田 萍，鄭 玲

惡性黑色素瘤的基因靶向治療及生物免疫治療的研究現(xiàn)狀

田 萍1，鄭 玲2

惡性黑色素瘤是一種很難有效治療的侵襲性惡性腫瘤，其對放化療的敏感性很低。對于手術后或者已經失去手術時機的患者，基因靶向治療及生物免疫治療可以鞏固治療，延長患者生存期或者改善患者生存質量。基因靶向治療具有一定特異性與靶向性，能切斷突變基因誘導的信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖。生物免疫治療通過增強或者誘導患者自身的免疫應答來對抗、抑制和殺滅腫瘤細胞。本文就目前基因靶向治療及生物免疫治療的研究現(xiàn)狀進行綜述。

惡性黑色素瘤；基因靶向治療；生物免疫治療；研究現(xiàn)狀

0 引言

黑色素瘤起源于黑色素細胞，在皮膚癌癥相關死亡中所占比例最高。每年大約有75 000病例確診，其中15%無法切除。黑色素瘤患者的5年存活率不到15%。對于惡性腫瘤的治療，通常有手術治療、放療、化療和生物治療四大模式，黑色素瘤是皮膚侵襲性惡性腫瘤，對放化療不敏感，對于手術后或已經失去手術時機的患者，基因靶向治療及生物免疫治療可以鞏固治療，延長患者的生存期或改善患者的生存質量?，F(xiàn)就目前基因靶向治療及生物免疫治療的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 基因靶向治療

1.1 單克隆抗體 經過多年研究，用單克隆抗體阻滯免疫關鍵點的免疫受體細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)已經成為晚期黑色素瘤的有效治療方式。伊匹木單抗(Ipilimumab)是第一類經證實可以提高轉移性黑色素瘤總體生存率的藥物，它是一種綁定在CTLA-4的單克隆抗體，阻礙信號傳導給T淋巴細胞，從而促使T細胞產生抗腫瘤效應[1]。但Philips等[2]的對照研究表明，伊匹木單抗能在晚期黑色素瘤治療中產生持久效應，但伴隨顯著的免疫不良反應。Altman等[3]報道了1例伊匹木單抗引起患者雙側面癱。

呂莎等[4]研究靶向神經菌毛素1(NRP1)單克隆抗體(NRP1mAb)發(fā)現(xiàn)，NRP1mAb對黑色素瘤細胞B16F10增殖和轉移有抑制作用，可以誘導黑色素瘤細胞凋亡，主要原理可能是通過抑制膜上NRP1與相關細胞因子結合，從而減少其介導的PI3K/Akt和MEK/ERK1/2信號轉導途徑的活化來抑制細胞增殖和遷移，并通過bcl-2/bax/Caspase 3途徑誘導細胞凋亡，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

1.2 伊馬替尼(KIT抑制劑) C-KIT是一種受體酪氨酸激酶，黑素瘤患者的C-KIT基因突變、過度表達，激活RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信號傳導通路，促進腫瘤細胞增殖。中國惡性黑色素瘤患者C-KIT基因突變率較其他國家高。李麗等[5]檢測262例我國原發(fā)黑色素瘤標本C-KIT基因擴增分析結果顯示，21例患者腫瘤組織中C-KIT基因存在明顯擴增。伊馬替尼是針對KIT基因變異的藥物。中國黑色素瘤診治指南(2011版)[6]指出，經伊馬替尼治療的KIT變異黑色素瘤患者1年生存率達到51.0%，中位總生存期(OS)達到14個月，且獲得部分緩解(PR)或病情穩(wěn)定(SD)患者的OS為15個月，故2011版中國黑色素瘤診治指南將伊馬替尼作為KIT基因變異的黑色素瘤患者的Ⅱ類證據(jù)推薦。陳含笑等[7]研究表明，伊馬替尼能結合酪氨酸酶受體位點，抑制C-KIT酪氨酸激酶活性，阻斷信號傳導通路，從而有效治療黑色素瘤，與瑞士甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))對比，證明了國產甲磺酸伊馬替尼(格尼可)的有效性與安全性。國產基因靶向藥物價格較進口藥物低，能夠減輕患者及其家屬的經濟負擔，但是國產甲磺酸伊馬替尼(格尼可)的長期有效性及安全性還需要進一步臨床驗證。

