嚴(yán)志祎 焦海燕 馬慶宇 李曉娟 潘秋霞 王亭曄 侯雅靜 王方方劉玥蕓 陳家旭 岳利峰

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700)

基于分子機(jī)制的逍遙散方證相關(guān)研究思路

嚴(yán)志祎1焦海燕1馬慶宇1李曉娟1潘秋霞1王亭曄1侯雅靜1王方方1劉玥蕓1陳家旭1岳利峰2

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700)

逍遙散作為疏肝健脾的經(jīng)典方劑，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療各科疾病所涉及的肝郁脾虛證之中，長久以來也進(jìn)行了大量關(guān)于逍遙散調(diào)節(jié)作用與肝郁脾虛證發(fā)病機(jī)制內(nèi)在聯(lián)系與規(guī)律的研究。文章從分子機(jī)制研究的側(cè)面著手，探討了逍遙散方證研究的思路，以期為今后包括逍遙散與肝郁脾虛證在內(nèi)的方證研究提供思路與方法。

肝郁脾虛證；逍遙散；方正相關(guān)；分子機(jī)制

在臨床與基礎(chǔ)研究中，逍遙散都被廣泛地運(yùn)用于治療肝郁脾虛證，在運(yùn)用現(xiàn)代研究手段研究逍遙散與肝郁脾虛證方證相關(guān)的理論之時(shí)，人們進(jìn)行了大量的分子機(jī)制研究，但對(duì)于其方證相關(guān)科學(xué)內(nèi)涵的認(rèn)識(shí)仍未清晰。因此，我們?cè)诒疚脑噺姆肿由飳W(xué)機(jī)制的角度，立足于逍遙散與肝郁脾虛證的方證研究，探討其研究思路與方法。

1 逍遙散方證研究的意義

方證體系首見于《傷寒論》，方證相關(guān)規(guī)律是一種復(fù)雜的對(duì)應(yīng)規(guī)律，方劑本身作為一復(fù)雜系統(tǒng)干預(yù)了同樣復(fù)雜的人體系統(tǒng)，主要是關(guān)鍵病機(jī)層面上的對(duì)應(yīng)，不同方藥干預(yù)不同的靶點(diǎn)，方證對(duì)應(yīng)是保證臨床療效的關(guān)鍵[1]。方證相應(yīng)是臨床與基礎(chǔ)研究中基本的指導(dǎo)思想，方證研究是探究方藥與病證之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系及其內(nèi)涵的研究領(lǐng)域，是以比較醫(yī)學(xué)為方法論基礎(chǔ)，以證的內(nèi)涵與方藥緊密關(guān)聯(lián)為邏輯基礎(chǔ)，以中醫(yī)辨證論治的經(jīng)驗(yàn)為背景，以具有特定屬性的病證模型和特定組成的方藥為研究工具[2]，并且在西醫(yī)的病與中醫(yī)證的結(jié)合下，形成了病證結(jié)合的動(dòng)物模型，為中醫(yī)證的研究提供現(xiàn)實(shí)有效的途徑[3]。方證研究離不開動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型，基于方證相應(yīng)原理，對(duì)成功的動(dòng)物模型施以相應(yīng)的方藥，在模型的制作中，證候與疾病的病因病機(jī)相結(jié)合，在符合中醫(yī)理論的同時(shí)，又能利用以西醫(yī)疾病模型為基礎(chǔ)，使中醫(yī)證的不確定因素在病的有效補(bǔ)充下變得更加清晰，貼近臨床實(shí)際，也能更準(zhǔn)確地闡明證候本質(zhì)，以此研究微觀物質(zhì)分子的改變，這是探究分子水平的方證相關(guān)與內(nèi)在邏輯的根本。

逍遙散一方首見于《太平惠民和劑局方·卷九·治婦人諸疾》，具有疏肝解郁，健脾和營，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功效，在早期多被用以“治婦人諸疾”，但隨著社會(huì)的發(fā)展和時(shí)代的變遷，郁證表現(xiàn)越來越復(fù)雜多樣，逍遙散的適應(yīng)證越來越廣泛，不局限于婦科疾病，但大都具有肝郁脾虛這一共同病機(jī)，肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)，肝臟是人體應(yīng)激機(jī)制的調(diào)節(jié)中心[4]，同時(shí)脾的運(yùn)化功能除了作用于消化系統(tǒng)外，還與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)[5]，機(jī)體許多系統(tǒng)功能的變化以及活性物質(zhì)的改變均與肝郁脾虛證有著密不可分的關(guān)系，這些都是逍遙散與肝郁脾虛證方證相關(guān)研究的基礎(chǔ)，對(duì)臨床方證對(duì)應(yīng)的運(yùn)用具有指導(dǎo)意義。因此，展開逍遙散與肝郁脾虛證相關(guān)的科學(xué)研究是方證相關(guān)研究的具體形式，體現(xiàn)了方證對(duì)應(yīng)規(guī)律研究的思路與方法。

