周 珂 譚 勇 劉忠第 呂 誠 呂愛平

(1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，長沙，410005； 2 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所，北京，100070)

綜 述

刺五加治療血管性癡呆的機(jī)制和前景

周 珂1,2譚 勇2劉忠第2呂 誠2呂愛平2

(1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，長沙，410005； 2 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所，北京，100070)

刺五加是五加科五加屬植物，含有多種活性成分，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有影響作用。文章從刺五加活性成分的藥理作用以及血管性癡呆的中醫(yī)病機(jī)探討方面闡釋了刺五加對血管性癡呆具有明確治療作用。鑒于血管性癡呆發(fā)病率高，刺五加加工方便，文章展示了刺五加廣泛的藥用和食用前景，值得大力推廣。

刺五加；血管性癡呆；機(jī)制；前景

血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是指由腦血管疾病導(dǎo)致腦供血障礙而出現(xiàn)的智能全面減退。也就是說，由于腦血管疾病引起的，以癡呆為主要臨床表現(xiàn)的腦功能衰退性疾病。VD多見于反復(fù)小中風(fēng)的患者，隨著小中風(fēng)一次次發(fā)作，病情會逐漸加重。智力減退不是進(jìn)行性加重，而是呈階梯式發(fā)展，在小中風(fēng)康復(fù)后，智力有一定程度的恢復(fù)，病情穩(wěn)定，但是，再次小中風(fēng)后，發(fā)作又加重，呈間歇性發(fā)展，最后出現(xiàn)癡呆。臨床主要以記憶力、計算力和定向力等認(rèn)知功能的減退以及情感行為的異常為主要表現(xiàn)[1-2]。VD常在50～60歲起病，約半數(shù)可并發(fā)原發(fā)性高血壓，并且和糖尿病、高脂血癥、吸煙等導(dǎo)致的腦動脈硬化因素也有密切關(guān)系，發(fā)病機(jī)制可能與自由基損傷、興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)等密切相關(guān)[3]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，VD的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，是一種非常常見的癡呆類型，嚴(yán)重地影響了患者的生存質(zhì)量，并且給家庭與社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[4]。VD雖然發(fā)病率高，危害嚴(yán)重，但現(xiàn)有的研究表明，VD是目前唯一可防治的癡呆性疾病，早期干預(yù)可望能夠使病情逆轉(zhuǎn)[5]。因此，關(guān)于VD的防治一直是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。刺五加作為一種無毒中藥，是刺五加科植物刺五加Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms的干燥根及根莖、樹皮，其葉、莖及果實(shí)均可藥用。該藥性溫，味辛、微苦，入脾腎經(jīng)。功能扶正固本、補(bǔ)腎健脾、益智安神、活血通絡(luò)，主治腰膝酸軟、神疲乏力、失眠健忘?，F(xiàn)代研究也證實(shí)，刺五加具有促進(jìn)性腺功能、抗疲勞和改善記憶力等功效，對神志異常疾病的治療也多有記載?，F(xiàn)將其在VD治療中的作用和應(yīng)用前景概述如下。

