吳彥青 郭玉紅,2,3 劉清泉,2,3

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010; 2 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院,北京,101300;3 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京,100010)

中醫(yī)藥干預(yù)多發(fā)性硬化的作用機(jī)制與治療研究展望

吳彥青1郭玉紅1,2,3劉清泉1,2,3

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010; 2 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院,北京,101300;3 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京,100010)

多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis,MS)具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點(diǎn),是僅次于創(chuàng)傷的中青年人致殘?jiān)?。近幾年中醫(yī)藥對(duì)MS的研究逐漸成為熱點(diǎn),中醫(yī)藥對(duì)MS從臨床實(shí)踐出發(fā)的研究顯示出中醫(yī)藥在神經(jīng)免疫性疾病防治方面帶來新的思路,在調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能延緩、抑制并逆轉(zhuǎn)MS復(fù)發(fā)和進(jìn)展,改善MS患者抑郁情緒,減輕MS患者的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能缺損程度,提高其對(duì)生活質(zhì)量的滿意度等諸多方面,中醫(yī)藥具有獨(dú)特的作用。

多發(fā)性硬化;中醫(yī)藥;作用機(jī)制;展望

多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病,主要臨床表現(xiàn)為肢體無力、麻木、癱瘓、痛性痙攣、共濟(jì)失調(diào)等[1]。MS發(fā)病年齡多在20～40歲,男女比例大約為1∶2,遺傳易感個(gè)體在病毒感染等環(huán)境因素作用下發(fā)生免疫調(diào)節(jié)功能紊亂所致[2],按照臨床病程分為復(fù)發(fā)-緩解型、繼發(fā)進(jìn)展型、原發(fā)進(jìn)展型及進(jìn)展復(fù)發(fā)型,尚無治愈方法,具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點(diǎn),是僅次于創(chuàng)傷的中青年人致殘?jiān)?嚴(yán)重影響患者的家庭及社會(huì)生活[3-4]。因此,開發(fā)有效藥物提高對(duì)MS的治療效果是亟待解決的重要課題。中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的介入在改善患者臨床癥狀、延緩進(jìn)展、減緩復(fù)發(fā)、減少激素不良反應(yīng)等方面具有一定的潛在優(yōu)勢(shì),進(jìn)一步提高中醫(yī)藥干預(yù)MS療效具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)因素和進(jìn)展機(jī)制

MS是由細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦和脊髓)白質(zhì)損傷為主的疾病,MS的主要病理特點(diǎn)為脫髓鞘、部分再髓鞘化、軸索損傷和膠質(zhì)瘢痕的形成[5]。MS的主要臨床特點(diǎn)是神經(jīng)癥狀的復(fù)發(fā)和進(jìn)展,其中MS神經(jīng)癥狀復(fù)發(fā)主要病理特點(diǎn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性炎性脫髓鞘,而MS疾病進(jìn)展的主要病理特點(diǎn)則為慢性脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞和軸索破壞形成形成硬化斑和病損灶[6]。

MS病情復(fù)發(fā)的影響因素包括感染因素、精神心理因素、高脂肪飲食等多個(gè)方面,導(dǎo)致了病情復(fù)發(fā)的多樣性和不可預(yù)測(cè)性。MS患者激素治療后機(jī)體免疫力明顯下降,容易發(fā)生消化道、上呼吸道等的感染機(jī)會(huì)增加,或體內(nèi)非活化的病毒被激活導(dǎo)致MS復(fù)發(fā),研究結(jié)果提示持續(xù)感染時(shí)間大于3周復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高2.7倍,大于3個(gè)月則增高3.8倍[7]。系統(tǒng)化、定量匯總14項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)激性生活事件和MS復(fù)發(fā)有關(guān)[8],應(yīng)激事件后的4周內(nèi)MS的復(fù)發(fā)率增加了一倍,應(yīng)用COX回歸分析相對(duì)危險(xiǎn)度為2.2,95%可信區(qū)間是1.2～4.0,P=0.014[9],MS的復(fù)發(fā)與應(yīng)激事件的發(fā)生次數(shù)、嚴(yán)重程度和形式、發(fā)生快慢及個(gè)人的心理素質(zhì)均有關(guān)系[10]。MS復(fù)發(fā)期可見膽固醇與低密度脂蛋白升高以及高密度脂蛋白降低,富含ω-3脂肪酸的低脂飲食則可以降低MS復(fù)發(fā)率[11]。細(xì)胞因子TNF-α、LT、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、ET水平升高,IL-10、TGF-β降低以及Th1細(xì)胞表面受體CXCR3、CCR5表達(dá)增加均參與MS的發(fā)病和復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)前即發(fā)生改變;作為軸索和髓鞘損害的標(biāo)志物Tau、GD1α、S100、MMP-9在MS復(fù)發(fā)后增加[12]。

