林靖，劉蓉，宋朝理西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院神經外科，神經內科，四川成都600

綜述

泛素連接酶FFbbww 77的調控異常及在腫瘤中的作用

林靖1，劉蓉2，宋朝理11西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院神經外科，2神經內科，四川成都610021

泛素蛋白酶系統(tǒng)對于維持細胞正常生理功能具有重要作用，F(xiàn)bw7是E3泛素連接酶的底物結合單位，參與泛素化降解與細胞增殖、分化、凋亡有關的重要分子，其調控異常在腫瘤細胞中極為常見。Fbw7調控的底物包括一系列促癌分子和癌癥相關轉錄因子，被認為是重要的抑癌分子。比如Fbw7可以通過調控Cyclin E、c-Myc、Aurora A減少因細胞周期異常而造成的染色體不穩(wěn)，通過調控p63、Mcl1來影響細胞損傷修復并增加細胞凋亡，通過調控TGFβ、mTOR抑制腫瘤轉移，再者可以通過對Notch和Bcl2家族分子的調控增加腫瘤細胞對化療的敏感性。因此穩(wěn)定Fbw7的表達可以抑制腫瘤表型的產生和發(fā)展，本文就Fbw7結構功能、突變機制，調控通路及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進行綜述。

Fbw7；泛素蛋白酶系統(tǒng)；泛素連接酶；腫瘤

泛素蛋白酶系統(tǒng)通過迅速降解蛋白質來調節(jié)多種細胞生理過程［1-2］。泛素酶包括泛素激活酶E1,形成并調節(jié)泛素分子鏈的泛素結合酶E2和直接與底物連接的泛素連接酶E3，E3連接酶直接決定泛素化調控的特異性，它主要包括APC（分裂后期促進復合物），和SCF（SKP1-CUL1-F-box復合物）這兩大類型，而Fbw7是SCF型E3連接酶的底物結合單位［3］，其調控異常在所有泛素體系中最為常見，高通量大樣本的芯片檢測和生物信息分析證實Fbw7在多種腫瘤中發(fā)生突變［4］。Fbw7參與降解的底物包括一系列已知的促癌因子，其中有一大部分是參與細胞惡性轉化的轉錄因子和促癌信號通路上的蛋白分子［4-5］，因此，F(xiàn)bw7被認為是重要的抑癌分子而逐漸受到重視。本文旨在對Fbw7的結構功能，異常調控機制和底物泛素化在腫瘤惡性生物行為中的作用等研究進展進行綜述。

1 Fbw7的結構和功能

Fbw7是泛素蛋白酶系統(tǒng)中的SCF型E3連接酶的底物識別組份，包含F(xiàn)-box域、WD40-repeat域和D域3個功能域。Fbw7通過WD40域β-螺旋形成的口袋結構與底物特異結合，然后通過F-box序列與另外3個亞單位SKP1,CUL1,及RBX1一起構成E3連接酶復合物骨架，將泛素結合酶上的泛素Ub（鏈）連接到相應底物上［6-7］。Fbw7發(fā)揮泛素化功能的前提是與底物分子的特異性結合，F(xiàn)bw7的底物具備一個或兩個磷酸化識別區(qū)，磷酸化后的CPDs與單體或二聚化Fbw7的底物識別序列形成穩(wěn)定結合并被泛素化[8-9]，隨后被細胞內26S溶酶體降解。

2 Fbw7的調控異常

2.1 Fbw7基因突變

Fbw7的突變類型有3種，最常見為錯義突變，此種突變發(fā)生在Fbw7的WD-repeats域的3個精氨酸殘基上，由于這些殘基形成的肽鏈結構對于Fbw7與底物CPDs的特異結合至關重要，因此該型突變導致顯性負效應，使Fbw7與底物的親和力嚴重受損。第2種突變屬于無義突變，該型突變的轉錄終止位點可發(fā)生在決定二聚化的D序列前或后，從而對正常Fbw7單體的功能產生影響，以上兩型同屬點突變，占所有突變種類的3/4。第三種突變型是單個等位基因刪失，這種情況下細胞依靠另一完好的等位基因產生正常野生型Fbw7單體，因此對底物降解功能的影響較小。另外，在乳腺癌中尚發(fā)現(xiàn)有Fbw7的啟動子甲基化引起其功能失活［5,10-11］。