1 刺五加主要活性成分具有神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)和修復(fù)作用

長期以來，廣大國內(nèi)外醫(yī)藥工作者通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)了刺五加含有多種活性成分，其中主要化學(xué)成分為苷類化合物、黃酮和多糖，同時還含有脂肪酸、香豆素、微量元素、揮發(fā)油及氨基酸等多種物質(zhì)?，F(xiàn)已證實(shí)，這些活性成分在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用是明確的。王一涵等[6]從刺五加中分離確定了7個化合物，分別為紫丁香苷，刺五加苷E，cirtrusin A，cirtrusin B，丁香樹脂酚葡萄糖苷，(-)-guaiacylglycerol-β-O-4′-coniferyl erther，hedyolisol。其中，化合物紫丁香苷，刺五加苷E，cirtrusin A，cirtrusin B，丁香樹脂酚葡萄糖苷均為苷類物質(zhì)，并且發(fā)現(xiàn)這些化合物均具有較好的自由基清除活性，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用。Maolian Chen等也通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)刺五加葉中含有金絲桃苷、槲皮苷、槲皮素和蘆丁4種黃酮類化合物[7]。而張英華等[8]采用乙醇回流法提取刺五加葉中的黃酮類化合物具有較明顯的抗氧化作用，并隨提取物添加量的增加而增強(qiáng)。同時發(fā)現(xiàn)，刺五加葉總黃酮提取物對大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌和熒光假單胞菌都有一定的抑菌效果，這作用應(yīng)該對于炎性因子所致的VD有防治作用。而Ruizhan Chen等[9]從刺五加中提取出了刺五加多糖ASP-2-1，并測定出其中含有木糖、葡萄糖、鼠李糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖和葡萄糖醛酸等成分，刺五加多糖的抗氧化作用是神經(jīng)元保護(hù)作用機(jī)制之一。謝紅兵等[10]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)刺五加根、莖、葉中含有銅、鎂、鈣、鐵、鋅、錳、鉀、鈉等8種礦物質(zhì)元素，而同時研究也表明這些礦物質(zhì)元素對神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞有明確作用。朱蕾等[11]用睡眠剝奪大鼠作為研究觀察對象，發(fā)現(xiàn)刺五加能改善睡眠剝奪大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，該作用可能是通過調(diào)節(jié)睡眠剝奪后所造成的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，并且加速了5-HT的代謝轉(zhuǎn)化，從而調(diào)節(jié)NE的異常，增高海馬組織中的AchE活性來實(shí)現(xiàn)的。王倩倩等[12]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加葉中的主要成分1，5-二咖啡?？鼘幩岷徒鸾z桃苷能夠透順利透過血腦屏障，從而有效緩解因缺血所引發(fā)的神經(jīng)遞質(zhì)水平的紊亂，尤其是對氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用，揭示了刺五加葉對腦缺血的治療作用是從調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)角度完成的。另外，盧芳等研究發(fā)現(xiàn)，刺五加有效部位對MPP+損傷PC12細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是通過刺五加的有效部位能有效降低PC12細(xì)胞中NOS、NO和MDA的含量以及LDH的漏出量，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)SOD的活性增強(qiáng)，進(jìn)而使細(xì)胞凋亡率下降，提高了細(xì)胞存活率來實(shí)現(xiàn)的。顧曉蘇等[13]通過實(shí)驗(yàn)證明，刺五加的主要成分之一刺五加皂苷可以通過降低脂質(zhì)過氧化物的含量，增強(qiáng)氧自由基的清除力，增強(qiáng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而提高皮質(zhì)神經(jīng)元的存活率，達(dá)到對神經(jīng)元的保護(hù)作用，改善了神經(jīng)元功能，延緩了神經(jīng)細(xì)胞的衰老，進(jìn)而對記憶力和認(rèn)知力有所改善。白靜等[14]觀察了刺五加注射液對腦血栓患者的治療作用，發(fā)現(xiàn)臨床療效顯著，且患者無不良反應(yīng)，充分放映了刺五加對于腦血管疾病治療的安全有效性。范惠霞等[15]通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠體內(nèi)藥動學(xué)相比較，腦缺血-再灌注損傷對刺五加注射液中紫丁香苷產(chǎn)生蓄積，對異嗪皮啶的消除發(fā)生改變，對刺五加苷E無影響。為刺五加注射液臨床安全用藥提供理論依據(jù)。總之，廣大醫(yī)藥工作者通過大量的實(shí)驗(yàn)和臨床觀察發(fā)現(xiàn)、證實(shí)刺五加所含有的多種主要活性成分從抗氧化、清除炎性因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、降低細(xì)胞凋亡率等方面對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)和修復(fù)作用。

