王喜軍，張愛華，孫 暉，閆廣利

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)家中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心 哈爾濱 150040）

基于中醫(yī)方證代謝組學(xué)的中醫(yī)證候精準(zhǔn)診斷及方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)＊

王喜軍＊＊，張愛華，孫 暉，閆廣利

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)家中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心 哈爾濱 150040）

中醫(yī)方證代謝組學(xué)（Chinmedomics）是近年來(lái)興起的新興學(xué)科，它整合了系統(tǒng)生物學(xué)與中藥血清藥物化學(xué)的理論及技術(shù)，形成了鑒定證候生物標(biāo)記物，建立方劑有效性評(píng)價(jià)體系，并發(fā)現(xiàn)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的應(yīng)用科學(xué)。中醫(yī)方證代謝組學(xué)的理論及方法有助于實(shí)現(xiàn)建立中國(guó)式精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式，有助于進(jìn)一步提升中醫(yī)藥研發(fā)的原始創(chuàng)新能力。

中醫(yī)方證代謝組學(xué) 證候 方劑 有效性 生物標(biāo)記物

中醫(yī)方證代謝組學(xué)（Chinmedomics）是近年來(lái)興起的新興學(xué)科，它整合了系統(tǒng)生物學(xué)與中藥血清藥物化學(xué)的理論及技術(shù)，形成了鑒定證候生物標(biāo)記物，建立方劑有效性評(píng)價(jià)體系，并發(fā)現(xiàn)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的應(yīng)用科學(xué)[1]。中醫(yī)方證代謝組學(xué)是以證候?yàn)榍腥朦c(diǎn)，以方劑為研究對(duì)象，利用代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)并鑒定證候的生物標(biāo)記物，以證候生物標(biāo)記物為參數(shù)評(píng)價(jià)方劑的整體療效；在有效的狀態(tài)下，利用中藥血清藥物化學(xué)分析鑒定有效狀態(tài)下方劑體內(nèi)直接作用物質(zhì)的顯效形式；進(jìn)而將證候生物標(biāo)記物與方劑體內(nèi)顯效成分相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與生物標(biāo)記物軌跡變化高度關(guān)聯(lián)的體內(nèi)成分，從而鑒定表達(dá)方劑臨床療效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而闡明中藥有效性及其作用機(jī)制等科學(xué)問題[2]。目前，“中醫(yī)方證代謝組學(xué)”被國(guó)內(nèi)外生命科學(xué)領(lǐng)域廣泛接受。該理論和方法的出現(xiàn)，搭建了中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)溝通的語(yǔ)言橋梁，尤其是證候生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，為證候的精準(zhǔn)診斷及方劑有效性的精準(zhǔn)評(píng)價(jià)開辟了有效途徑。

1 中醫(yī)方證代謝組學(xué)理論形成的科學(xué)背景及發(fā)展

健康模式及疾病譜的變化給現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提出眾多新的命題，單靶點(diǎn)單一藥物的簡(jiǎn)單治療模式難以解決多靶點(diǎn)復(fù)雜性疾病的治療問題，個(gè)體化的精準(zhǔn)診斷及治療又對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了新的挑戰(zhàn)。中醫(yī)辨證施治是建立在對(duì)證候特征認(rèn)知基礎(chǔ)上的個(gè)體化診療過程，蘊(yùn)含著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的原始思維，體現(xiàn)了精準(zhǔn)治療醫(yī)學(xué)的理念[3，4]。辨證論治以動(dòng)態(tài)、個(gè)體化診療方式治療疾病，正是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化治療的杰出典范。中醫(yī)方劑配伍的協(xié)同增效聯(lián)合干預(yù)措施，以及中醫(yī)學(xué)辨證論治個(gè)體化治療的精準(zhǔn)潛力等在解決多靶點(diǎn)復(fù)雜性疾病治療問題方面積累了大量有價(jià)值的臨床經(jīng)驗(yàn)，具有鮮明的特色和優(yōu)勢(shì)。中藥的有效性是中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)的根本體現(xiàn)。如何建立一種能夠科學(xué)闡釋中藥有效性的生物學(xué)語(yǔ)言，是建立起中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)溝通的橋梁，也是發(fā)揮中醫(yī)藥在治療復(fù)雜性疾病及個(gè)體化精準(zhǔn)治療方面優(yōu)勢(shì)的前提。