2.2 CPDs的磷酸化調控異常

底物CPDs的磷酸化由相應的激酶參與，比如CyclinE的CPD區(qū)第384位絲氨酸和380位蘇氨酸分別由CDK2（細胞周期激酶2）和GSK3（糖原合成激酶3）磷酸化，往上游第380位蘇氨酸則由GSK3（糖原合成激酶3）磷酸化。GSK3另可磷酸化HIF-1α以及在細胞不同周期進程中磷酸化JunB及Mcl1，促進它們與Fbw7的結合和降解［12-14］。GSK3的磷酸化作用受到絲裂原刺激的PI3K-AKT通路及Wnt通路抑制，而抑癌因子PTEN則可通過拮抗PI3K而正向調控GSK3，這些通路發(fā)生異常的腫瘤細胞中，GSK3功能出現(xiàn)異常失活，從而導致癌癥相關蛋白分子的積累［15］。

2.3 Fbw7的上游分子異常

Mao等［16］報道細胞受到UV照射或阿霉素作用后膠質瘤細胞中誘導p53表達而引起Fbw7β的表達增加。小分子RNA近年來被發(fā)現(xiàn)可以調節(jié)Fbw7的表達，在白血病、胃癌、肺癌中，MiR-223、MiR-25、Mir-503等通過抑制Fbw7水平而促使細胞表達干性表型，細胞周期失控，增殖侵襲異常以及產生化療耐藥［17-18］。再者, NF-kB1、SREBP2等轉錄因子也通過調節(jié)microRNA來影響Fbw7表達［19-20］。新發(fā)現(xiàn)的一些Fbw7調控因子還有C/EBP-δ、PIN1、Hes-5、ERK激酶等［21-24］。

3 Fbw7的底物及其在腫瘤中的調控作用

如前所述，F(xiàn)bw7通過泛素化降解途徑調控底物，廣泛參與細胞增殖、分化、凋亡、代謝等生物行為。Fbw7的底物大部分是與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關的促癌因子以及重要轉錄因子，深入研究Fbw7對這些底物的調控作用，有助于我們了解Fbw7是如何參與腫瘤細胞的惡性轉化和惡性生物學行為，并開發(fā)針對其調控機制的腫瘤治療措施和手段。

3.1 Fbw7參與細胞周期調控

細胞周期進程由周期依賴激酶CDKs驅動并由周期蛋白Cyclins和CDK共同調節(jié)，細胞周期的異常調控引起細胞生長和分化異常，并由此引發(fā)腫瘤［25］。泛素蛋白酶系統(tǒng)對細胞周期的調節(jié)至關重要，F(xiàn)-box蛋白Fbw7最早就是在酵母菌中發(fā)現(xiàn)能夠調控細胞周期相關蛋白而被命名為Cdc4［26］，后來的研究逐漸發(fā)現(xiàn)其泛素化調控的底物廣泛參與周期進程。

Cyclin E與細胞周期激酶CDK2共同調節(jié)細胞從G1到S期的進程，對細胞增殖起到關鍵限速作用。作為細胞周期的重要調控因子，Cyclin E受到泛素蛋白酶系統(tǒng)的精確調控，其突變異常在腫瘤細胞中早已確認，過度激活的Cyclin E引起染色體基因組不穩(wěn)定從而引發(fā)腫瘤。有研究發(fā)現(xiàn)p53和Fbw7可協(xié)同調控Cyclin E，減少因細胞周期異常產生的基因組不穩(wěn)性［27-28］。Cyclin E是典型的雙CPDs底物，肽鏈C端的T380/ S384，和N端的T62/S58被磷酸化后可分別于Fbw7單體形成連接，相應的當其中S384或T62位點磷酸化受到抑制導致對應CPD親和力下降時Fbw7則須形成二聚體才能與其結合［8-9］。