1.3 威羅菲尼(BRAF-V600E抑制劑) BRAF屬于RAF激酶類，BRAF基因在惡性黑色素瘤中突變率較高，BRAF激酶活化后使MAPK及MEK-ERK等信號通路持續(xù)激活，從而導致黑色素瘤細胞過度增殖，甚至發(fā)生黑色素瘤細胞侵襲、轉移。中國黑色素瘤診治指南(2011版)中檢測我國468例原發(fā)黑色素瘤標本，BRAF突變率為25.9%，BRAF-V600E是最常見的突變位點(87.3%)。威羅菲尼(Vemurafenib)是近年研制的BRAF-V600E抑制劑，臨床試驗證實，威羅菲尼對BRAFV600E變異黑色素瘤患者的有效率約為60%～80%。另外，BRIM-3試驗發(fā)現(xiàn)，威羅菲尼組的客觀有效率(48.4%)遠高于單藥達卡巴嗪(DTIC)化療組(5.5%)，其無進展生存期和總生存期均高于達卡巴嗪組[8]。Delgado-Goni等[9]研究表明，在BRAF突變的人黑色素瘤細胞中，威羅菲尼能激活線粒體代謝和抑制超極化丙酮酸乳酸交換。這種抑制BRAF驅動的黑色素瘤相關的分子和代謝途徑的方法，或許能為聯(lián)合靶向治療帶來新的思路。但威羅菲尼對黑色素瘤的治療存在局限性，適用于BRAF基因突變患者，且隨著用藥時間的延長，耐藥率也逐漸增高。

1.4 CXC趨化因子受體(CXCR)基因 Scala等[10]研究表明，人類黑色素瘤轉移組織表達功能性CXCR4，并與黑色素瘤的預后相關。吳包金[11]利用RNA干擾技術、CXCR4-shRNA高效轉染產生特異性的基因沉默效應，使CXCR4基因的表達下調，使黑色素瘤細胞的增殖和生長活性受到抑制。Singh等[12]通過RNA轉染技術阻斷人黑色素瘤細胞中CXCR1和CXCR2的功能，并且抑制了黑色素細胞的存活、增殖、侵襲和遷移能力。這些研究均提示CXCR基因表達的抑制為轉移性黑色素瘤的分子靶向基因治療的可能創(chuàng)造條件。

1.5 轉錄因子中的信號傳導與轉錄活化因子(STAT)3 轉錄因子中的信號傳導與STAT家族在基因表達控制細胞分化、細胞存活、細胞增殖、藥物抵抗以及血管生成等方面起著關鍵作用。在許多類型的腫瘤中已經觀察到STAT3活性增強。Fofaria等[13]研究表明，STAT3在黑色素瘤細胞凋亡抑制和細胞轉移侵襲中起重要作用,雌激素受體蛋白是STAT3的調控因子，其參與調控M14黑色素瘤細胞中STAT3相關靶基因的表達[14]。

此外，MMP-9和MMP-2蛋白表達在黑色素瘤的發(fā)展和侵襲中起重要作用。而STAT3參與調控MMP-9和MMP-2蛋白的表達。MMP是一類蛋白水解酶，可促進癌細胞的侵襲、擴散和轉移。Wu等[15]研究表明，在皮膚黑色素瘤組織中，持久活化的STAT3、MMP-9、MMP-2蛋白表達顯著高于色素痣，從而證明STAT3 mRNA和pSTAT3蛋白表達與黑色素瘤的侵襲深度、厚度及淋巴結轉移呈明顯正相關。

1.6 抗血管生成治療 黑色素瘤是一種高度血管生成的腫瘤類型，血管內皮生長因子(VEGF)在黑色素瘤中高表達，因此，血管生成抑制劑將成為很有潛力的黑色素瘤治療手段?？寡苌芍委熤卦赩EGF-VEGF受體，其中貝伐單抗(Bevacizumab，又稱阿瓦斯汀)是一種選擇性結合到VEGF受體的單克隆抗體，可以阻斷其生物活性，從而抑制腫瘤生長。Hainswort等[16-17]研究表明，貝伐單抗聯(lián)合依維莫司治療黑色素瘤有明顯的療效，尤其對于轉移性黑色素瘤有效且耐受性好。

Cui等[18]研究表明，血管內皮抑素(Endostar)聯(lián)合氮烯咪胺(Dacarbazine)比單用氮烯咪胺能更有效地提高黑色素瘤患者的生存期(PFS)和OS，且不會增加其不良反應。Xiao等[19]研究表明，在小鼠黑色素瘤模型中，血管內皮抑素可以抑制腫瘤生長，伴隨著微血管密度和血漿纖維細胞因子(b-FGF)的減少，且在血管內皮細胞治療中，血管內皮抑素能減少其繁殖、細胞移行和劑量依靠方式中的細胞構造。