有效性是中醫(yī)藥生存發(fā)展的關(guān)鍵，方劑有效性精準(zhǔn)評(píng)價(jià)是挖掘和揭示中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)的前提，而有效性精準(zhǔn)評(píng)價(jià)與證候和方劑兩大中醫(yī)學(xué)關(guān)鍵科學(xué)問題直接相關(guān)[5]。然而，中醫(yī)證候的模糊性及中藥方劑的復(fù)雜性極大地限制了方劑的有效性評(píng)價(jià)及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的確認(rèn)；現(xiàn)行有限的病理及臨床化學(xué)指標(biāo)難以體現(xiàn)方劑治療復(fù)雜性疾病的整體作用特點(diǎn)。只有對(duì)中醫(yī)證候狀態(tài)的“精準(zhǔn)”辨識(shí)，對(duì)中藥方劑的“精準(zhǔn)”認(rèn)識(shí)，以及基于有效狀態(tài)“精準(zhǔn)”地評(píng)價(jià)療效，才能實(shí)現(xiàn)中醫(yī)方劑的精準(zhǔn)治療。由此，在揭示證侯生物標(biāo)記物的前提下，建立方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系，是評(píng)價(jià)中藥的有效性及發(fā)現(xiàn)方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的必然要求[6]。基于上述思考，90年代初筆者開始進(jìn)行了一系列相關(guān)的理論及方法研究，并率先提出了從口服方劑后的含藥血清中分離鑒定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的思路和研究設(shè)計(jì)，建立了中藥血清藥物化學(xué)的理論及方法體系[7]，為發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，解決中藥有效性及安全性等質(zhì)量問題提供了方法學(xué)支撐。本世紀(jì)初又將代謝組學(xué)技術(shù)引入證候生物學(xué)實(shí)質(zhì)研究[8]，并將其與中藥血清藥物化學(xué)有機(jī)整合，利用代謝組學(xué)技術(shù)揭示證候的精確生物標(biāo)記物，利用血清藥物化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)有效狀態(tài)下方劑的體內(nèi)直接作用物質(zhì)的顯效形式；在方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上將內(nèi)源性證候的生物標(biāo)記物與外源性方劑顯效成分相關(guān)聯(lián)，挖掘與證候標(biāo)記物軌跡變化高度關(guān)聯(lián)的藥物成分，發(fā)現(xiàn)并確定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及有效性機(jī)制的科學(xué)內(nèi)涵；在大量研究實(shí)踐基礎(chǔ)上，形成了闡釋中藥有效性的理論及方法體系——中醫(yī)方證代謝組學(xué)[2]。

中醫(yī)方證代謝組學(xué)的英文定義為Chinmedomics，Chinmedomics的學(xué)術(shù)思想、策略內(nèi)涵及研究方法于2011年底發(fā)表在Omics雜志發(fā)表[9]；英文版專著《Chinmedomics》已由Elsevier出版[10]。近5年相繼在Hepatology、Mol Cell Proteomics、Mass Spectrom Rev等國(guó)際知名刊物發(fā)表160余篇SCI收錄論文，被Lancet、Nat Rev Drug Discov、Chem Soc Rev等國(guó)際著名期刊正面引用4 500余次；其中18篇被Thomson Reuters評(píng)選為“ESI全球高被引論文”；28篇被美國(guó)BioMedLib評(píng)選為相關(guān)研究領(lǐng)域最佳論文；1篇被英國(guó)皇家化學(xué)學(xué)會(huì)RSC評(píng)為領(lǐng)域前“Top 1%”高被引論文；《茵陳蒿湯體內(nèi)直接作用物質(zhì)與代謝輪廓及生物標(biāo)記物的關(guān)聯(lián)性研究》發(fā)表后被國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)“Faculty of 1000 Medicine千名醫(yī)學(xué)家”特別推薦為“F1000論文”，認(rèn)為在本領(lǐng)域具有特殊重要意義（原文評(píng)價(jià)為：special significance in its field）＊http：//f1000.com/prime/717973390。目前，中醫(yī)方證代謝組學(xué)被國(guó)內(nèi)外廣泛接受并引用，2015年底，Nature雜志評(píng)論認(rèn)為該理論搭建了中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)溝通的語(yǔ)言橋梁[11]，對(duì)于深入認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥的有效性及其作用機(jī)理，提升中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)的社會(huì)價(jià)值，推動(dòng)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)進(jìn)步及新醫(yī)學(xué)理論形成具有重要意義。