c-Myc是控制細胞進入以及離開分裂周期的關鍵轉錄因子，在許多惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)具有拷貝數(shù)擴增，基因轉位等突變而導致表達水平升高，其轉錄活性參與調控細胞增殖、蛋白合成、凋亡、代謝以及細胞分化等生物過程［29］，因此c-Myc在細胞內的合理調控對細胞的正常生長至關重要，其降解或調控異常即可導致細胞惡性轉化。正常生長的細胞中，c-Myc蛋白極不穩(wěn)定，半衰期僅有30 min，這是因為細胞中泛素化體系的存在使其在細胞完成分裂后隨即受到降解。c-Myc與Fbw7結合的磷酸化位點位于其CPD區(qū)的T58和S62殘基，兩者共同決定與Fbw7的親和力，這兩個位點在腫瘤細胞中經常檢測到基因突變［30］，導致c-Myc在G1和S期的異常表達水平。

Notch蛋白家族屬于配體激活的單次跨膜異二聚體轉錄因子，其胞內區(qū)域由γ-分泌蛋白水解酶切割后進入核內，并激活數(shù)種細胞分化、增殖、凋亡等生理過程［31］。Fbw7首先在線蟲中由基因篩查發(fā)現(xiàn)是Notch的負性調控因子，并證實Notch1，Notch4的具備轉錄活性的胞內段，以及切割它們的γ-分泌蛋白水解酶復合物的亞單位presenilin,均受到Fbw7泛素化降解［32］。Fryer等［33］研究指出，F(xiàn)bw7與Notch的結合，是基于Cyclin E:CDK8對Notch蛋白分子PEST區(qū)域中CPD的T2512殘基的磷酸化。業(yè)已發(fā)現(xiàn)在50％的T細胞急性淋巴白血病（T-ALL）發(fā)生Notch1的基因突變，且突變集中發(fā)生在上述與Fbw7互作的PEST序列，結合T-ALL中高頻率的Fbw7突變，可見Notch1與Fbw7的異常表達對于T-ALL極具相關性。但是當在另一種細胞胚胎成纖維細胞中上調Notch過后卻觀察到細胞增殖減少，說明Fbw7在該類細胞中可能是調控了別的底物來發(fā)揮抑瘤效果的,由此可見Fbw7對周期的調控具有細胞和器官特異性［34］。

c-Jun是API轉錄因子復合物的組份，在多種腫瘤細胞中呈組成性激活［35］。早期發(fā)現(xiàn)c-Jun基因敲除的成纖維細胞增殖抑制，并且在體外試驗中失去促角化細胞增殖的能力。在成纖維細胞受到UV照射發(fā)生周期阻滯后，c-Jun的存在可以使得細胞重新進入周期進程。Musti［36］研究最早發(fā)現(xiàn)c-Jun受到Fbw7的負性調控，而調控的前提就是c-Jun的N端序列被JNK磷酸化。Wei等［37］發(fā)現(xiàn)除了N端磷酸抗原識別區(qū)，C端的T239/S243也同樣可以被GSK3磷酸化而啟動與Fbw7的結合，因此c-Jun可能與Cyclin E一樣同屬雙CPDs底物。

Aurora A是一種有絲分裂激酶，在細胞G2-M進程中發(fā)揮重要作用，一方面參與著絲粒形成和染色體分布，另一方面響應紡錘體組裝檢驗蛋白MAD2，參與維持有絲分裂檢驗點的正常機制［38］。在正常細胞中，AuroraA的表達受到節(jié)律性嚴格調節(jié)，僅在處于在分裂旺盛的細胞中可以檢測到。而在腫瘤細胞中，發(fā)現(xiàn)Aurora A表達過度上調，導致著絲粒功能異常以及檢驗點機制紊亂，從而造成細胞多倍分裂而產生惡性轉化［39］。Kwon［40］對Fbw7泛素化結合Aurora A進行了研究，發(fā)現(xiàn)Aurora A與Fbw7結合的區(qū)域位于其催化亞基的T217/E221，此位點被GSK3β磷酸化后才能受到Fbw7泛素化降解。再者，另一抑癌基因Pten敲減過后，可以通過Akt/GSK3β途徑抑制Fbw7對AuroraA的調控。

