曲業(yè)敏 王喜仁 孫梅

檢驗(yàn)醫(yī)師病例辨析

甲狀腺功能異常的無癥狀原發(fā)性膽汁性肝硬化分析1例

曲業(yè)敏 王喜仁 孫梅

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是自身免疫損傷介導(dǎo)的成人慢性膽汁淤積性肝病，病程呈進(jìn)行性，不同的患者病情進(jìn)展有很大差異。它是以肝內(nèi)進(jìn)行性非化膿性小膽管破壞伴門靜脈炎癥及肝臟纖維化為特點(diǎn)，以中年女性最為常見，男女比例1：9。PBC發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與環(huán)境、遺傳、感染等因素相互作用有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道PBC患者可同時(shí)合并自身免疫性肝炎及其他自身免疫性疾病，如干燥綜合征、甲狀腺炎等。本文通過分析該患者的診療經(jīng)過，希望能夠提高醫(yī)患對(duì)PBC認(rèn)識(shí)程度。

原發(fā)性膽汁性肝硬化； 抗線粒體抗體； 自身免疫

報(bào)告1例甲狀腺功能異常的無癥狀原發(fā)性膽汁性肝硬化患者診治體會(huì)如下。

1 病程情況

1.1 現(xiàn)病史 患者女性51歲，主因反復(fù)肝功能異常9月余入院。入院時(shí)患者精神可，無發(fā)熱、惡心、腹脹，無乏力、食欲差等癥狀，無鼻衄、牙齦出血；近期體重?zé)o明顯減輕，飲食及睡眠好，二便正常。

1.2 既往史 患者平素體質(zhì)好，否認(rèn)既往有高血壓、糖尿病、心臟病史，否認(rèn)重大外傷、手術(shù)、輸血史，否認(rèn)中毒及藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。

1.3 體檢 體溫36.3 ℃，呼吸頻率19次/min，脈搏75次/min，血壓135/81 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。皮膚無瘙癢，未見肝掌、蜘蛛痣，眼瞼無水腫，鞏膜無黃染；頸軟，頸靜脈無怒張，甲狀腺不大，心肺聽診未見異常；腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋緣下未觸及，肝區(qū)輕度叩擊痛，雙下肢無水腫。

2 影像學(xué)檢查

2015年11月2日彩色超聲結(jié)果示：肝內(nèi)稍強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)，考慮血管瘤可能，其他待排除；膽囊、胰腺、脾、雙腎未見明顯異常。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2015年11月2日查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）4.1×109/L，中性粒細(xì)胞比例（NEUT）0.535，淋巴細(xì)胞比例（LYM）0.361，單核細(xì)胞比例（MONO）0.079，嗜酸粒細(xì)胞比例（EO）0.019，嗜堿粒細(xì)胞比例（BASO）0.006，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）4.47×109/L，血紅蛋白（HGB）133 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）235×109/L；紅細(xì)胞沉降率（ESR）25 mm/h；肝功能：γ-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（GGT）75 U/L，其余正常；腎功能正常；凝血功能正常；甲狀腺功能：甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）220.60 kRU/L，其余正常；甲胎蛋白、癌胚抗原等多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均正常；乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性。

2015年11月3日病理報(bào)告：肝細(xì)胞無明顯腫脹，肝小葉內(nèi)可見少量點(diǎn)灶性壞死，匯管區(qū)可見大量淋巴細(xì)胞漿和細(xì)胞浸潤，未見小葉間膽管破壞，輕至中度界面性炎，可見一處P-P橋接壞死；肝細(xì)胞質(zhì)及核內(nèi)HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）均陰性。結(jié)論為慢性肝炎，輕度B（G2S2）。

2015年11月4日查抗丙型肝炎（丙肝）抗體陰性，抗甲型肝炎（甲肝）抗體陰性，抗戊型肝炎（戊肝）抗體陰性。

2015年11月10日查肝功能：GGT 70 U/L。

2015年11月17日北京協(xié)和醫(yī)院自身抗體檢測結(jié)果：抗核抗體陰性，抗可溶性肝抗原抗體陰性，抗平滑肌抗體陰性，抗線粒體抗體（AMA）1：160陽性，抗肝腎微粒體抗體陰性，AMA M2亞型（AMA-M2）736 kRU/L。

2016年1月18日查肝功正常，GGT降為18 U/L。

4 診療經(jīng)過

患者因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常9月余入院，入院后完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，入院當(dāng)天進(jìn)行了肝穿刺活檢。彩色超聲檢查：肝內(nèi)稍強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)，考慮血管瘤可能，其他待排除。給予靜脈滴注（靜滴）復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽進(jìn)行保肝、降酶治療。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果排除慢性病毒性肝炎可能，病理報(bào)告提示慢性肝炎。請(qǐng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診，考慮患者為中年女性，無長期服藥史、飲酒史，高度懷疑自身免疫性肝病，建議外送標(biāo)本查自身免疫性肝病相關(guān)抗體。入院8 d后，復(fù)查肝功能GGT為70 U/L，無明顯改善?；颊咭话闱闆r好，無任何明顯不適，睡眠好，二便正常，建議出院，不適隨診。患者出院后，到北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行了自身免疫性肝病相關(guān)抗體檢查，結(jié)果顯示AMA 1：160陽性，AMA-M2 736 kRU/L。AMA為原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的高度特異性抗體，因此患者明確診斷為PBC。此后，患者遵醫(yī)囑口服熊去氧膽酸250 mg每日3次。2個(gè)月后復(fù)查肝功能，GGT降為18 U/L。

