卞大偉 （遼寧省畜產(chǎn)品安全監(jiān)察所 遼寧 沈陽 110003）

水貂阿留申細(xì)小病毒的致病機(jī)制、鑒定及防治方法

卞大偉 （遼寧省畜產(chǎn)品安全監(jiān)察所 遼寧 沈陽 110003）

水貂阿留申細(xì)小病毒(Aleutian mink disease parvo virus，AMDV)是感染水貂的自主復(fù)制型細(xì)小病毒，是引起水貂阿留申病的病原。AMDV感染水貂后會產(chǎn)生抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)作用(Antibody-dependent enhanceme nt，ADE)，還沒有效果較好的疫苗進(jìn)行防控。本文主要對AMDV的致病機(jī)制及目前的鑒定和防治方法進(jìn)行綜述。

水貂阿留申細(xì)小病毒是感染水貂的自主復(fù)制型細(xì)小病毒，給世界范圍的水貂養(yǎng)殖業(yè)造成巨大損失[1]。AMDV根據(jù)不同的病毒株、水貂年齡、免疫狀態(tài)等因素，可引起不同的疾病，AMDV感染血清反應(yīng)陰性的幼貂，可在肺泡II型細(xì)胞高效復(fù)制，引起急性致死性間質(zhì)性肺炎，而感染成年貂，則主要感染淋巴結(jié)巨噬細(xì)胞，呈低水平病毒復(fù)制，引起以脾腫大、高丙種球蛋白血癥、漿細(xì)胞增多、動脈炎、免疫復(fù)合物型腎小球腎炎為特征的慢性疾病，可致使水貂消瘦，繁殖力底下[1,2]。目前，對于AMDV，還沒有公認(rèn)的效果較好的疫苗，也沒有特效的治療方法，只能通過檢疫、淘汰病貂等方法來凈化貂群，進(jìn)行防控。本文根據(jù)AMDV致病機(jī)制的研究進(jìn)展，對目前AMDV的鑒定和防治方法進(jìn)行綜述。

1 AMDV基本特征及致病機(jī)制

（1）AMDV屬于細(xì)小病毒科(Parvoviridae)阿留申細(xì)小病毒屬(Amdoparvovirus)成員，基因組為單股線性負(fù)鏈DNA，長約4800nt，兩端回文序列形成復(fù)雜的發(fā)夾結(jié)構(gòu)，中間序列含有兩個(gè)開放閱讀框(ORFs)，左端ORF編碼非結(jié)構(gòu)蛋白NS1、NS2和NS3，其中NS1是主要的多功能蛋白，在病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程中發(fā)揮重要作用；右端ORF編碼結(jié)構(gòu)蛋白VP1和VP2，其中VP2是主要的衣殼蛋白，占衣殼蛋白的90%，含有主要的抗原決定簇[3～6]。病毒粒子無囊膜，直徑約24～26nm，呈正二十面體對稱，結(jié)構(gòu)結(jié)實(shí)緊密，對外界環(huán)境抵抗力強(qiáng)，耐熱，并能耐受氯仿等有機(jī)溶劑[7]。在體外，AMDV能在貓腎細(xì)胞系CRFK細(xì)胞中復(fù)制，最適培養(yǎng)溫度32℃。（2）AMDV與其它自主復(fù)制型細(xì)小病毒相比有其特殊的致病機(jī)制。如上所述，不含母源抗體的幼貂感染AMDV致病株，可在感染后2～3周即產(chǎn)生暴發(fā)性的間質(zhì)性肺炎，致死率達(dá)90%以上[8]。而幼貂在出生一周后感染AMDV，則產(chǎn)生肺炎的幾率會顯著降低，而是會產(chǎn)生成年貂感染AMDV的癥狀，即機(jī)體快速產(chǎn)生抗病毒抗體，病毒則呈持續(xù)性感染[9]。成年貂感染AMDV的癥狀與病毒毒株及水貂基因型有關(guān)。AMDV的致病株AMDV-Utah具有較強(qiáng)致病性，在成年貂體內(nèi)呈持續(xù)性感染，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，但在體外CRFK細(xì)胞中復(fù)制效率低，而AMDV的弱毒株AMDV-G則能在CRFK細(xì)胞中高效復(fù)制，但在體內(nèi)無致病性[5,10]。AMDV感染后可快速刺激機(jī)體產(chǎn)生抗病毒抗體，抗AMDV抗體與病毒粒子結(jié)合形成感染性的免疫復(fù)合物，沉積在血管和腎小球處，導(dǎo)致高丙種球蛋白血癥和腎小球腎炎等癥狀。免疫過的成年貂雖然已產(chǎn)生保護(hù)性抗體，但并不能使其免于AMDV的感染，反而會加快疾病進(jìn)程，即抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)作用(Antibody-dependent enhancement，ADE)。這是因?yàn)锳MDV可通過與抗體結(jié)合形成的免疫復(fù)合物，進(jìn)一步與巨噬細(xì)胞表面Fc受體或補(bǔ)體受體結(jié)合，從而促進(jìn)AMDV進(jìn)入巨噬細(xì)胞，將AMDV與已感染水貂的血清預(yù)先孵育后，再感染巨噬細(xì)胞，其感染效率可提高10倍[11]。而幼貂免疫后產(chǎn)生的抗體則能保護(hù)幼貂免于產(chǎn)生致死性肺炎，這與AMDV感染幼貂的靶細(xì)胞是肺泡II型細(xì)胞有關(guān)。雖然抗體能夠促進(jìn)AMDV感染巨噬細(xì)胞，但僅有少量巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生AMDV mRNA，說明AMDV在巨噬細(xì)胞內(nèi)并沒有起始感染，存在其他機(jī)制限制病毒復(fù)制，使病毒呈持續(xù)性感染，進(jìn)一步影響體內(nèi)免疫系統(tǒng)[12]。研究表明，抗體結(jié)合AMDV的主要位點(diǎn)是VP2蛋白的428～446位氨基酸，抗VP2∶428～446的抗體能夠凝集病毒粒子形成免疫復(fù)合物，介導(dǎo)ADE[13]。AMDV-G感染CRFK細(xì)胞可引起細(xì)胞凋亡，用凋亡蛋白酶3(caspase 3)或廣譜蛋白酶抑制劑預(yù)先處理CRFK細(xì)胞，可以抑制病毒引起的凋亡，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)，抑制凋亡會顯著降低感染性病毒粒子的產(chǎn)量，說明在體外，AMDV的高效復(fù)制依賴于特異凋亡蛋白酶的激活[14～16]。目前，AMDV的ADE機(jī)制還存在很多未解問題，需進(jìn)行深入研究，以期尋求防治AMDV的有效方法。