2 基于分子生物學(xué)機(jī)制對(duì)逍遙散方證研究的探索

2.1 逍遙散方證的相關(guān)性研究 逍遙散的調(diào)節(jié)機(jī)制以及肝郁脾虛證的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)動(dòng)態(tài)而復(fù)雜的過程，涉及其中的調(diào)節(jié)方式多種多樣。研究表明，逍遙散的治療作用與機(jī)體許多系統(tǒng)都有關(guān)聯(lián)，與大量的微觀物質(zhì)的變化具有相關(guān)性，主要是關(guān)于逍遙散與特定因素相關(guān)性的研究，這一因素可以是基因、蛋白、活性物質(zhì)、組織形態(tài)等等，比如某些物質(zhì)的表達(dá)水平與肝郁脾虛證的發(fā)生密切相關(guān)，以此為依據(jù)我們就可通過實(shí)驗(yàn)，觀察逍遙散是否對(duì)其有干預(yù)作用。相關(guān)性研究在逍遙散方證研究中是最常見的一類，其研究主要在于探討逍遙散于肝郁脾虛證的調(diào)節(jié)作用與某一物質(zhì)的相關(guān)性，以研究其表達(dá)量的多寡或活性作為研究內(nèi)容，如調(diào)節(jié)慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證模型大鼠SP、VIP基因的表達(dá)而對(duì)肝郁脾虛證腦腸互動(dòng)功能產(chǎn)生影響，調(diào)節(jié)慢性束縛應(yīng)激大鼠下丘腦弓狀核神經(jīng)肽Y與瘦素受體，從而影響食欲與體重[6]，逍遙散能夠在上調(diào)慢性束縛應(yīng)激大鼠前額皮質(zhì)與海馬CA1區(qū)BDNF的表達(dá)的同時(shí)下調(diào)TrkB與NT-3[7]，逍遙散通過下調(diào)GluR1 mRNA而上調(diào)GluR2 mRNA在海馬CA1區(qū)的表達(dá)影響海馬突觸可塑性[8]，還能夠通過上調(diào)海馬神經(jīng)元PSD-95與SYP的表達(dá)水平，逆轉(zhuǎn)慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的下降[9]，采用MTT法檢測慢性應(yīng)激大鼠脾淋巴細(xì)胞活性，發(fā)現(xiàn)逍遙散可以明顯提高脾淋巴細(xì)胞活性，拮抗應(yīng)激大鼠的免疫抑制狀態(tài)[10]，逍遙散還能能夠通過提高肝郁脾虛型慢性疲勞綜合征患者血中NK細(xì)胞活性和免疫球蛋白水平，以此提高機(jī)體免疫力發(fā)揮療效[11]，具有拮抗應(yīng)激大鼠大鼠海馬突觸體內(nèi)Ca2+濃度與PKC活性升高的作用[12]，可通過調(diào)節(jié)中樞膽堿神經(jīng)遞質(zhì)活性和數(shù)量，以此對(duì)抗D-gal所致AD小鼠模型[13]，可通過抑制藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元的活性從而改善慢性束縛應(yīng)激大鼠抑郁樣行為[14]，可通過調(diào)節(jié)能量代謝、氨基酸代謝、腸道微生物活性對(duì)CUMS模型大鼠起到治療作用[15]。

相關(guān)性的研究是以各類研究的手段將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的方與證同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)合的第一步，通過觀察相關(guān)指標(biāo)在肝郁脾虛證中的變化以及與逍遙散調(diào)節(jié)的聯(lián)系，闡釋方證相應(yīng)的科學(xué)內(nèi)涵。