2 中醫(yī)方證代謝組學(xué)與證候的精準(zhǔn)診斷

精準(zhǔn)診斷是提高中醫(yī)臨床療效的關(guān)鍵。臨床上中醫(yī)證候診斷均以癥狀、體征、舌象、脈象等一系證候要素為依據(jù)，但是缺乏客觀規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，或常因個(gè)人經(jīng)驗(yàn)水平不同而使辨證結(jié)果不一致，對(duì)病的證候分型也缺乏統(tǒng)一規(guī)范，導(dǎo)致了證候診斷的模糊性及難重復(fù)的屬性。目前生命科學(xué)研究已進(jìn)入了組學(xué)時(shí)代，生物標(biāo)志物已成為精準(zhǔn)診斷的主要依據(jù)，是連接精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床診療的橋梁[12-15]。應(yīng)用中醫(yī)證候/病的精確生物標(biāo)志物可以實(shí)現(xiàn)證候精準(zhǔn)診斷與精準(zhǔn)用藥，并實(shí)現(xiàn)中藥療效的客觀化的評(píng)價(jià)。應(yīng)用證候/病生物標(biāo)志物可以評(píng)價(jià)中醫(yī)證候發(fā)生、發(fā)展、分型、治法、方藥，把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念滲透到傳統(tǒng)中醫(yī)診療的全過程，也可實(shí)現(xiàn)從被動(dòng)治療到主動(dòng)精準(zhǔn)預(yù)防的突破。中醫(yī)方證代謝組學(xué)的研究核心是以典型證候/病患者群或相關(guān)模型動(dòng)物的體液（尿液、血液、唾液等）為樣本，以液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)血清及尿液樣品的小分子代謝產(chǎn)物進(jìn)行無(wú)歧視分析，建立各證候/病患者群的代謝輪廓、代謝指紋，并鑒定各證候的代謝生物標(biāo)記物，對(duì)標(biāo)記物再進(jìn)行精準(zhǔn)定量，確定證候標(biāo)記物量變區(qū)間；分析揭示證候或模型動(dòng)物的代謝輪廓及代謝標(biāo)記物；以代謝輪廓宏觀表征證候/病/模型動(dòng)物的整體特征，以代謝標(biāo)記物的質(zhì)與量變化微觀表達(dá)證候/病/模型動(dòng)物的精細(xì)特征，利用標(biāo)記物定量范圍進(jìn)行證候精準(zhǔn)診斷；并通過生物標(biāo)記物的關(guān)鍵代謝酶/代謝徑路闡釋證候/病的生物學(xué)機(jī)制。代表性工作是中醫(yī)黃疸證（陽(yáng)黃證）的生物標(biāo)記物研究，利用代謝組學(xué)鑒定陽(yáng)黃證生物標(biāo)記物40個(gè)，并揭示陽(yáng)黃證相關(guān)的代謝徑路及相關(guān)蛋白[16]。該項(xiàng)工作首次系統(tǒng)闡釋了中醫(yī)證的生物標(biāo)記物及癥候的發(fā)病機(jī)制。此后，相繼完成了肝郁脾虛證、心陽(yáng)虛證等中醫(yī)證候[17，18]，以及高脂血癥、肝癌、酒精肝、肥胖等疾病的生物標(biāo)記物研究[19-21]。

3 中醫(yī)方證代謝組學(xué)與方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)

