梁立新 吳彥青 郭玉紅，，3 劉清泉，，3

(1 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010；3 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室，北京，100010)

膿毒癥急性胃腸損傷評估的研究進展

梁立新1吳彥青2郭玉紅1，2，3劉清泉1，2，3

(1 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010；3 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室，北京，100010)

近年來，胃腸道作為膿毒癥病理生理過程中最早和最嚴重受累的器官之一，其重要性逐漸被人們認識。早期、客觀、及時、準確的評估膿毒癥患者的急性胃腸損傷程度，及早進行干預(yù)，可減輕由其誘發(fā)的失控性炎性反應(yīng)，改善膿毒癥患者的預(yù)后。目前，臨床上對膿毒癥急性胃腸損傷仍缺乏特異性的診斷指標或體系。為此，作者總結(jié)了近幾年膿毒癥急性胃腸損傷的評分及分級系統(tǒng)、血清生物學(xué)標志物的研究進展，為膿毒癥急性胃腸損傷的早期診斷及治療提供一定的參考依據(jù)。

膿毒癥；急性胃腸損傷；急性胃腸損傷分級；胃腸功能障礙評分；瓜氨酸；二胺氧化酶；D-乳酸；腸脂肪酸結(jié)合蛋白

膿毒癥為針對感染失調(diào)的宿主反應(yīng)引起的危及生命的器官功能障礙[1]，其進一步發(fā)展可以成為膿毒癥休克、多臟器功能衰竭，是重癥監(jiān)護室患者的主要死因之一。國外報道顯示，膿毒癥的發(fā)病率約為3/1 000，每年以1.5%的速度增加，其中嚴重膿毒癥病死率約為25%，膿毒性休克的死亡率接近50%[2]。隨著對膿毒癥的深入研究，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，胃腸道作為人體最大的“細菌儲存庫”和“內(nèi)毒素庫”，是受膿毒癥影響最早和最嚴重的器官之一，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。急性胃腸道功能損傷可誘發(fā)失控性炎性反應(yīng)，加重腸道損傷，形成惡性循環(huán)，甚至可發(fā)展為多器官功能障礙綜合征，引起死亡[3]。因此，及時的評估膿毒癥患者的胃腸功能，及早進行干預(yù)，可減輕膿毒癥損傷，改善患者預(yù)后。然而，目前對膿毒癥急性胃腸損傷尚無精確、系統(tǒng)的診斷及評價體系，目前廣為應(yīng)用的評價膿毒癥器官功能障礙的評分系統(tǒng)，如APACHE II評分、SOFA評分也不包括對急性胃腸損傷的定義與評價。國內(nèi)外學(xué)者在此基礎(chǔ)上對其評價體系開展了一系列的研究，主要包括急性胃腸損傷分級(AGI分級)、胃腸功能障礙評分(GIF評分)等評分體系及二胺氧化酶、D-乳酸等血清生物學(xué)標志物。

1 評分系統(tǒng)

1.1 急性胃腸損傷分級(AGI分級) 2012年歐洲危重病學(xué)會對急性胃腸損傷(Acute Gastrointestinal Injury，AGI)進行了明確的定義與分級。急性胃腸損傷是由于急性疾病而引起的重癥患者的胃腸功能障礙，根據(jù)其嚴重程度可分為4級。1級：存在胃腸道功能障礙和衰竭的風(fēng)險；2級：胃腸功能障礙；3級：胃腸功能衰竭；4級：胃腸功能衰竭伴有遠隔器官功能障礙。