3.2 Fbw7參與DNA損傷反應和細胞凋亡

Fbw7對于維持細胞染色體和基因組穩(wěn)定性有重要作用，這個作用與其底物參與DNA損傷的修復以及繼發(fā)的凋亡等過程有關，而對Fbw7參與細胞損傷修復和凋亡的研究，始于對p53-Fbw7途徑的了解，眾所周知，p53參與DNA修復，保持基因組穩(wěn)定，是重要的抑癌因子，p53可以正向調控Fbw7β的表達，而Fbw7也可以反過來穩(wěn)定p53水平，從而觸發(fā)有絲分裂抑制劑引起的周期檢驗機制。目前與細胞損傷和凋亡相關的Fbw7底物有如下幾種。

P63是一種p53相關的凋亡誘導分子，但是在腫瘤中的作用與p53相反，其基因拷貝和表達在腫瘤細胞中呈異常上調，因此可能是一種促癌分子。P63可由轉錄剪切形成6種異構體，均含有與p53同源的DNA結合區(qū)以及蛋白寡聚化區(qū)，其中，ΔNp63與Fbw7的關系最為密切，研究發(fā)現(xiàn)ΔNp63在MDM2的細胞核定位信號的引導下離開細胞核然后被Fbw7降解。另外，在UV照射或者阿霉素引起細胞損傷后，胞漿中Fbw7β的表達被激活，在MDM2的存在下降解內源性的ΔNp63從而造成細胞凋亡［41］。

TGIF1是轉化生長因子TGFβ的負性調控因子，TGFβ信號通路調控凋亡在內的許多重要的細胞生理活動，其表達和功能異?？梢鹉[瘤以及血管疾病。TGIF1是近來發(fā)現(xiàn)的受Fbw7泛素化調控的底物，通過下調TGIF1，F(xiàn)bw7增強TGFβ依賴的轉錄活性，反過來，通過基因敲減抑制Fbw7活性后，TGIF1在細胞聚積并抑制TGFβ的正常轉錄活性，從而導致細胞異常增殖、侵襲等惡性行為，另外，通過Fbw7-TGIF1-TGFβ途徑，可以改變細胞的凋亡反應，從而成為潛在的腫瘤治療靶點［42-43］。

Mcl-1是凋亡家族Bcl-2成員，其作用是抑制該家族的促凋亡因子Bax、Bak從而對凋亡起到負向調控。Wertz等［44］證明Mcl-1的調控是由蛋白酶系統(tǒng)Fbw7參與，由GSK3激酶對Mcl-1的CPD區(qū)S121/E125位進行磷酸化，而Inuzuka則證明磷酸化的S159/T163與Fbw7的親和力更高，他們進一步分別在卵巢癌和T-ALL來源的腫瘤細胞株中慢病毒siRNA轉染抑制掉Fbw7后，Mcl-1原本在有絲分裂期的下調受到抑制，瘤細胞凋亡減少，表明Fbw7通過調控Mcl-1從而增加細胞凋亡。

3.3 Fbw7參與腫瘤細胞轉移

人類癌癥的死因90％是由腫瘤細胞發(fā)生轉移造成的，腫瘤細胞往鄰近或遠隔器官的轉移、侵襲，需要一系列與細胞粘附、接觸相關的整合素、蛋白酶分子的參與。已證實在一些腫瘤中，F(xiàn)bw7可以調控一些與細胞侵襲遷移有關的分子的表達，有研究發(fā)現(xiàn)c-Myc可以通過激活TGFβ從而激活SNAIL轉錄因子，進而促進表皮-間質細胞轉換（EMT），而EMT的發(fā)生是腫瘤細胞侵襲和遷移的必要因素。在對TGFβ的研究中發(fā)現(xiàn)該分子在腫瘤的不同階段有不同的促瘤效應，在腫瘤早期因引發(fā)凋亡而起到抑瘤作用，而在腫瘤晚期則可激活EMT而造成腫瘤轉移［45］。以上c-Myc和TGFβ均是已知的Fbw7調控底物。另外一個與腫瘤轉移密切相關的信號通路是C/EBPδ-mTOR-HIF1α，該通路與Fbw7的功能也密不可分，Balamurugan［21］在乳腺癌細胞中研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下腫瘤細胞可誘導CCAAT增強子結合蛋白C/EBPδ的表達，并直接抑制Fbw7，從而激活Fbw7的底物mTOR，激活的mTOR通過mTOR/AKT/S6K1通路上調缺氧誘導因子HIF1α的表達，從而使得腫瘤細胞適應缺氧環(huán)境并發(fā)生侵襲和轉移，該研究也是首次將Fbw7和腫瘤轉移行為聯(lián)系起來。