2.2 逍遙散方證相關(guān)性研究的拓展 在相關(guān)性研究之后，想要進(jìn)一步研究逍遙散對(duì)肝郁脾虛證的干預(yù)作用，就不能只是簡單的觀察逍遙散直接或間接改變一些分子物質(zhì)的表達(dá)和活性的作用，而要探索分子改變與方證研究之間的深層關(guān)系，最常見的方法是探討與方證相關(guān)的分子功能所對(duì)應(yīng)的信號(hào)通路或系統(tǒng)的改變，通常是以Western-blot等實(shí)驗(yàn)方法檢測這一信號(hào)通路或系統(tǒng)的表達(dá)以及下游分子的表達(dá)或者活化狀態(tài)，以此證明逍遙散的作用與通路分子的表達(dá)具有一定關(guān)系。比如在進(jìn)行逍遙散通過JAK/STAT信號(hào)通路改善應(yīng)激與抑郁樣行為的研究中，為了說明逍遙散調(diào)控了JAK/STAT信號(hào)通路，通過ELISA檢測杏仁核中JAK/STAT信號(hào)通路下游分子TNF-α，gp130，total-Jak2，total-STAT3含量，以此證明了逍遙散與JAK/STAT信號(hào)通路分子的表達(dá)之間具有邏輯關(guān)聯(lián)[16]；又如有研究通過觀察逍遙散對(duì)慢性復(fù)合應(yīng)激肝郁脾虛證模型小鼠下丘腦視上核與室旁核中Apelin與APJ受體的表達(dá)情況，證明了逍遙散的調(diào)節(jié)作用與Apelin/APJ生物系統(tǒng)功能的改變具有關(guān)聯(lián)性[17]；在關(guān)于逍遙散對(duì)肝郁脾虛模型大鼠海馬突觸可塑性調(diào)節(jié)作用的研究中，逍遙散對(duì)通路上NMDA受體、CaMKⅡ、Kalirin以及Rac1的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，因而與NMDAR/CaMKⅡ/Kalirin/Rac通路的改變具有聯(lián)系[18]；在關(guān)于逍遙散對(duì)CNP/NPR-B系統(tǒng)調(diào)控作用的研究中，設(shè)置了高中低劑量的逍遙散實(shí)驗(yàn)組，檢測直腸中CNP與NPR-B的表達(dá)水平，結(jié)果顯示逍遙散高與中劑量對(duì)CNP與NPR-B有上調(diào)的作用，證明了高中劑量逍遙散的調(diào)控與CNP/NPR-B系統(tǒng)變化的關(guān)系[19]。此外，在研究信號(hào)通路是否為逍遙散治療肝郁脾虛證的作用靶點(diǎn)的同時(shí)，論證信號(hào)通路與肝郁脾虛證發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系，通常選取特定的阻斷劑，如在研究慢性束縛應(yīng)激大鼠JAK通路改變與逍遙散調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用了JAK通路阻斷劑SP600125，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻斷JAK通路能夠減輕大鼠的應(yīng)激焦慮等表現(xiàn)，這就證明了JAK通路的改變與慢性束縛應(yīng)激的發(fā)生機(jī)制具有關(guān)聯(lián)[20]。

通過將與方藥、證候之間具有相關(guān)性的分子物質(zhì)作為顏料，而后將相關(guān)的信號(hào)通路或生物系統(tǒng)的功能改變作為畫筆，通過不斷的研究和探索，力求繪制出方證對(duì)應(yīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的藍(lán)圖，是方證研究的一種思路，也為深入闡明肝郁脾虛證的生物學(xué)基礎(chǔ)與逍遙散的作用機(jī)制提供了研究思路。

2.3 逍遙散方證研究中的形態(tài)改變 在逍遙散方證的實(shí)驗(yàn)研究中，對(duì)組織或細(xì)胞形態(tài)變化的觀察也是逍遙散分子機(jī)制研究的一類重要手段，如在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用不同濃度逍遙散制備的含藥血清能夠改變線粒體膜電位和游離Ca2+濃度，逆轉(zhuǎn)核破裂、核固縮等變化，以此有效的逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷[21]，慢性束縛應(yīng)激導(dǎo)致肝郁脾虛證大鼠海馬CA1區(qū)出現(xiàn)了細(xì)胞核變形、線粒體嵴模糊,突觸結(jié)構(gòu)不清等變化，逍遙散可明顯改善這些超微結(jié)構(gòu)的損傷[22]，多相性應(yīng)激使大鼠海馬神經(jīng)元損傷導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)Nissl體減少，逍遙散能通過抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞外Ca2+大量內(nèi)流,阻止Ca2+超載，以此改善應(yīng)激對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元造成的損傷及神經(jīng)元內(nèi)Nissl體的減少，從而改善應(yīng)激大鼠的學(xué)習(xí)記憶狀況[23]，在關(guān)于肝郁脾虛證模型小鼠前額皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的實(shí)驗(yàn)研究中，通過尼氏染色發(fā)現(xiàn)模型組神經(jīng)元數(shù)量顯著減少，且前額皮質(zhì)神經(jīng)元出現(xiàn)排列紊亂、缺失、損傷明顯、形態(tài)不規(guī)則、核邊界模糊、分布不均勻等病理表現(xiàn)，逍遙散可通過改善神經(jīng)元形態(tài)和數(shù)量等達(dá)到治療肝郁脾虛證的目的[24]。這類研究通過直觀的觀察組織與細(xì)胞形態(tài)的改變以及逍遙散的干預(yù)作用，為方證研究提供形態(tài)學(xué)上的依據(jù)，是分子水平逍遙散方證物質(zhì)基礎(chǔ)的有力補(bǔ)充，豐富了方證研究的內(nèi)容。