2 生物免疫治療

2.1 樹突狀細胞(DC) 多項研究表明，DC疫苗能誘導免疫應答，起到消除黑色素瘤的作用。Ridolfi等[20]研究27例轉移性黑色素瘤患者接受DC疫苗+自體腫瘤溶菌產物+鑰孔戚血藍素+低劑量IL-2治療，結果總應答率為37%，臨床效益為55.5%。Oshita等[21]基于DC疫苗的免疫治療2期臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予DC疫苗治療的黑色素瘤患者的總生存期顯著延長，表明縮氨酸混合的DC疫苗是治療轉移性黑色素瘤安全有效的方法。Bol等[22]應用DC疫苗治療14例轉移性葡萄膜黑色素瘤患者，結果4例(29%)產生治療特異免疫應答，接種DC疫苗的患者中位生存期延長到19.2個月，且無相關不良反應出現(xiàn)。與其他相似的前瞻性研究相比，DC疫苗可能與轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的平均總生存期延長相關。

2.2 細胞因子 細胞因子在腫瘤的免疫治療中發(fā)揮了重要作用，大量研究證明，IL-2、IL-12、干擾素(IFN)-α等細胞因子在治療黑色素瘤方面療效顯著。

2.2.1 IL-2 自1992年人重組IL-2產生并批準用于腎細胞癌治療取得顯著療效后，IL-2成為抗腫瘤研究的關注熱點。目前，研究者發(fā)現(xiàn)了許多IL-2聯(lián)合其他免疫抗原起到聯(lián)合或者協(xié)同治療作用的策略。例如，縮氨酸疫苗激活T細胞聯(lián)合IL-2能夠達到協(xié)同治療。一個納入31例患者的研究進行了高劑量IL-2之后縮氨酸疫苗治療，產生客觀臨床效應13例(42%)。為了進一步證實這一結論，一項3期隨機多通道對照單用IL-2研究結果顯示，IL-2聯(lián)合疫苗組獲得顯著的臨床應答(16% vs. 6%)，無進展生存率更高，且有望提高總生存期[23]。美國癌癥研究所(NCI)關于IL-2聯(lián)合伊匹單抗的研究顯示，此治療策略比單用IL-2或者伊匹單抗的完全應答率高，84個月持續(xù)治療后的評估顯示，有17%完全緩解[24]。

IL-12也是重要的細胞因子，聯(lián)合IL-2或IFN-α治療黑色素瘤有顯著效果。Gollob等[25]將28例患有黑色素瘤和腎細胞癌的患者納入研究，用低劑量IL-2聯(lián)合人重組IL-12。在黑色素瘤患者中，IL-2和IL-12明顯誘導INF-γ和INF-γ誘導產物蛋白-10的產生，從而使自然殺傷細胞3倍擴增，形成了主要的臨床應答和兩種病理應答。在與干擾素聯(lián)合治療時，Lesinski等[26]預先用IL-2治療黑色素瘤小鼠，再給予IFN-α，結果顯示,IL-2加強了IFN-α誘導的信號轉導，并且能夠擴大其抗腫瘤效應,延長患黑色素瘤小鼠的生存期。

2.2.2 IFN-α 1996年干擾素被FDA批準用于治療黑色素瘤，目前，其已成為一種常用的黑色素瘤輔助治療手段。IFN-α是一種免疫調節(jié)因子,能在臨床前期促進腫瘤細胞退化。Muggiano等[27]用聚乙二醇修飾的干擾素-α-2b治療黑色素瘤的療效顯示，26例患者接受治療后有24例(92%)產生應答，其中14例患者達到無瘤生存。Vihinen等[28]發(fā)現(xiàn)了基質金屬蛋白酶(MMPs)對干擾素輔助治療的影響，結果顯示,血清中高水平的MMP-8有利于IFN-α-2b對黑色素瘤的治療效果。然而，IFN-α輔助治療的不良反應嚴重。Bottomley等[29]研究了黑色素瘤患者經干擾素治療后的健康生存質量(HRQOL)，共納入1 256例3期黑色素瘤患者，治療3.8年后，無復發(fā)生存率降低18%，這是對全球健康生存質量的負面影響。Reuter等[30]的對照研究也顯示，低劑量IFN-α治療也存在不良反應，影響患者生活質量。