MS病情進(jìn)展的影響因素包括自身免疫異常、炎性反應(yīng)、線粒體能量代謝失調(diào)、氨基酸釋放過度、興奮性星型膠質(zhì)細(xì)胞受損以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子供應(yīng)不足等多個(gè)方面導(dǎo)致神經(jīng)元逐漸慢性凋亡,引起疾病進(jìn)展。在腦脊液或血中的CD8+T細(xì)胞可以存在5年以上,而T2病灶與CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α之間具有相關(guān)性,二者與MS進(jìn)展的關(guān)系不但具有炎性特征,其神經(jīng)功能缺損與髓鞘多肽應(yīng)答的增強(qiáng)具有相關(guān)性[13-14]。B細(xì)胞間接產(chǎn)生抗體引起對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原的交叉反應(yīng)促進(jìn)MS進(jìn)展,B細(xì)胞/單核細(xì)胞比值增加[15-16]。與Th1應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞因子IL-12和TNF-α均與與MS進(jìn)展[17]。此外,細(xì)胞外谷氨酸堆積引起的興奮性毒性損傷是造成軸索損傷的潛在病機(jī)[18],MS發(fā)病過程中抗原表位的擴(kuò)展、血腦屏障通透性改變以及CNS內(nèi)的細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞等)作用等諸多因素均與MS進(jìn)展有關(guān)[19]。

2 中醫(yī)藥延緩、抑制或逆轉(zhuǎn)多發(fā)性硬化進(jìn)展的作用特點(diǎn)及其部分作用機(jī)制

中醫(yī)文獻(xiàn)中無“多發(fā)性硬化”的病名,文獻(xiàn)研究表明痹證、痿證與MS在病因病機(jī)、癥狀表現(xiàn)以及臨床治法上均有交叉重疊,MS當(dāng)歸屬于中醫(yī)“痿病”“痹病”范疇[20],以臟腑虛弱為致病之本,邪實(shí)為標(biāo)。近年來,開展了一些中醫(yī)藥治療MS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)臨床試驗(yàn),地黃合劑(熟地黃、山茱萸、石菖蒲、白僵蠶等)[21-22]可以抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化,具有抗炎性反應(yīng)作用,同時(shí)可下調(diào)免疫輔助性CD4+細(xì)胞,并上調(diào)免疫抑制性CD8+細(xì)胞的數(shù)目,發(fā)揮免疫平衡作用預(yù)防MS復(fù)發(fā),還可改善MS患者使用激素后的陰虛火旺癥狀。二黃方(熟地黃12 g、生地黃12 g、制首烏12 g、水蛭5 g、浙貝母9 g、全蝎3 g、連翹12 g、天麻3 g、益母草15 g)[23-24]可以調(diào)節(jié)腦脊液中細(xì)胞因子MCP-1和TGF-β1含量,減少激素不良反應(yīng),改善患者的肢體麻木、疼痛等神經(jīng)癥狀,促進(jìn)患者康復(fù)。龜鹿益髓膠囊(人參、鹿茸、龜甲、菟絲子、何首烏、枸杞子、全蝎、雞血藤)可以不同程度的改善和恢復(fù)誘發(fā)電位、腦脊液IgG和寡克隆區(qū)帶以及MRI檢查,有效地改善臨床癥狀和體征,降低復(fù)發(fā)率[25]。肌萎靈膠囊(人參、鹿茸、菟絲子、何首烏、枸杞子、全蝎、水蛭、雞血藤等)[26-27]能減輕臨床癥狀和體征,降低MS復(fù)發(fā)率。硫辛酸膠囊可以改善患者的EDSS評(píng)分,且尤以病程短的MS患者治療效果更佳[28]。益氣解郁方加減(黃芪30 g、白術(shù)15 g、防風(fēng)10 g、柴胡12 g、白芍15 g、枳殼12 g、甘草6 g)[29]能夠降低Thl水平,調(diào)節(jié)異常的免疫功能,減少M(fèi)S復(fù)發(fā)次數(shù)。益腎達(dá)絡(luò)飲(熟地黃、鹿角膠、石菖蒲、萆薢、梔子等)[30]可以改善MS患者抑郁情緒,降低MS患者的年復(fù)發(fā)率,減輕MS患者的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能缺損程度,提高其對(duì)生活質(zhì)量的滿意度?？v觀以上研究,中醫(yī)藥對(duì)MS從臨床實(shí)踐出發(fā)的研究顯示出中醫(yī)藥在神經(jīng)免疫性疾病防治方面的潛在優(yōu)勢(shì),彌補(bǔ)了西醫(yī)的相對(duì)不足,加強(qiáng)中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)整合,對(duì)于防治MS具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