3.4 Fbw7參與腫瘤耐藥

腫瘤耐藥機制非常復雜，包含多種蛋白分子和信號通路。腫瘤細胞可以利用能量依賴型轉運蛋白（如ABC家族蛋白）將毒性化學藥物泵至胞外；同時在負責將化療藥物跨膜輸送進胞內的分子上也發(fā)生突變［46］；DNA雙鏈斷裂修復（錯配修復MMR、核苷酸修復NER）機制的過度激活，凋亡、自噬及衰老過程的調控失常，都可引起腫瘤細胞經受住細胞毒藥物引起的DNA損傷反應并逃避死亡命運［47-48］；更近的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞還可以通過改變細胞的行為和性狀來逃避化療殺傷作用，這其中就包含表皮-間質轉化以及細胞干性轉化［49］。Fbw7在腫瘤細胞耐藥機制中的作用是最近幾年的研究中得到證實，Wertz等［44］在研究Fbw7與Mcl-1的調控作用中發(fā)現(xiàn)Fbw7失活導致的Mcl-1水平上調使結腸癌及卵巢癌細胞對抗微管藥物Taxol及長春新堿耐藥，而在Fbw7敲除的細胞中利用RNA干擾抑制Mcl-1水平則使細胞凋亡顯著增加從而恢復對藥物的敏感性。Inuzuka［12］的另一項研究則發(fā)現(xiàn)，高表達Mcl-1的Fbw7敲除T-ALL細胞，對多激酶抑制劑sorafenib高度敏感，但是卻對Bcl-2蛋白家族抑制劑ABT-737表現(xiàn)出耐藥。另外，F(xiàn)bw7同樣參與了細胞對gamma分泌酶抑制劑GSI的藥物反應，其機制是GSI可以抑制Notch分子胞內活性片段ICN的生成，而敲減Fbw7則可增加Notch的ICN水平從而穩(wěn)定其下游分子c-Myc，進而導致細胞繼續(xù)增殖并耐藥［50］。

Fbw7作為細胞泛素蛋白酶系統(tǒng)中的關鍵組份，通過特異性結合底物使其進入泛素化降解途徑來發(fā)揮調控細胞周期、生長增殖、凋亡、損傷修復等重要生理過程的功能。當Fbw7的功能因為其基因、轉錄、或者表觀修飾層面上的突變而發(fā)生異常時，受其控制的各種底物分子相應發(fā)生異常積累，從而導致細胞發(fā)生過度增生、侵襲轉移、耐藥等惡性行為。針對Fbw7及其上下游通路的分子靶標實施干預將為臨床腫瘤治療提供新的手段。

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Deregulation of Ubiquitin Ligase Fbw7 and its role in Tumor Progression

LIN Jing1,LIU Rong2,SONG Chaoli11Department of Neurosurgery,2Department of Neurology,General Hospital of Western Air Force,Chengdu 610021,China

Ubiquitin proteasome system is physically essential to normal cell functions.Fbw7 is a subunit of E3 ligase specifically binding to a series of substrates to promote their lysosomal degradation,the regulation of which is commonly mutated in tumors.Most substrates of Fbw7 are dominant oncogenes,including Cyclin E,c-Myc,Notch,Aurora A,and Mcl1, which intensively regulate cell cycle,DNA repair,metastasis as well as chemoresistance.Therefore,Fbw7 targeting intervention can inhibit malignant transformation of cells.This review focuses on the biological functions,genetic alterations and regulation networks of Fbw7 in order to highlight its role in tumor progression.

Fbw7;ubiquitin proteasome system;ubiquitin ligase;tumor

2016-09-14

國家自然科學基金（30930094）

林靖，博士，E-mail:37772092@qq.com

宋朝理，Email:songcl123@163.com