方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)是挖掘和揭示中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)的前提。以證候/病/相關(guān)模型動(dòng)物的代謝輪廓、代謝指紋及生物標(biāo)記物作為方劑藥效評(píng)價(jià)的依據(jù)，在療效評(píng)價(jià)上結(jié)合癥狀、體征的變化以及疾病的生物學(xué)指標(biāo)，建立基于代謝標(biāo)記物的方劑藥效臨床精準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系。在此基礎(chǔ)上，以臨床證候生物標(biāo)記物為靶點(diǎn)，通過生物標(biāo)記物的功能分析，代謝徑路及相關(guān)關(guān)鍵代謝酶為指導(dǎo)，并結(jié)合功能蛋白分析，整合相關(guān)證候的中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)，以相關(guān)的現(xiàn)代疾病模為基礎(chǔ)，復(fù)制中醫(yī)證候相關(guān)的動(dòng)物模型，建立方劑藥效精準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)體系，并開展經(jīng)方的有效性及其機(jī)制挖掘研究。方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)是發(fā)現(xiàn)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的前提。中醫(yī)方證代謝組學(xué)為中藥有效性評(píng)價(jià)提供了有效途徑。利用中醫(yī)方證代謝組學(xué)的方法，已開展黃疸證、腎陰虛、腎陽(yáng)虛、心陽(yáng)虛、實(shí)熱證、心氣虛、失眠癥、消渴證、肝郁脾虛、氣陰兩虛證等，以及治療上述相關(guān)病證的方劑茵陳蒿湯、茵陳四逆湯、六味地黃丸、知柏地黃丸、腎氣丸、溫心方、黃連解毒湯、酸棗仁湯、生脈飲等的整體療效及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[22-29]，并闡明了中藥的有效性及復(fù)方配伍的科學(xué)意義。

4 證候精準(zhǔn)診斷及方劑療效與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)

90年代初，筆者提出并建立了從口服方劑后含藥血清中發(fā)現(xiàn)藥物體內(nèi)直接作用物質(zhì)的研究設(shè)計(jì)。然而，由于當(dāng)時(shí)中醫(yī)證候生物標(biāo)記物沒有得到有效闡釋，方劑的療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系尚未建立，只是單純分析體內(nèi)成分及其動(dòng)態(tài)，沒能實(shí)現(xiàn)將體內(nèi)成分和中藥有效性相聯(lián)系。本世紀(jì)初將代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)證候標(biāo)記物軌跡分析與血清藥物化學(xué)體內(nèi)成分分析同時(shí)一體化在方劑顯效狀態(tài)下完成，將方劑體內(nèi)成分與證候生物標(biāo)記物相關(guān)聯(lián)，根據(jù)關(guān)聯(lián)度確定潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[30]，由此，建立了血清中外源性中藥成分與內(nèi)源性生物標(biāo)記物關(guān)聯(lián)度分析（Plotting of Correlation Between Marker Metabolites and Serum Constituents，PCMS）方法，即將方劑顯效狀態(tài)下體內(nèi)成分的經(jīng)時(shí)變化規(guī)律與證候生物標(biāo)記物在方劑作用下的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律相關(guān)聯(lián)，挖掘影響證候標(biāo)記物軌跡變化的體內(nèi)直接作用物質(zhì)，將其作為潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行生物學(xué)驗(yàn)證，從而確證表達(dá)臨床療效的體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)與臨床療效相關(guān)的藥效成分。在此方面，完成了芍藥甘草湯等14個(gè)方劑的體內(nèi)有效成分的系統(tǒng)研究[31]。首先利用中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究方法聚焦發(fā)現(xiàn)與傷寒傷陰、肝脾不和證相關(guān)的原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生發(fā)展相關(guān)的22個(gè)尿液生物標(biāo)記物，包括：肌酸酐、亮氨酸-羥基脯氨酸、N-乙酰-L-丙氨酸、尿酸、N-乳酰乙醇胺、4，8-二羥基喹啉、4，6-二羥基喹啉、泛醌-1、d-脫硫生物素、異戊?；咸烟擒账帷-精氨酸、黃嘌呤核苷酸、異戊氨酰-纈氨酸、丁基嘧啶磷、磷酰膽堿、鞘氨醇、17-羥孕酮、雌激素葡萄糖苷酸、18-羥基皮質(zhì)酮、前列腺素A1、前列腺素E2甲酯、L-尿膽素；主要涉及淀粉和蔗糖代謝、嘌呤代謝、甾類激素的生物合成、花生四烯酸代謝、磷酸戊糖代謝、D-精氨酸和D-鳥氨酸代謝、鞘脂類代謝、色氨酸代謝等途徑。進(jìn)而，在治療有效的基礎(chǔ)上，表征了芍藥甘草湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的血中移行成分，其中包括13個(gè)原型成分，主要是白芍苷、沒食子酸、芹糖甘草苷、甘草素、甘草苷、苯甲酸芍藥苷、芒柄花黃素、異甘草素、甘草酸、甘草香豆素、甘草異黃酮、甘草利酮、異甘草黃酮醇，以及2個(gè)代謝產(chǎn)物（芒柄花黃素葡糖甘酸、甘草素-4-O-葡糖苷酸）[32，33]。利用PCMS方法發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是白芍苷、沒食子酸、苯甲酸芍藥苷及甘草酸，其通過調(diào)節(jié)N-乙酰-L-丙氨酸、肌酸酐、尿酸、亮氨酸-羥基脯氨酸、N-乳酰乙醇胺、4，6-二羥基喹啉等關(guān)鍵代謝標(biāo)記物，影響磷脂酶A2、谷氨酰胺合成酶、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶，通過解決花生四烯酸代謝、色氨酸代謝、磷酸戊糖代謝、嘌呤代謝障礙，阻止原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生和發(fā)展的進(jìn)程[6]。