2 VD的中醫(yī)病機(jī)和病理基礎(chǔ)以腎虧血瘀為主

據(jù)VD的臨床表現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，VD屬于“善忘”“文癡”“呆病”“郁證”“顛病”等范疇。早在《靈樞經(jīng)·海論》中就有對類似目前VD病因病機(jī)的認(rèn)識：“腦為髓之海，髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！薄鹅`樞·經(jīng)脈篇》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生……”以及“腎主骨，生髓通于腦?！闭f明腦髓的的充盈與腎有著密切關(guān)系，《醫(yī)學(xué)心悟》中也指出“腎精不足，則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也?！币约啊澳I主智，腎虛則智不足。”《醫(yī)方集解·補(bǔ)養(yǎng)之劑》中對健忘的分析是這樣的：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也?！蹦I中精氣充盈，腦髓生化有源，髓海得養(yǎng)，則各種精神意識思維活動就能維持正常，這也說明了腦的生理功能與腎的關(guān)系極為密切。由此可見，腎虛髓虧，腦髓生成乏源，神機(jī)失用，運(yùn)轉(zhuǎn)失靈，自然就會出現(xiàn)神識癡呆，精力、智力、記憶力減退，感覺、運(yùn)動等多種機(jī)體功能的低下的表現(xiàn)。正如陳士鐸在《辨證錄》中所指出的：“人有老年而健忘者，近事不記憶，雖人述其前事，猶若茫然，此真健忘之極也，人以為心血之涸，誰知腎水之竭乎？”故不難看出，腎精虧虛，直接影響到腦髓的充盈與否，智力、記憶力、精神、活動、感知能力都與其有著密不可分的關(guān)系。另外，《傷寒論》中有“其人喜忘者，必有蓄血?！敝f，指出了說明大腦功能活動的物質(zhì)基礎(chǔ)是血。因腦為元神之府，故大腦必須在血的濡養(yǎng)下才能記憶力正常，如果健忘，必然是血瘀所致。在《靈樞·邪氣藏府病形第四》中記載了“十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[?！钡臄⑹?。《醫(yī)林改錯》更直接指出：“靈性記憶在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓?！标U明了腦髓由氣血所化生。因此，我們不難看出，氣血不通，血液瘀滯于腦脈，則氣血不能濡養(yǎng)腦髓，故而可以出現(xiàn)神明失用，神思遲鈍、思維混亂、遇事善忘等癡呆癥狀。馬宏博等[16]通過計算機(jī)檢索和手工檢索國內(nèi)有關(guān)中醫(yī)藥治療VD的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腎虛髓虧、肝腎陰虛、痰蒙清竅、瘀阻清竅、心肝火旺、心脾兩虛、氣虛血瘀等7種證型是VD最常見的基本證型，其中腎虛髓虧出現(xiàn)頻率最高，貫穿整個VD病程，或者與其他證型兼并存在。病位因素中也是以腎為主，病性因素中則以髓虧、氣虛、陰虛為主；病因證素中則以瘀血、痰濁多見。李瓊等[17]對符合要求的VD的文獻(xiàn)所涉及的證候和證候要素進(jìn)行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病之源主要在腎，與腦、肝、脾、心密切相關(guān)，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以陰精虧虛為本，腦絡(luò)受損，痰瘀內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)。故治療雖強(qiáng)調(diào)辨證施藥，但均以益腎填髓、健脾化痰、活血通絡(luò)貫穿始終。正如《景岳全書·血證》中所描述的“血液灌溉一身，為四肢之用，為筋骨質(zhì)柔和，為肌肉之豐盛，以至滋藏腑，安神魂、潤顏色、充營血，津液得以通行，二陰得以通暢，凡形質(zhì)所在，無非血之用也。”血流運(yùn)行不暢，則瘀血痹阻經(jīng)絡(luò)，臟腑得不到濡養(yǎng)，臟腑功能減退，自然也可加重腎臟虧虛。總之，VD的中醫(yī)病機(jī)既有腎虛髓虧，腦絡(luò)失養(yǎng)；又有瘀血內(nèi)生，停滯腦脈，腦髓失養(yǎng)。鑒于“久病及腎”“久病入絡(luò)”之理論，而VD又多由腦血管疾病遷延所致，故腎虧血瘀是VD的主要中醫(yī)病機(jī)。同時，由于腎虛可兼發(fā)血瘀，而血瘀又可致新的致病因素形成，加重了腎虛，如此形成一個惡性循環(huán)，使虛者更虛，瘀者更瘀，故治療之時中醫(yī)組方施藥應(yīng)當(dāng)從益腎活血入手。

3 刺五加對VD的治療作用

李富慧通過臨床觀察證實(shí)[18]，刺五加注射液聯(lián)合鹽酸多奈哌齊在對VD的治療過程中，除知覺障礙評分外，其治療后的比較推理、類同比較、抽象思維、系列關(guān)系均優(yōu)于胞二磷膽堿注射液治療組(P<0.05)；同樣，除了圖像回憶外，其治療后的圖形再認(rèn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)、人像特點(diǎn)回憶、指向記憶也都優(yōu)于胞二磷膽堿注射液治療組(P<0.05)。對改善VD患者的認(rèn)知障礙具有顯著療效。謝湘林等也通過實(shí)驗(yàn)證明，刺五加注射液治療腦血管疾病的作用機(jī)制是通過擴(kuò)張腦血管，降低血液黏稠度，從而增加腦血流量，促進(jìn)腦缺血壞死組織的修復(fù)，同時還抑制了血小板凝聚，也進(jìn)一步降低了血液黏稠度，從而能有效預(yù)防血栓形成，增加腦組織對缺氧的耐受性，對腦血管疾病起到保護(hù)作用[19]。曲紹春等[20]觀察發(fā)現(xiàn)，刺五加葉皂苷能增強(qiáng)VD大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力，改善腦組織病理變化,可能與其降低乙酰膽堿酯酶(Acetylcholine Esterase,AchE)活性、增加膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(Choline Acetyl Transferase,ChAT)活性及促進(jìn)乙酰膽堿合成有關(guān)。另有動物實(shí)驗(yàn)[21-22]也證實(shí)了刺五加提取液對老年性癡呆模型小鼠的保護(hù)作用，其中抗氧化機(jī)制也是刺五加對老年性癡呆保護(hù)作用的重要機(jī)制之一。金露等通過實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了刺五加皂苷可以明顯改善VD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶和空間能力，促進(jìn)血管新生，明顯刺激血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)表達(dá)。張濤等研究發(fā)現(xiàn)[23]，從刺五加中分離出來的落葉松脂醇、tripterygiol、異嗪皮啶、丁香脂素具有良好的自由基清除作用，對二苯代苦味?；杂苫?2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl,DPPH)清除作用的50%抑制濃度(IC50)值分別為0.01、0.01、0.01和0.66 μg/mL，自由基清除能力優(yōu)于維生素C，也就證實(shí)了其有較好的抗氧化和抗衰老能力?？傊?，刺五加自古即被視為具有填精補(bǔ)髓、強(qiáng)意志、抗衰老和活血祛瘀作用的良藥，幾乎沒有毒性，現(xiàn)代臨床和藥理研究也證實(shí)了其對VD明確的治療作用。