3 展望

方證對(duì)應(yīng)是方與證之間的適配性或關(guān)聯(lián)性，方證相關(guān)表現(xiàn)為多個(gè)或某類方劑治療某一病證在不同程度上顯現(xiàn)療效，是作為藥物刺激與生物反應(yīng)或方劑與機(jī)體密切相關(guān)的整體觀，也是中醫(yī)辨證論治中最具有特色的學(xué)術(shù)特征之一。辨證論治包括方證對(duì)應(yīng)，而方證對(duì)應(yīng)則是中醫(yī)辨證論治原則的體現(xiàn)，方劑的應(yīng)用既是辨證論治的結(jié)果，也是遵循方證對(duì)應(yīng)原則的體現(xiàn)。方證對(duì)應(yīng)是對(duì)辨證論治模式的深化、簡化和具體化，可操作性更強(qiáng)，可以說辨證論治是一種最基本的臨床辨治方法，而辨方論治則是一種高級(jí)的、特殊的辨證方法[25]。因此，從方藥藥理作用來理解證候的科學(xué)內(nèi)涵，從證與方藥的不同角度相互補(bǔ)充，這對(duì)中醫(yī)證候的現(xiàn)代研究具有重要意義[26]。理法方藥的統(tǒng)一是保證臨床療效的關(guān)鍵，中藥復(fù)方是通過眾多作用環(huán)節(jié)和機(jī)制起到治療作用，是多組分、多途徑、多靶點(diǎn)的作用過程。方證相應(yīng)研究以經(jīng)典方藥為切入點(diǎn)，借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)盡可能全面的了解證候的物質(zhì)基礎(chǔ)和評(píng)價(jià)方藥的療效。由于復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)及機(jī)制復(fù)雜的特點(diǎn)與證候的系統(tǒng)復(fù)雜性，方證研究中展開分子機(jī)制研究亟需更多更好的思路與方法，在合理運(yùn)用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)的基礎(chǔ)上，展開微觀病理改變的多靶效應(yīng)環(huán)節(jié)與中藥復(fù)方組分配伍作用機(jī)制的方證對(duì)應(yīng)研究，并且采用系統(tǒng)生物學(xué)、系統(tǒng)工程理論等多學(xué)科知識(shí)進(jìn)行跨領(lǐng)域多角度研究方證內(nèi)涵和物質(zhì)基礎(chǔ)，才能為臨床的診斷治療提供可靠依據(jù)。

本文以逍遙散與肝郁脾虛證方證研究中分子機(jī)制的研究為切入點(diǎn)，通過探討方證相關(guān)性研究，從分子表達(dá)、信號(hào)通路或生物系統(tǒng)的改變以及細(xì)胞或組織形態(tài)變化的實(shí)驗(yàn)研究中探析了逍遙散與肝郁脾虛證方證研究的思路，希望能夠?yàn)榻窈蟮姆阶C對(duì)應(yīng)理論科學(xué)內(nèi)涵的實(shí)驗(yàn)研究與設(shè)計(jì)提供參考。

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(2017-02-20收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Discussion on molecular mechanism in correlation between prescription and syndrome of Xiaoyaosan

Yan Zhiyi1, Jiao Haiyan1, Ma Qingyu1, Li Xiaojuan1, Pan Qiuxia1, Wang Tingye1, Hou Yajing1,Wang Fangfang1, Liu Yueyun1, Chen Jiaxu1, Yue Lifeng2

(1SchoolofBasicMedicalScience,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2DongzhimenHospitalAffiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

Xiaoyaosan is the classic prescription of soothing the liver and invigorating the spleen, which is widely used in clinical departments, especially syndrome of stagnation of liver qi and spleen deficiency. For long times, there is a lot of researches about the inner link between the regulating effect of Xiaoyaosan and the mechanism of syndrome of liver depression and spleen deficiency. This paper starts from the molecular mechanism, and discusses the thought in prescription and syndrome of Xiaoyaosan, hoping to provide the thinking and method to the study of prescription and syndrome including Xiaoyaosan and syndrome of stagnation of liver qi and spleen deficiency.

Syndrome of stagnation of liver qi and spleen deficiency; Xiaoyaosan; Correlation between prescription and syndrome; Molecular mechanism

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：81473597)；國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào)：81630104)；國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(編號(hào)：81302960)

陳家旭，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，北京市朝陽區(qū)北三環(huán)東路11號(hào)北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)診斷系83號(hào)信箱，郵編：100029，Tel：(010)64286656，E-mail：chenjx@bucm.edu.cn

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.002