5 病例分析

5.1 主管醫(yī)師分析 酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損害等多種原因都會(huì)導(dǎo)致肝功能異常，首先通過問診了解到該患者慢性起病，無長期服藥、飲酒史，所以考慮為病毒性肝炎（未分型）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：HBsAg陰性，抗丙肝抗體、抗甲肝抗體、抗戊肝抗體均陰性，排除慢性病毒性肝炎。病理結(jié)果顯示肝小葉內(nèi)可見少量點(diǎn)灶性壞死，匯管區(qū)可見大量淋巴細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞浸潤，輕至中度界面性炎癥，與PBC診治共識(shí)（2015年版）相符。

PBC以女性多見，且發(fā)病高峰年齡為40～60歲，因此自身免疫性肝病成為該患者一個(gè)鑒別診斷重點(diǎn)。最終北京協(xié)和醫(yī)院的自身抗體檢查結(jié)果證實(shí)了醫(yī)生的判斷，該患者為PBC早期。之前給予靜滴復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽進(jìn)行保肝、降酶治療，GGT無明顯改善；確診后對(duì)癥給予熊去氧膽酸250 mg每日3次治療，2個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常。

5.2 風(fēng)濕科會(huì)診醫(yī)師分析 PBC是自身免疫損傷介導(dǎo)的成人慢性膽汁淤積性肝病，其病程呈進(jìn)行性發(fā)展。由于對(duì)PBC的認(rèn)識(shí)不斷提高以及自身抗體檢測技術(shù)的持續(xù)推廣，PBC的診斷率呈逐年上升的趨勢。PBC發(fā)病后無明顯癥狀，極易被患者忽視，主要包括無癥狀肝功能正常及無癥狀肝功能異常的患者，最終多因體檢或其他疾病進(jìn)行篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常。

TGAb是自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中常見的一種自身抗體［1］，而甲狀腺疾病是PBC常合并其他自身免疫性疾病之一［2］，本例患者入院時(shí)檢查TGAb 220.60 kRU/L。

PBC與甲狀腺疾病關(guān)系密切，兩者在病理生理情況下相互影響，引起免疫調(diào)節(jié)障礙。因此對(duì)于原因不明的無癥狀肝功能異常患者，如果合并甲狀腺功能異常，提示臨床醫(yī)生患者存在自身免疫性肝病的可能，應(yīng)引起足夠重視。

目前，熊去氧膽酸是臨床治療PBC唯一認(rèn)證的一線藥物，本例患者應(yīng)用熊去氧膽酸治療后臨床效果良好，肝功能恢復(fù)正常。

5.3 檢驗(yàn)醫(yī)師分析 PBC是以肝內(nèi)細(xì)小膽管非化膿性進(jìn)行性破壞并伴門脈炎癥性改變?yōu)橹饕卣?，由于長期持續(xù)性肝內(nèi)膽汁淤積、最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化的慢性進(jìn)展性自身免疫性疾病。PBC 早期臨床癥狀不典型，癥狀隱匿，極易誤診為脂肪性肝炎和病毒性肝炎而延誤治療；晚期病情迅速進(jìn)展為膽汁性肝硬化而失去了最佳治療時(shí)機(jī)。目前，PBC 的首診誤診率仍相當(dāng)高，臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足是導(dǎo)致該病長期被誤診的主要原因之一。近年來隨著臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)的不斷提高以及自身抗體檢測技術(shù)的推廣，我國PBC的診斷率也有逐漸上升的趨勢［3］。

AMA陽性是PBC血清學(xué)的主要特點(diǎn)，并且可在生化指標(biāo)、組織學(xué)變化和臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年出現(xiàn)，是早期診斷PBC 的重要指標(biāo)之一［4-5］。AMA有9種亞型（M1～9），AMA-M2、AMA-M4、AMA-M8和AMA-M9與PBC有關(guān)，其中AMA-M2相關(guān)性最強(qiáng)。胡朝軍等［6］的研究結(jié)果顯示，AMA在PBC患者的陽性率為92.5%，AMA-M2的陽性率為86.7%，與國外研究結(jié)果基本一致。該患者反復(fù)肝功能異常9月余，大量的檢查結(jié)果都只能用于排除診斷。最終自身抗體的結(jié)果使患者得到明確診斷和及時(shí)治療。

