合肥工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)工程學(xué)院（230009）黃葆華

中藥制劑的出現(xiàn)改變中藥傳統(tǒng)的給藥方式，具有快速且高效的特點(diǎn)，為臨床治療提供新的給藥途徑，療效顯著。一直以來，中藥制劑穩(wěn)定性的問題是困擾制藥企業(yè)和監(jiān)管部門的重要問題，其提取工藝、精制工藝、配制工藝、內(nèi)包裝相容性的問題均對中藥制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響[1][2]。所以，目前必須尋找影響中藥制劑的穩(wěn)定性因素，并且采取有效的措施改進(jìn)。安瓿相容性試驗(yàn)主要針對安瓿金屬元素的穩(wěn)定性是否對產(chǎn)品產(chǎn)生影響進(jìn)行研究，因此根據(jù)化學(xué)藥品注射劑和藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)的指導(dǎo)原則，其生產(chǎn)廠家所提供的玻璃處方與安瓿的生產(chǎn)工藝中，必須對安瓿本身的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)，確定安瓿所有的金屬元素的遷移特點(diǎn)[3][4]。經(jīng)過模擬研究和遷移研究，能夠?qū)Σ煌瑥S家所生產(chǎn)的安瓿是否和蘭索拉唑凍干粉產(chǎn)生相容性。提高對蘭索拉唑凍干粉的安全性研究，有利于為臨床中藥注射液的穩(wěn)定性研究提供一定的依據(jù)。

1 材料和儀器

1.1 儀器 安全智能型反應(yīng)高溫蒸煮鍋，離子體質(zhì)譜，原子吸收分光光度計(jì)，澄明度儀器，微粒檢測儀，生化培養(yǎng)箱。

1.2 試劑 乙炔（99.9%），氬氣（99.99%），硝酸（光譜純），濃硝酸（65%），二次去離子水（試驗(yàn)用水）。

1.3 對照品和標(biāo)準(zhǔn)品 硅標(biāo)準(zhǔn)溶液（500ug/ml），鋁標(biāo)準(zhǔn)液（1000ug/ml），鉀標(biāo)準(zhǔn)液（1000ug/ml），鎂標(biāo)準(zhǔn)液（1000ug/ml），鉛標(biāo)準(zhǔn)液（1000ug/ml），多元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（100ug/ml）。

1.4 樣品 蘭索拉唑凍干粉（廠家A，使用A類低硼硅玻璃安瓿包裝）；蘭索拉唑凍干粉（廠家B，使用B類低硼硅玻璃安瓿包裝）；蘭索拉唑凍干粉（廠家C，使用C類低硼硅玻璃安瓿包裝）。

2 試驗(yàn)內(nèi)容

2.1 低硼硅玻璃安瓿模擬試驗(yàn) 按照蘭索拉唑凍干粉的實(shí)際包裝、生產(chǎn)工藝條件和貯存條件，模擬試驗(yàn)方案，保持最差的模擬生產(chǎn)條件、運(yùn)輸條件和貯存條件進(jìn)行試驗(yàn)。

2.2 相互作用研究 檢測包裝內(nèi)容物含有包裝材料的物質(zhì)，采用蘭索拉唑凍干粉3個(gè)批次進(jìn)行試驗(yàn)。

3 方法和結(jié)果

3.1 低硼硅玻璃安瓿模擬試驗(yàn) 制備模擬液：取出200支裝有蘭索拉唑凍干粉的低硼硅玻璃安瓿，放在高壓蒸汽滅菌器中，采用相對嚴(yán)格的條件進(jìn)行加熱，溫度為121℃，加熱1小時(shí)，放置于室溫條件下，形成低硼硅玻璃安瓿模擬液。取出制備品進(jìn)行檢查，包括：形狀、PH值、可見異物、不溶性微粒、硅鋁元素含量。結(jié)果顯示：在自然光線下，目測，3個(gè)廠家的低硼硅玻璃安瓿表面無明顯的玻璃缺陷，無裂紋，經(jīng)安瓿模擬實(shí)驗(yàn)，無發(fā)現(xiàn)異物，PH值無明顯差異，不溶性微粒結(jié)果符合要求。分別取出低硼硅玻璃安瓿模擬液和空白對照品進(jìn)行離子體質(zhì)譜法檢測硅元素，采用照原子吸收分光光度法檢測鋁元素。結(jié)果顯示如下：廠家A：模擬液硅元素為12.3ug/ml，鋁元素為699ug/ml，空白品硅元素為9.9ug/ml，鋁元素為569ug/ml；廠家B：模擬液硅元素為12.0ug/ml，鋁元素為690ug/ml，空白品硅元素為9.5ug/ml，鋁元素為568ug/ml；廠家C：模擬液硅元素為12.8ug/ml，鋁元素為695ug/ml，空白品硅元素為9.8ug/ml，鋁元素為575ug/ml。