5 小結(jié)

21世紀(jì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)必將扮演重要的角色，在世界各國(guó)都已給予高度重視的情況下，我國(guó)必須抓住機(jī)遇，瞄準(zhǔn)臨床需求，尊重中醫(yī)思維，以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為理念，整合多學(xué)科知識(shí)，構(gòu)建中醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診斷及療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)平臺(tái)，提高中醫(yī)臨床療效，更為中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)交流和溝通提供有效途徑。中醫(yī)方證代謝組學(xué)是大數(shù)據(jù)時(shí)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，已在中醫(yī)證候精準(zhǔn)診斷及方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)等領(lǐng)域展開廣泛應(yīng)用。中醫(yī)方證代謝組學(xué)在證候精準(zhǔn)診斷及方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，以精確生物標(biāo)記物為橋梁，以體內(nèi)顯效成分為紐帶，建立方劑療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系，揭示經(jīng)典方劑與證候之間對(duì)應(yīng)關(guān)系的生物學(xué)實(shí)質(zhì)，實(shí)現(xiàn)臨床相關(guān)證候的精準(zhǔn)診斷及方

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Precision Diagnosis of Chinese Medicine Syndrome and Evaluation of Prescription Efficacy Based on Chinmedomics

Wang Xijun, Zhang Aihua, Sun Hui, Yan Guangli
(National Chinmedomics Research Center, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China)

Chinmedomics is a newly emerging discipline in recent years， integrating the theory and technology of system biology and serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine (TCM). It has formed and established the evaluation system for identifying the syndrome biomarkers and evaluating the effectiveness of prescriptions， and discovering the efficacy substances. The theory and method of chinmedomics is beneficial to establishing a Chinese-style precision medicine， and also helping further enhance the original innovation ability of TCM research and development.

Chinmedomics， syndrome， prescription， effectiveness， biomarker

10.11842/wst.2017.01.004

R285

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2017-01-11

修回日期：2017-01-11

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目（81430093）：中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的系統(tǒng)分析方法學(xué)——中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究，負(fù)責(zé)人：王喜軍；科學(xué)技術(shù)部“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2015ZX09101043-011）：中藥經(jīng)典名方整合作用機(jī)制關(guān)鍵技術(shù)研究，負(fù)責(zé)人：王喜軍。

＊＊ 通訊作者：王喜軍，本刊副主編，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥血清藥物化學(xué)及中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究。