文中對急性胃腸損傷的癥狀進行了具體的描述，包括以下幾點：1)喂養(yǎng)不耐受綜合征(Feeding Intolerance Syndrome，F(xiàn)IS)是由任何臨床原因(嘔吐，高胃殘留，腹瀉，胃腸道出血，腸內(nèi)瘺等的存在)導(dǎo)致腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受。2)腹腔內(nèi)高壓(Intra-abdominal Hypertension，IAH)：間隔1～6 h,至少測量兩次，腹內(nèi)壓≥12 mmHg；腹腔間隔室綜合征(Abdominal Compartment Syndrome，ACS)指至少間隔1～6 h經(jīng)過兩次標準化的測量以后腹內(nèi)壓持續(xù)增高≥20 mmHg伴有新發(fā)的器官功能障礙。3)嘔吐：任何可見的胃內(nèi)容物的反流，不論數(shù)量的多少。4)胃潴留：單次胃液回抽>200 mL為大量胃潴留。5)腹瀉：每天有≥3次軟便或稀便且便量多于200～250 g(或>250 mL/d)。6)消化道出血：任何進入胃腸道的出血，包括嘔吐物、胃腸引流液及大便潛血陽性。7)下消化道麻痹(麻痹性腸梗阻)：沒有機械性梗阻的情況下，3 d或3 d以上停止排便，腸鳴音可存在或消失。8)腸鳴音異常：包括腸鳴音消失和腸鳴音亢進。9)腸道擴張：腹平片或腹CT上結(jié)腸直徑超過6 cm(盲腸大于9 cm)或小腸直徑超過3 cm[4]。

研究報道顯示，AGI分級對膿毒癥的預(yù)后有較好的評估作用，AGI分級≥1.25是嚴重膿毒癥死亡的預(yù)測指標[5]。雖然AGI分級對急性胃腸損傷的定義及臨床癥狀進行了闡述，但其對于急性胃腸損傷的診斷仍較為籠統(tǒng)，均以嘔吐、腹瀉等癥狀描述為主，特異性低，難以與其他慢性胃腸疾病進行區(qū)分[6]。目前AGI分級在臨床工作中尚未被廣泛使用，其準確性、實用性仍有待大規(guī)模評估。

1.2 胃腸功能障礙評分(GIF評分) 2008年Annika Reintam等人發(fā)表了胃腸功能障礙評分(Gastrointestinal Failure score，GIF評分)標準，根據(jù)癥狀對胃腸功能障礙進行評分，具體標準如下：1)0分：胃腸功能正常；2)1分：腸內(nèi)營養(yǎng)<50%計算所需量或腹部手術(shù)3 d內(nèi)不能進食；3)2分：食物不耐受(由于高度胃潴留，嘔吐，腸脹氣或嚴重腹瀉引起的腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受)或腹腔內(nèi)高壓；4)3分：食物不耐受和腹腔內(nèi)高壓；5)4分：腹腔間隔室綜合征。研究顯示，入住ICU前3 d的平均GIF評分在預(yù)測死亡率方面有較高的價值[7]。

國內(nèi)學(xué)者的研究也表明：重癥監(jiān)護室患者第1天及前3 d平均的GIF評分高提示患者的預(yù)后不佳。平均GIF分值高是患者死亡的危險因素之一，平均GIF評分與APACHE II評分及SOFA評分在判斷患者的死亡方面有同等校驗力[8]。GIF評分系統(tǒng)與SOFA評分系統(tǒng)的聯(lián)合使用對患者預(yù)后判斷的準確度顯著高于單獨使用SOFA評分系統(tǒng)[9]。

雖然GIF評分標準與患者死亡率密切相關(guān)，但其診斷標準仍有一定的局限性。如腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受是一個主觀性較大的指標，腹腔內(nèi)高壓是患者腹腔內(nèi)壓力升高與腹壁順應(yīng)性下降兩者的綜合表現(xiàn)，而不是一個單獨的反應(yīng)患者胃腸功能障礙的指標等。

1.3 《多臟器功能失常綜合征(MODS)病情分期診斷及嚴重程度評分標準》 1995年國內(nèi)學(xué)者王今達、王寶恩等人在廬山召開的全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會討論通過了《1995年重修MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標準》，對胃腸道功能障礙進行了明確評分，標準如下：1)1分：腹部脹氣或腸鳴音減弱；2)2分：高度腹部脹氣或腸鳴音近乎消失；3)3分：麻痹性腸梗阻或應(yīng)激性潰瘍出血[10]。廬山標準因測量指標簡明，可操作性較強，目前在國內(nèi)廣為應(yīng)用[11]。