4 刺五加對于VD的治療具有廣泛應(yīng)用前景

前面已講過了，在我國VD的患病率在老年癡呆中排第2位，僅次于阿爾茨海默病，是一種患病率高，對患者本人及其家庭和社會都有嚴(yán)重影響的腦血管疾病。隨著步入老齡化社會，我國成為了腦血管病的高發(fā)區(qū)，VD發(fā)病率相對更高，有一份Meta分析是從1980—2011年進(jìn)行了連續(xù)31年的社區(qū)流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，我國55歲以上人口中VD占癡呆比例達(dá)到了令人驚訝的30.6%[24]。因此，積極防治VD具有重大的社會意義，鑒于有研究表明，VD在早期也是可以預(yù)防的[25-26]，針對VD發(fā)生的病因病機(jī)，早期給予安全有效的藥物干預(yù)具有積極的現(xiàn)實(shí)意義。刺五加具有補(bǔ)中、益精、強(qiáng)意志、祛風(fēng)濕、壯筋骨、活血祛瘀等功效，既能針對VD的中醫(yī)病機(jī)起作用，通過補(bǔ)腎填精祛瘀達(dá)到補(bǔ)髓清竅益智之功效；又能針對VD的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病機(jī)，通過清除自由基，降低AchE活性、增加ChAT活性及促進(jìn)乙酰膽堿合成而增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶功能。因此，刺五加是一種安全無毒，療效確切的治療VD的天然植物藥。另外，由于其源于天然植物，除藥用外，市面上已研制開發(fā)了五加紅營養(yǎng)酒、五加干紅、五加果汁飲料、五加果袋泡茶、五加苦茶、五加醇酒等多種食用產(chǎn)品[27-30]?？梢哉f，刺五加既能保健養(yǎng)生，又能防病治病，加工方便，配方多樣，對于廣大VD患者不失為一難得的藥食通用的天然植物，值得大力推廣和開發(fā)。

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(2016-04-20收稿 責(zé)任編輯：白樺)

Mechanism and Prospect of Acanthopanax on Vascular Dementia

Zhou Ke1,2,Tan Yong2,Liu Zhongdi2,Lyu Cheng2,Lyu Aiping2

(1ThesecondAffiliatedHospitalofHunanUniversityofTCM,Changsha410005,China; 2InstituteofBasicResearchinClinicalMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicineSciences,Beijing100070,China)

Acanthopanax is the root of Acanthopanax senticosus plants,which contains lots of active ingredients and can affect the central nervous system. This paper is to explain that acanthopanax can treat vascular dementia efficiently by analyzing pharmacological action of active ingredients in acanthopanax and TCM pathogenesis for vascular dementia. In view of the high morbidity of vascular dementia and convenience in acanthopanax processing,acanthopanax has extensive medicinal and dietary prospect,which is worth promoting.

Acanthopanax; Vascular dementia; Mechanism; Prospect

周珂(1972.09—)，男，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，長期致力于中醫(yī)藥對常見病的防治機(jī)制研究，E-mail:doctor168899@163.com

呂愛平(1963.07—)，男，醫(yī)學(xué)博士，研究員，香港浸會大學(xué)中醫(yī)學(xué)院院長，長期致力于中醫(yī)藥防治自身免疫性疾病機(jī)制研究，E-mail:lap64067611@126.com

R259；R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.055