2.3 PD-1/PDL-1 程序性凋亡分子1(Programmed cell death 1，PD-1)通常在T淋巴細胞、B淋巴細胞及樹突狀細胞等細胞表面表達，屬于CD28-27家族中的一員，而PDL-1是其主要配體之一。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞表面的PD-1或PDL-1呈高表達狀態(tài)，PD-1/PDL-1信號通路激活能夠形成腫瘤微環(huán)境，使腫瘤浸潤性T淋巴細胞衰竭，失去或者減弱抗腫瘤功能，使腫瘤細胞逃過免疫檢測獲得轉移和逃逸[31]。而抗PD-1/PDL-1抗體能夠阻斷其信號通路傳遞，恢復免疫細胞的免疫監(jiān)視及抗腫瘤功能。尼魯姆(Nivolumab，BMS-936558，MDX-1106)與派諾拉姆(MK-3475)是目前使用較多的抗PD-1單克隆抗體，尤其對于伊匹木單抗及威羅非尼長期治療后復發(fā)轉移的黑色素瘤治療顯著，且嚴重不良反應發(fā)生率較低[32-33]。MPDL3280A是PDL-1類單克隆抗體，臨床試驗顯示其療效雖不及PD-1，但其不良反應低，安全性較高,在進展的黑色素瘤細胞表面，PDL-1的表達更活躍[34]。

2.4 CTL表位多肽 精準醫(yī)療是目前腫瘤治療的趨勢，黑色素瘤也已轉向個體化免疫治療。細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)是在腫瘤特異性抗原刺激下產生的，篩選出具有腫瘤特異性抗原的CTL表位肽制成腫瘤相關抗原疫苗，經抗原提呈細胞內MCHⅠ類分子呈遞激活特異性抗腫瘤免疫效應，從而達到有效抗腫瘤作用。黑色素瘤相關抗原家族是表位多肽疫苗的主要研究方向，例如黑色素瘤抗原A3(MAGE-A3)疫苗刺激機體產生特異性抗腫瘤免疫應答，延長了晚期黑色素瘤患者的1年總生存率[35]。而Wang等[36]研究表明，MAGE-A1與黑色素瘤細胞的增殖和轉移相關，這或許會成為非常有潛力的藥物作用靶點。

3 結語

隨著精準醫(yī)療研究的深入，特異性基因靶向治療及免疫治療能抑制腫瘤細胞增殖或者殺死腫瘤細胞，惡性黑色素瘤的基因免疫治療在許多方面已經取得了進展，但腫瘤細胞具有變異、轉化、轉移以及存在免疫抑制及腫瘤逃逸等特性，長期使用特異性靶向藥物的耐藥發(fā)生率較高，這也是導致腫瘤難治的原因之一。國產甲磺酸伊馬替尼是我國研發(fā)的經濟實惠型靶向藥物，能夠減輕患者經濟負擔，但長期療效、不良反應及耐藥率還有待進一步臨床驗證。目前仍需要在治療效應、特異性和靶向性方面深入研究，同時也要減輕基因靶向治療及特異性免疫治療所帶來的不良反應。

[1] Wang W,Lau R,Yu D,et al.PD1 blockade reverses the suppression of melanoma antigen-specific CTL by CD4+ CD25(Hi) regulatory T cells[J].Int Immunol,2009,21(9):1065-1077.

[2] Philips GK,Atkins M.Therapeutic uses of anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies[J].Int Immunol,2015,27(1):39-46.

[3] Altman AL,Golub JS,Pensak ML,et al.Bilateral facial palsy following ipilimumab infusion for melanoma[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2015,153(5):894-895.

[4] 呂莎,李哲,王顯江,等.靶向NRP1單克隆抗體對黑色素瘤細胞B16F10的增殖、遷移和凋亡的影響[J].中國藥學雜志,2014,49(20):1807-1812.

[5] 李麗,孔燕,李海夫,等.262例中國人黑色素瘤C-KIT基因擴增分析[J].臨床腫瘤學雜志,2010,15(5):385-389.

[6] CSCO黑色素瘤專家委員會.中國黑色素瘤診治指南(2011版)[J].臨床腫瘤學雜志,2012,17(2):159-171.

[7] 陳含笑,斯璐,毛麗麗,等.甲磺酸伊馬替尼膠囊治療C-KIT突變型晚期黑色素瘤的療效及安全性觀察[J].腫瘤學雜志,2016,22(7):569-573.

[8] Chapman PB,Hauschild A,Robert C,et al.Improved survivalwith vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation[J].N Engl J Med,2011,364(26):2507-2516.

[9] Delgado-Goni T,Miniotis MF,Wantuch S,et al.The BRAF inhibitor vemurafenib activates mitochondrial metabolism and inhibits hyperpolarized pyruvate-lactate exchange in BRAF-mutant human melanoma cells[J].Mol Cancer Ther,2016,15(12):2987-2999.

[10]Scala S,Ottaiano A,Ascierto PA,et al.Expression of CXCR4 predicts poor prognosis in patients with malignant melanoma[J].Clin Cancer Res,2005,11(5):1835-1841.