2 AMDV的鑒定

2.1 病毒粒子的鑒定 隨著全基因組測序技術(shù)的快速發(fā)展，各種PCR技術(shù)的不斷創(chuàng)新，使AMDV的全基因組測序成為可能。Jensen等通過PCR擴(kuò)增NS1基因的374bp片段檢測水貂組織樣品中的AMDV，與對流免疫電泳方法相比，其相對敏感性達(dá)97.9%[17]。由于AMDV對外界環(huán)境抵抗力強(qiáng)，可能長期存在于被污染的貂場中，Prieto等為了檢測貂場中的環(huán)境樣品是否污染了AMDV，建立了實(shí)時(shí)熒光定量PCR(qPCR)檢測方法，AMDV感染的貂場中93.9%的環(huán)境樣品都顯示AMDV陽性，沒有AMDV感染的貂場或已進(jìn)行過殺毒處理的貂場的檢測結(jié)果呈陰性，與動物直接接觸的樣品所污染的AMDV水平最高[18]。PCR和qPCR檢測方法靈敏度高，耗時(shí)較少，但需要特殊的儀器和專業(yè)技術(shù)，因此比較適合應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室檢測，卻不適用于大規(guī)模檢測。Zhang等優(yōu)化環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)(loop-mediated isothermal amplification，LAMP)來檢測AMDV，設(shè)計(jì)6個(gè)特異引物擴(kuò)增VP2基因的特異序列，在等溫條件下(65℃水浴)，45min即可完成擴(kuò)增反應(yīng)，利用熒光染料用肉眼即可觀察檢測結(jié)果，不需要特殊儀器，具有簡單、特異、快速、成本低的特點(diǎn)，比普通PCR靈敏度更高(圖1)[19]。LAMP技術(shù)方法有潛力成為AMDV的有效診斷工具，特別是在沒有特殊儀器的野外條件下，應(yīng)用前景更好。