3.2 遷移研究

3.2.1 各種金屬元素的線性研究 取出鋁，使用硝酸稀釋配制濃度為2.5、5.0、10.0、15.0、20.0ug/L的標(biāo)準(zhǔn)液；取鉀，使用硝酸稀釋為0.1、0.3、0.5、1.0、2.0、3.0ug/L濃度的標(biāo)準(zhǔn)液；取鎂，使用硝酸稀釋為0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ug/L標(biāo)準(zhǔn)液；取鉛，使用硝酸稀釋為0.5、2.0、3.0、4.0、5.0、7.5ug/L標(biāo)準(zhǔn)液。進(jìn)樣，結(jié)果顯示，蘭索拉唑凍干粉可能溶出無機(jī)離子，線性關(guān)系良好。

3.2.2 精密度試驗(yàn) 鋁標(biāo)準(zhǔn)液的待測溶液為5.0、10.0、15.0ug/L，鉀標(biāo)準(zhǔn)液的待測溶液為0.5、1.0、2.0ug/ml，鎂標(biāo)準(zhǔn)液的待測溶液為0.2、0.4、0.6ug/L，鉛標(biāo)準(zhǔn)液的待測溶液為2.0、3.0、4.0ug/ml。進(jìn)樣3次，取平均值。結(jié)果顯示RSD值＜5%，可見精密度較高。

3.3 檢出限和定量限 取出1%硝酸進(jìn)行進(jìn)樣11次，根據(jù)C=3SD/S計(jì)算最低檢測限和根據(jù)C=10SD/S計(jì)算定量檢測限。結(jié)果顯示：鋁：最低檢測限為0.9ug/L，定量檢測限為2.9ug/L；鉀：最低檢測限為0.02ug/L，定量檢測限為0.1ug/L；鎂：最低檢測限為0.003ug/L，定量檢測限為0.01ug/L；鉛：最低檢測限為0.2ug/L，定量檢測限為0.5ug/L。

4 結(jié)果分析

本研究針對低硼硅玻璃安瓿進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)中為了模擬出藥品的條件，采用的擬包裝藥物（蘭索拉唑凍干粉）制備成藥液作為模擬溶劑，采用劇烈的模擬條件預(yù)測其發(fā)生脫片的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過模擬試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)低硼硅玻璃安瓿并不存在明顯的玻璃缺陷，無裂紋，符合相關(guān)的要求（YBB00332002）[5]。其模擬液PH值為6.7，空白品為6.9。模擬液檢測無明顯異物，符合異物檢出法的相關(guān)要求。蘭索拉唑凍干粉可能溶出無機(jī)離子，線性關(guān)系良好，精密度較高。包裝3批蘭索拉唑凍干粉低硼硅玻璃安瓿表面無明顯缺陷，異物和不溶性微粒檢查結(jié)果符合要求。通過模擬研究和遷移研究，可見，蘭索拉唑凍干粉在模擬較差的環(huán)境下，并不對低硼硅玻璃安瓿造成明顯的影響。市場上的蘭索拉唑凍干粉和不同廠家生產(chǎn)的低硼硅玻璃安瓿經(jīng)過相互作用，安瓿對藥粉的金屬元素含量并沒有產(chǎn)生明顯的影響，具有良好的安全性，符合質(zhì)量穩(wěn)定檢測標(biāo)準(zhǔn)。