1.4 《多器官功能障礙綜合征診斷標準、病情嚴重度評分及預(yù)后評估系統(tǒng)和中西醫(yī)結(jié)合證型診斷》 2008年由北京市科委重大項目“MODS中西醫(yī)結(jié)合診治/降低病死率研究”課題組通過前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究，對全國1 087例MODS的患者進行研究，頒布了MODS的診斷標準。其中，胃腸系統(tǒng)功能障礙的診斷標準如下：1)腸鳴音減弱或消失；2)胃引流液、便潛血陽性或出現(xiàn)黑邊、嘔血；3)腹內(nèi)壓(膀胱內(nèi)壓)≥11 cmH2O。具備1)、2)、3)3項之一，即可診斷。

胃腸功能障礙的評分標準如下：1)0分:腸鳴音無減弱，便潛血試驗陰性，無黑便或嘔血；2)1分：腸鳴音減弱或消失，或便潛血試驗陽性；3)2分：腸鳴音減弱或消失，便潛血試驗陽性；4)3分：腸鳴音減弱或消失，有黑邊或嘔血[12]。此標準給胃腸功能障礙進行了明確的定義與分級，是廬山標準的補充和發(fā)展。

盡管如此，目前對膿毒癥急性胃腸損傷仍無標準的評價體系，究其原因，主要有以下幾點：1)重癥患者多數(shù)有意識障礙，不能準確的表達主訴；2)目前國際上各種評價體系對急性胃腸損傷的診斷及癥狀的定義未統(tǒng)一；3)腸道距離消化道兩端較遠，難以通過消化道內(nèi)鏡、腹部影像學(xué)等手段對急性胃腸損傷進行評估[13]。

2 血清生物學(xué)標志物

2.1 二胺氧化酶 二胺氧化酶(Diamine Oxidase，DAO)是具有高度活性的細胞內(nèi)酶，其主要功能為催化多胺類物質(zhì)的氧化脫胺反應(yīng)，與細胞核酸、蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)，在細胞的增殖分化中發(fā)揮重要作用。DAO在體內(nèi)分布有高度區(qū)域性，小腸黏膜絨毛上層中的DAO占總量的95%，其中空腸和回腸的DAO活性最高，子宮內(nèi)膜、胎盤、乳腺、腎臟、精囊、造血細胞中也含有少量DAO，血清中含量極少，且大部分來源于腸黏膜[14]。組織和血漿的DAO含量主要通過以下兩條途徑改變：1)腸黏膜細胞壞死脫落后，DAO通過腸黏膜細胞間隙的淋巴管和局部微循環(huán)進入循環(huán)系統(tǒng)，使血清中DAO水平升高；2)壞死的腸黏膜脫落入腸腔，黏膜DAO活性下降[15]。因此，DAO作為腸道損傷的標志性酶，可間接反應(yīng)腸黏膜的完整性及其損傷程度[16-17]，臨床上可用來評估腸黏膜的缺血程度及藥物或治療方法對腸黏膜的保護作用。

研究發(fā)現(xiàn)，小腸嚴重創(chuàng)傷24 h內(nèi)，可檢測到血中DAO水平明顯增高[17]，動物實驗也表明，腸缺血的損傷程度與持續(xù)時間和DAO水平呈正相關(guān)[18]，以上研究均證實DAO水平在一定程度上可反映腸道黏膜的損傷程度?，F(xiàn)代學(xué)者也將DAO水平作為膿毒癥急性胃腸功能損傷治療過程中的療效評價指標之一，如張少言等研究發(fā)現(xiàn)祛瘀解毒益氣方可使膿毒癥胃腸功能障礙患者的PCT和DAO水平明顯降低[19]、劉暢等研究發(fā)現(xiàn)消脹帖神闕穴貼敷可使治療組第7天的DAO水平較前明顯下降[20]。

2.2 瓜氨酸 瓜氨酸(Citrulline，Cit)是一種非蛋白質(zhì)的α-氨基酸，是鳥氨酸-尿素循環(huán)的中間產(chǎn)物，由谷氨酸在近端腸上皮細胞合成，進入門脈系統(tǒng)后不被肝臟代謝，大部分被腎臟近曲小管上皮細胞攝取，在其中轉(zhuǎn)化成精氨酸排出體外[21]。因此，血清的瓜氨酸水平主要由腸上皮細胞的產(chǎn)生速度和腎小管上皮細胞的降解速度所決定?，F(xiàn)代研究認為，瓜氨酸水平可以反映黏膜上皮細胞的功能，主要有以下幾點原因：1)瓜氨酸為非內(nèi)源性蛋白成分，不能由蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生，食物及腸外營養(yǎng)液中無瓜氨酸，腸道是唯一可以大量生成瓜氨酸且可將其轉(zhuǎn)移入血的器官；2)瓜氨酸不能由肝臟代謝，因此其水平不受肝功能的影響。3)瓜氨酸主要經(jīng)腎臟代謝，腎功能衰竭時，血清瓜氨酸的轉(zhuǎn)化代謝受限，水平可升高[22]。