2.2 抗AMDV抗體的鑒定 （1）PCR方法檢測AMDV感染，在感染早期，其敏感性顯著高于對流免疫電泳技術(shù)(coun-terimmunoelectrophoresis，CIEP)，但是由于病毒血癥和糞便排毒時(shí)間呈間歇性，PCR應(yīng)用有一定限制[20]。感染后24周仍能檢測到AMDV抗體，因此可以通過抗體檢測來鑒定AMDV感染。常規(guī)的AMDV抗體檢測方法是CIEP，基于抗原抗體特異性反應(yīng)，在瓊脂糖凝膠電泳時(shí)，抗原由負(fù)極向正級移動，抗體由正極向負(fù)極移動，兩者相遇形成灰白色沉淀線[21]?？乖梢允莵碓从诮M織或細(xì)胞培養(yǎng)物的全病毒抗原，也可以是基因工程抗原。Clemens等將VP1和VP2基因編碼序列插入重組牛痘病毒，重組病毒VV∶ADSP感染細(xì)胞后能夠成功表達(dá)VP1和VP2蛋白，并且VP2蛋白能夠自我組裝形成病毒樣顆粒(VLPs)；接種VV∶ADSP能夠產(chǎn)生抗AMDV抗體；將重組表達(dá)產(chǎn)物作為抗原進(jìn)行CIEP試驗(yàn)檢測正常和患病水貂的血清，其特異性與標(biāo)準(zhǔn)ADV抗原相同[22]。Knuuttila等利用昆蟲桿狀病毒系統(tǒng)成功表達(dá)了結(jié)構(gòu)蛋VP2，并自我組裝形成VLPs，純化后的VLPs作為抗原進(jìn)行CIEP，與傳統(tǒng)CIEP抗原相比，兩者符合率達(dá)到100%[23]。國內(nèi)曾祥偉等將VP2基因的主要抗原區(qū)進(jìn)行原核表達(dá)，將表達(dá)蛋白純化后作為抗原進(jìn)行CIEP，與傳統(tǒng)CIEP結(jié)果相比較，改進(jìn)的CIEP方法具有較高的敏感性和特異性，血清檢出率更高，兩者檢測符合率達(dá)94.3%[24]。全病毒抗原存在散毒危險(xiǎn)，臟器抗原制備繁瑣，細(xì)胞抗原的病毒效價(jià)較低，病毒濃縮和純化成本較高，相比而言，基因工程疫苗特異性較好，且無散毒危險(xiǎn)，正逐漸被推廣應(yīng)用。（2）CIEP方法檢測AMDV感染，具有較好的特異性和敏感性，被作為抗體檢測技術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是試驗(yàn)過程需要復(fù)雜的儀器，并且結(jié)果判定存在主觀性，可能導(dǎo)致假陽性的判定。Knuuttila等在利用VLPs作為抗原進(jìn)行CIEP的同時(shí)，還進(jìn)行了酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，將VLPs作為包被抗原，HRP標(biāo)記的羊抗貓抗體作為二抗，檢測316份水貂血清樣品，并將ELISA和CIEP結(jié)果進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示ELISA與CIEP檢測結(jié)果相一致，可以應(yīng)用于AMDV感染檢測，并建議推廣應(yīng)用[23]。Andersson和Wallgren對以AMDV病毒為抗原的ELISA方法和以AMDV VP2蛋白為抗原的ELISA方法進(jìn)行比較，并以傳統(tǒng)CIEP方法為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。與CIEP相比，VP2-ELISA的敏感性和特異性分別為99.7%和98.3%，而AMDV-ELISA的敏感性和特異性僅為37.6%和98.3%，因此，推薦VP2-ELISA作為診斷方法代替CIEP檢測AMDV抗體。Chen等將VP2蛋白的主要抗原區(qū)(332～452位氨基酸片段)進(jìn)行原核表達(dá)，表達(dá)的重組蛋白VP2332-452純化后作為抗原進(jìn)行ELISA，檢測水貂血清樣品，與傳統(tǒng)CIEP相比，VP2332～452ELISA的特異性和敏感性分別達(dá)97.9%和97.3%，表明VP2332～452可以作為抗原進(jìn)行ELISA檢測AMDV感染[25]。同年，Ma等預(yù)測了6個(gè)AMDV VP2抗原性肽段，即氨基酸P1(288～309)，P2 (325～340)，P3(415～433)，P4(514～532)，P5(556～567)和P6(604～616)，人工合成這6個(gè)肽段，并在多肽的N端或C端加一個(gè)半胱氨酸，再交聯(lián)一個(gè)卵清蛋白(OVA)，重組蛋白作為抗原進(jìn)行ELISA，對各肽段的抗原性的檢測結(jié)果表明，P1的抗原性最好；用含有P1的重組蛋白作為抗原，檢測764份水貂血清樣品，與傳統(tǒng)CIEP相比，ELISA的敏感性和特異性分別達(dá)98.0%和97.7%，兩者一致性達(dá)97.9%；同時(shí)，比較了ELISA和CIEP對感染早期的血清樣品的檢測結(jié)果(共342份血清樣品，PCR檢測AMDV基因組陽性，而CIEP檢測AMDV抗體陰性)，ELISA檢測的陽性樣品149份，陽性率為43.6%；敏感性和特異性檢測結(jié)果表明利用VP2多肽為抗原的ELISA比CIEP的敏感性更高，特異性更好[26]。ELISA方法檢測抗體，克服了CIEP的主觀性，可自動化操作，且敏感性比CIEP更高，更適于檢測AMDV感染。各研究結(jié)果表明，VP2-ELISA比AMDVELISA的敏感性和特異性更高，適于用來檢測AMDV感染，但需要利用昆蟲桿狀病毒系統(tǒng)表達(dá)大量的VP2蛋白，并需要進(jìn)行純化，成本較高，而原核表達(dá)VP2抗原肽段或合成肽，既降低了蛋白表達(dá)和純化的成本，又有較高的敏感性和特異性，更適于作為抗原進(jìn)行ELISA檢測AMDV感染。（3）間接免疫熒光試驗(yàn)(Indirect immunofluorescence assay, IFA)也可用于抗原抗體反應(yīng)，但此方法多用于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的病毒檢測和蛋白功能鑒定等。經(jīng)典的碘凝集試驗(yàn)(Iodine agglutination test，IAT)也可以檢測AMDV感染，將新配置的魯戈氏碘液與血清樣品混合，若產(chǎn)生褐色絮狀凝集物，說明存在AMDV感染[27]。此法簡單，不需要特殊儀器，適合于大群初篩檢查，但此法特異性差，需配合PCR或其他抗體檢測技術(shù)進(jìn)一步鑒定。徐磊原核表達(dá)AMDV VP2的2個(gè)抗原片段，并將其作為標(biāo)記抗原，制備膠體金試紙條檢測血清樣品，與CIEP檢測結(jié)果相比，膠體金免疫層析法的敏感性是CIEP的2倍，特異性較好，該方法操作簡單，成本較低，不需要特殊儀器，適用于自動化檢測，有較好的應(yīng)用前景[28]。