除AMA外，抗GP210抗體和抗SP100抗體被認(rèn)為是PBC特異性抗體，聯(lián)合檢測這些自身抗體可以提高PBC的檢出率以及診斷的準(zhǔn)確性。目前大部分研究支持抗GP210抗體陽性是PBC不良預(yù)后的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)，而且抗GP210 抗體滴度隨應(yīng)用熊去氧膽酸的治療有所變化，故可定期復(fù)查抗GP210抗體，若其滴度下降或由陽性轉(zhuǎn)為陰性，提示患者預(yù)后較好，若持續(xù)陽性，則提示進(jìn)展為肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較大，預(yù)后不佳［7］。因此，建議該患者在有條件的情況下增加檢查抗GP210抗體和抗SP100抗體，以利于醫(yī)生對(duì)病情全面評(píng)估并制定最佳治療方案。

6 小結(jié)

由于PBC發(fā)病初期往往無臨床癥狀，出現(xiàn)癥狀又并無特異性，常被患者及醫(yī)生忽視，確診時(shí)常常已經(jīng)進(jìn)展到疾病晚期的肝硬化、肝衰竭期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，病情難以逆轉(zhuǎn)、預(yù)后差。而無癥狀的PBC患者在普通人群中并不少見，因此運(yùn)用高效的篩查手段是早期診斷的關(guān)鍵，并且對(duì)于AMA-M2陽性、肝功能正常且無臨床癥狀的疑似患者更應(yīng)加強(qiáng)疾病隨訪，密切關(guān)注病情的變化和進(jìn)展［8］?，F(xiàn)在更多的PBC患者早期即被診斷，內(nèi)科治療效果佳，較少進(jìn)行肝移植。研究表明，肝移植術(shù)前腫瘤特征、甲胎蛋白（AFP）、血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及堿性磷酸酶（ALP）水平是乙型肝炎相關(guān)性肝癌移植術(shù)后遠(yuǎn)期生存風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因素［9］；朱銘力等［10］研究也表明，術(shù)前高血壓及術(shù)后急性腎損傷（AKI）、感染、急性生理學(xué)與慢性健康狀況系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分≥10分是術(shù)后1年患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于存在遠(yuǎn)期生存風(fēng)險(xiǎn)，歐洲和北美因PBC而行肝移植的手術(shù)量也在下降，因此早期正確診斷、及時(shí)規(guī)范治療是延緩和控制PBC進(jìn)展、延長生存期的關(guān)鍵。

1 傅金瑞. anti-TGAb和anti-TPOAb抗體親和力檢測在HT患者甲狀腺功能判斷中的臨床意義［J］.實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2015，7（3）：164-168.

2 Hori S，Nomura T，Sakaguchi S，et al. Control of regulatory T cell developent by the transcription factor FoxP3［ J］. Science，2003，299（5609）：1057-1066.

3 顧而立，姚光弼.中國人原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床特點(diǎn)：52年文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析［J］.中華肝臟病雜志，2009，17（11）：861-866.

4 Metcalf JV， Mitchison HC， Palmer JM， et al. Natural history of early primary biliary cirrhosis ［J］. Lancet，1996，348（9039）：1399-1402.

5 張小兆，楊鐵驪，張小方，等.抗纖方對(duì)肝硬化纖維化影響的拓展研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2011，18（5）：266-269.

6 胡朝軍，楊國香，李晞，等.原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清自身免疫性肝病相關(guān)自身抗體譜的檢測及臨床意義［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，33（2）：115-120.

7 劉紅虹，福軍亮，付寶云，等.原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病機(jī)制及影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展［J］.臨床肝膽病雜志，2012，28（2）：153-155.

8 何宇晴，劉強(qiáng)，葉震璇，等.抗M2型線粒體抗體篩查11 024例結(jié)果分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2015，17（11）：1-3.

9 張慶，陳虹，陳新國，等.乙型肝炎相關(guān)性肝癌肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期生存風(fēng)險(xiǎn)因素的分析［J］.實(shí)用器官移植電子雜志，2015，3（4）：215-221.

10 朱銘力，酈憶，錢家麒，等.肝移植術(shù)后患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析［J］.中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2009，21（2）：69-73.

（本文編輯：孫茜）

An analysis of an asymptomatic primary biliary cirrhosis cases with thyroid dysfunction

Qu Yemin, Wang Xiren, Sun Mei. Central Lab, Weihai Municipal Hospital Affiliated to Dalian Medical University, Weihai 264200, China

Qu Yemin, Email: 280928818@qq.com

Primary biliary cirrhosis (primary biliary cirrhosis, PBC) is mediated by autoimmune damage for adults with chronic cholestatic liver disease, the course of the disease is progressive, and the progression of the disease varies considerably among the different patients. It is characterized by progressive destruction of non purulent small bile duct accompanied with portal vein inflammation and hepatic fibrosis, and the middle-aged women are the most common, with a male to female ratio of 1：9. Currently the pathogenesis of PBC is not clear, which may be related to environmental, genetic, infection and other factors. PBC has been reported to be associated with autoimmune hepatitis and other autoimmune diseases, such as Sjogren's syndrome and thyroiditis. By analyzing the diagnosis and treatment of the patient, the understanding of PBC was expected to improve.

Primary biliary cirrhosis; Anti mitochondrial antibody; Autoimmunity

264200 威海市，大連醫(yī)科大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室

曲業(yè)敏，Email：280928818@qq.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2017.02.020

2016-12-10）