3 中醫(yī)藥干預(yù)多發(fā)性硬化的優(yōu)勢(shì)與展望

在既往的臨床工作中發(fā)現(xiàn),正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“正氣存內(nèi),邪不可干”記載,MS復(fù)發(fā)和進(jìn)展往往是在機(jī)體正氣虛弱的條件下發(fā)生的。腎乃先天之本,主藏精,腎中精氣為機(jī)體正氣之本,對(duì)機(jī)體的免疫功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。“腎虛為本,濕熱濁毒為標(biāo)”正逐漸成為當(dāng)代各位醫(yī)家的主流觀點(diǎn),中醫(yī)辨證施治加味補(bǔ)腎中藥從臨床實(shí)踐出發(fā),在防治MS方面具有一定的潛在優(yōu)勢(shì),主要體現(xiàn)在:1)中醫(yī)藥注重在整體觀念指導(dǎo)下辨證論治MS,通過對(duì)機(jī)體的多層次、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)有效減緩疾病進(jìn)程;2)中醫(yī)藥防治MS可降低MS的復(fù)發(fā)率,使MS患者擺脫了肢體脹、麻等感覺異常,減輕肢體運(yùn)動(dòng)功能的障礙,改善患者的生活質(zhì)量;3)中醫(yī)藥防治MS可以在一定程度上替代激素并且無激素樣不良反應(yīng);4)中醫(yī)藥可以增強(qiáng)與改善MS患者的體質(zhì),改善患者的自覺不適,提高其對(duì)外界環(huán)境的適應(yīng)能力。

MS復(fù)發(fā)與進(jìn)展的難治性是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的問題,不僅為中醫(yī)藥的發(fā)展帶來了新的機(jī)遇,也提出了更高的要求,在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下充分發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì),深入研究中醫(yī)藥延緩、抑制甚至逆轉(zhuǎn)MS的作用機(jī)制以提高臨床實(shí)踐的成效性,并探討中醫(yī)藥改善MS機(jī)體內(nèi)環(huán)境和機(jī)體免疫功能的作用機(jī)制。筆者認(rèn)為,未來中醫(yī)藥治療MS欲取得實(shí)質(zhì)性突破,MS中醫(yī)基礎(chǔ)理論性研究要繼續(xù),關(guān)于MS的中醫(yī)病名、病機(jī)、病機(jī)、理論問題亟待理清,從根本上由中醫(yī)理論指導(dǎo)臨床遣方用藥;從經(jīng)典古方中篩選,吸收國(guó)內(nèi)外同類研究的最新成果,研制高效速效的藥物以縮短療程,提高臨床療效;加強(qiáng)臨床治療機(jī)制研究,建立MS符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的多層次、多水平、多靶點(diǎn)的整體療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

綜合分析,中醫(yī)藥治療MS在未來主要體現(xiàn)在在中醫(yī)理論引導(dǎo)下,研究新的治療方法,研制出成分明確的具有特殊療效的藥物,開發(fā)并探索防治的中藥有效成分,開展中藥研究,延緩、抑制甚至逆轉(zhuǎn)MS復(fù)發(fā)和進(jìn)展,控制疾病的進(jìn)程,消除或減少患者運(yùn)動(dòng)、感覺等神經(jīng)功能的缺損,預(yù)防焦慮、抑郁甚至智能減退等發(fā)生,在MS防治中讓中醫(yī)藥發(fā)揮更大的積極作用。

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(2017-03-17收稿 責(zé)任編輯：王明)

Mechanism and Prospects of Traditional Chinese Medicine in Treating Multiple Sclerosis

Wu Yanqing1, Guo Yuhong1,2,3，Liu Qingquan1,2,3

(1BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,affiliatedwithCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China; 2BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineshunyibranch,Beijing101300,China; 3BeijingKeyLaboratoryofbasicresearchwithTraditionalChineseMedicineoninfectiousdiseases,Beijing100010,China)

Multiple sclerosis (MS) is characterized by high relapse rate and high disability rate, and it is one of the causes for the young and middle-aged with disability, second only to trauma. In recent years, more researches has been focused on traditional Chinese medicine (TCM) in treating MS, and the researches of clinical practice on TCM in treating MS revealed that some new ideas had been brought by TCM to the prevention and treatment of neuroimmune diseases. Therefore, this article analyzes the unique role of TCM in treating MS, such as delaying, inhibiting and even terminating the relapse and progress of MS, relieving depression, cognitive dysfunction and neurological deficits, and finally enhancing the patients′ quality of life and satisfaction with life.

Multiple sclerosis; Traditional Chinese medicine; Mechanism; Prospects

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81403221)

吳彥青(1980.02—),男,醫(yī)學(xué)博士,博士后,副主任醫(yī)師,研究方向:中醫(yī)藥防治急危重癥的臨床與基礎(chǔ)研究,E-mail:wyqbs120@163.com

劉清泉(1965.11—)，男，大學(xué)本科，主任醫(yī)師/教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院長(zhǎng)，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治危重病，E-mail:liuqingquan2003@126.com

R278

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.005