既往的臨床研究多將瓜氨酸應(yīng)用于短腸綜合征、腸移植等疾病中，其原理是上述疾病由于炎性損傷可使腸黏膜上皮細胞功能、代謝、形態(tài)破壞，合成瓜氨酸水平下降[23]。近年來，許多學(xué)者將其應(yīng)用于膿毒癥患者胃腸功能的評價，主要是由于膿毒癥時為保證重要臟器如心、腦等器官的血流供應(yīng)，部分臟器的血管收縮，血流供應(yīng)急劇減少，胃腸道是受累最早和最嚴重的器官之一。長時間的缺血缺氧使腸黏膜上皮細胞脫落壞死，黏膜吸收功能障礙，谷氨酰胺生物利用度下降，瓜氨酸合成底物不足；腸黏膜合成功能受損，瓜氨酸生成減少；因此血漿瓜氨酸水平降低[23]。

臨床研究顯示，膿毒癥患者的血瓜氨酸水平低于健康志愿者[25]。膿毒癥時補充外源性瓜氨酸可能改善內(nèi)源性精氨酸和NO的合成情況，從而改善膿毒癥患者的預(yù)后。血瓜氨酸水平與膿毒癥患者的預(yù)后呈負相關(guān)，血瓜氨酸水平越低，膿毒癥患者的預(yù)后越差，監(jiān)測患者的血瓜氨酸水平的變化可較準確的預(yù)測膿毒癥患者的病情改變[26]。

然而，當膿毒癥患者出現(xiàn)腎功能衰竭時，盡管其腸黏膜上皮細胞大量壞死脫落，瓜氨酸生成明顯減少，由于其轉(zhuǎn)化代謝受阻，血清瓜氨酸水平可不降反升，這使瓜氨酸在對膿毒癥急性胃腸損傷評價的應(yīng)用中一定程度受限。

2.3 D-乳酸 人體內(nèi)有2種類型的乳酸，L型和D型，L型占總量的90%以上，是評價全身組織灌注的重要指標；D-乳酸是腸道細菌的酵解產(chǎn)物，可反應(yīng)腸道黏膜屏障功能的異常[27]。

生理情況下，D-乳酸在人體內(nèi)的代謝主要有以下2個特點：1)來源少：D-乳酸是細菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，腸道細菌可產(chǎn)生，哺乳動物的組織不能產(chǎn)生D-乳酸；正常人體的腸道防御體系包括機械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障、免疫屏障，可有效的防止腸道中的細菌、代謝產(chǎn)物及毒素進入循環(huán)，因此腸道細菌產(chǎn)生的D-乳酸難以進入血液循環(huán)[28]。2)代謝緩慢：人體內(nèi)缺乏分解D-乳酸的D-乳酸脫氫酶，只有2-D-乳酸脫氫酶，后者活性較低；腎臟對D-乳酸的清除率也較低。

膿毒癥的病原體多為革蘭氏陰性桿菌，后者可產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，形成內(nèi)毒素血癥。膿毒癥患者體內(nèi)的交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮性增高，心腦血供增加，腸黏膜的毛細血管明顯收縮，腸道血流灌注明顯減少，腸黏膜缺血缺氧，正常腸道屏障受損，通透性增加，大量的細菌及內(nèi)毒素經(jīng)門脈系統(tǒng)、腸系膜淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)，血清D-乳酸水平可明顯升高，因此血中D-乳酸水平可反應(yīng)膿毒癥患者腸黏膜屏障功能的異常[29]。臨床研究也表明，監(jiān)測膿毒癥患者血中D-乳酸水平可反應(yīng)其胃腸功能的損傷及恢復(fù)情況，對判斷疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后有重要意義[30]。