3 AMDV的防治

1998年，Aasted等研究發(fā)現(xiàn)，AMDV衣殼蛋白VP1/2作為疫苗接種水貂后，促進(jìn)了接種水貂的疾病進(jìn)程，具有較高的死亡率；而接種NS1蛋白的水貂，與未接種水貂相比，AMDV感染引起更溫和的阿留申疾病，說明NS1疫苗起到了一定程度的保護(hù)作用[29]。2005年，Castelruiz Y等的研究結(jié)果同樣證明了NS1蛋白接種水貂能起到一定的保護(hù)作用[30]。水貂養(yǎng)殖主要是為了獲得皮毛，目前對AMDV的防控主要通過種貂檢疫和病貂撲殺等方式進(jìn)行，養(yǎng)殖過程中，要注意定期消毒，防止交叉?zhèn)鞑ァ?/p>

4 結(jié)論

自1956年水貂阿留申病被發(fā)現(xiàn)以來，由于AMDV感染后的ADE現(xiàn)象，很難通過研制有效的疫苗來防控AMDV的感染，對ADE機(jī)制的進(jìn)一步深入研究對于有效疫苗的研制至關(guān)重要，疫苗必須根據(jù)相關(guān)機(jī)制避免產(chǎn)生ADE，或者引入調(diào)控因子對免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，減少病理損傷。目前，雖然沒有有效的疫苗，但各國研究者不斷創(chuàng)新AMDV的檢測方法，通過定期對AMDV病貂篩查的方式淘汰病貂，從而凈化貂場來防控AMDV感染。

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山東畜牧獸醫(yī)學(xué)會簡介

山東畜牧獸醫(yī)學(xué)會成立于1952年12月，是一個(gè)學(xué)術(shù)性社會團(tuán)體，是在中國共產(chǎn)黨領(lǐng)導(dǎo)下的社會法人團(tuán)體，接受山東省科協(xié)業(yè)務(wù)主管領(lǐng)導(dǎo)和山東省民間組織管理局監(jiān)督和管理，掛靠在山東農(nóng)業(yè)大學(xué)。學(xué)會現(xiàn)已換屆八次，下屬16個(gè)專業(yè)委員會，有個(gè)人會員3150人，單位團(tuán)體會員16個(gè)，個(gè)人會員中有高級會員98人，女性會員267人。學(xué)會自成立以來進(jìn)行了大量的學(xué)術(shù)活動和科普工作，為山東乃至全國的畜牧業(yè)發(fā)展做出了積極的貢獻(xiàn)，因此，連續(xù)15年被山東省科協(xié)評為“先進(jìn)省級學(xué)會”，并獲得“學(xué)會之星”榮譽(yù)稱號。本會2011年在中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會等十三屆代表大會上被評為“先進(jìn)集體”。

S858.92

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1007-1733(2017)04-0062-04

2016–12–14）