2.4 腸脂肪酸結(jié)合蛋白 腸脂肪酸結(jié)合蛋白是由小腸的單層柱狀上皮細胞所分泌的一種水溶性蛋白，分子量約為15 000，可經(jīng)腎臟濾過通過尿液排出。在成人僅存在于胃、十二指腸、空腸和回腸黏膜，器官特異性較好[31]。膿毒癥急性胃腸損傷時，由于缺血-再灌注，腸道黏膜通透性增加，腸脂肪酸結(jié)合蛋白可通過毛細血管和毛細淋巴管迅速進入血液循環(huán)，經(jīng)腎臟濾過，由尿液排出。小腸黏膜對缺血缺氧極為敏感，是膿毒癥最早受累的器官之一[13]。國外學(xué)者報道，多數(shù)膿毒癥早期的患者其血液和尿液中都可檢測到水平升高的腸脂肪酸結(jié)合蛋白[32]。

3 討論

膿毒癥晚期可發(fā)展為多臟器功能衰竭(MODS)，是重癥監(jiān)護室患者的主要死因之一。胃腸道作為人體內(nèi)最大的“儲菌庫”和“內(nèi)毒素庫”，是膿毒癥病理生理過程中最早和最嚴重的受累器官之一。膿毒癥所產(chǎn)生的大量內(nèi)毒素和炎性反應(yīng)遞質(zhì)可使胃腸道黏膜屏障受損，胃腸道黏膜的通透性增加，腸道細菌移位，大量的細菌和內(nèi)毒素通過毛細淋巴管和毛細血管進入血液循環(huán)，形成“二次感染”，因此，胃腸道是膿毒癥發(fā)展為MODS的樞紐器官[33]。然而，目前臨床上仍缺乏評估膿毒癥患者急性胃腸損傷的客觀評價指標或評分系統(tǒng)，使相關(guān)的患者不能得到及時的干預(yù)，當患者出現(xiàn)腹脹、腸鳴音減弱等臨床癥狀時再進行干預(yù)已為時已晚。目前國內(nèi)外學(xué)者對多種評分系統(tǒng)及血清學(xué)標志物開展的一系列研究取得了一定程度的進展，但目前仍無特異性的指標。尋找敏感性的研究指標，早期診斷膿毒癥急性胃腸損傷，及早進行干預(yù)，仍是日后膿毒癥研究的重點之一。

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(2017-03-17收稿 責任編輯：洪志強)

Advances in Evaluation of Acute Gastrointestinal Injury in Sepsis

Liang Lixin1，Wu Yanqing2，Guo Yuhong1，2，3，Liu Qingquan1，2，3

( 1ShunyiBranch,BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,Beijing101300,China; 2BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China)

In recent years, the importance of gastrointestinal tract is gradually recognized, since it is one of the earliest and most seriously affected organs in the course of sepsis. Early and accurate assessment of acute gastrointestinal dysfunction in patients with sepsis can promote timely intervention and thus reduce the uncontrolled inflammatory response caused by the dysfunction. The earlier the treatment starts up, the better prognosis the patients will have. At present, the clinical diagnosis of acute gastrointestinal injury in sepsis is still lack of specific diagnostic indicators or system. Under these circumstances, the author summarized the advances of score and grading system and serum biological markers about acute gastrointestinal injury of sepsis, with the purpose of promoting the early diagnosis and treatment of acute gastrointestinal injury in sepsis.

Sepsis; Acute Gastrointestinal Injury; Acute Gastrointestinal Injury Grade; Gastrointestinal Failure Score; Citrulline; Diamine Oxidase; D-lactate; Intestinal Fatty Acid Binding Protein

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(編號：JDZX2015303)，北京市醫(yī)院管理局重點醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計劃(編號：ZYLX201611)，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金(編號：16JL74)

梁立新(1990.09—)，女，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向:急診危重病，E-mail:xin.xin.1990love@163.com

郭玉紅(1976.03—)，女，碩士研究生，副主任醫(yī)師/副教授，北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院急診科及ICU主任，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)務(wù)處處長，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治危重病，E-mail:docgyh@163.com

R573；R574

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.007