[11]吳包金.CXCR4基因沉默對黑色素瘤侵襲和轉移影響的實驗研究[D].第二軍醫(yī)大學,2009.

[12]Singh S,Sadanandam A,Varney ML,et al.Small interfering RNA-mediated CXCR1 or CXCR2 knock-down inhibits melanoma tumor growth and invasion[J].Int J Cancer,2010,126(2):328-336.

[13]Fofaria NM,Srivastava SK.Critical role of STAT3 in melanoma metastasis through anoikis resistance[J].Oncotarget,2014,5(16):7051-7064.

[14]Chichiarelli S,Gaucci E,Ferraro A,et al.Role of ERp57 in the signaling and transcriptional activity of STAT3 in a melanoma cell line[J].Arch Biochem Biophys,2010,494(2):178-183.

[15]Wu ZS,Cheng XW,Wang XN,et al.Prognostic significance of phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3 and suppressor of cytokine signaling 3 expression in human cutaneous melanoma[J].Melanoma Res,2011,21(6):483-490.

[16]Hainsworth JD,Infante JR,Spigel DR,et al.Bevacizumab and everolimus in the treatment of patients with metastatic melanoma:a phase 2 trial of the Sarah Cannon Oncology Research Consortium[J].Cancer,2010,116(17):4122-4129.

[17]Wang W,Lau R,Yu D,et al.PD1 blockade reverses the suppression of melanoma antigen-specific CTL by CD4+ CD25(Hi) regulatory T cells[J].Int Immunol,2009,21(9):1065-1077.

[18]Cui C,Mao L,Chi Z,et al.A phase II,randomized,double-blind,placebo-controlled multicenter trial of Endostar in patients with metastatic melanoma[J].Mol Ther,2013,21(7):1456-1463.

[19]Xiao L,Yang S,Hao J,et al.Endostar attenuates melanoma tumor growth via its interruption of b-FGF mediated angiogenesis[J].Cancer Lett,2015,359(1):148-154.

[20]Ridolfi L,Petrini M,Granato AM,et al.Low-dose temozolomide before dendritic-cell vaccination reduces (specifically) CD4+CD25++Foxp3+ regulatory T-cells in advanced melanoma patients[J].J Transl Med,2013,11:135.

[21]Oshita C,Takikawa M,Kume A,et al.Dendritic cell-based vaccination in metastatic melanoma patients:phase II clinical trial[J].Oncol Rep,2012,28(4):1131-1138.

[22]Bol KF,Figdor CG,Aarntzen EH,et al.Intranodal vaccination with mRNA-optimized dendritic cells in metastatic melanoma patients[J].Oncoimmunology,2015,4(8):e1019197.

[23]Schwartzentruber DJ,Lawson DH,Richards JM,et al.gp100 peptide vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma[J].N Engl J Med,2011,364(22):2119-2127.

[24]Prieto PA,Yang JC,Sherry RM,et al.CTLA-4 blockade with ipilimumab:long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma[J].Clin Cancer Res,2012,18(7):2039-2047.

[25]Gollob JA,Veenstra KG,Parker RA,et al.Phase I trial of concurrent twice-weekly recombinant human interleukin-12 plus low-dose IL-2 in patients with melanoma or renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol,2003,21(13):2564-2573.

[26]Lesinski GB,Badgwell B,Zimmerer J,et al.IL-12 pretreatments enhance IFN-alpha-induced Janus kinase-STAT signaling and potentiate the antitumor effects of IFN-alpha in a murine model of malignant melanoma[J].J Immunol,2004,172(12):7368-7376.

[27]Muggiano A,Mulas C,Fiori B,et al.Feasibility of high-dose interferon-alpha2b adjuvant therapy for high-risk resected cutaneous melanoma[J].Melanoma Res,2004,14(2):S1-S7.

[28]Vihinen P,Tervahartiala T,Sorsa T,et al.Benefit of adjuvant interferon alfa-2b (IFN-α) therapy in melanoma patients with high serum MMP-8 levels[J].Cancer Immunol Immunother,2015,64(2):173-180.

[29]Bottomley A,Coens C,Suciu S,et al.Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma:a phase III randomized controlled trial of health-related quality of life and symptoms by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group[J].J Clin Oncol,2009,27(18):2916-2923.

[30]Reuter K,Albrecht K,Seelig H,et al.Health-related quality of life,fatigue,and depression under low-dose IFN-α therapy in melanoma patients[J].J Immunother,2014,37(9):461-467.

[31]Chinai JM,Janakiram M,Chen F,et al.New immunotherapies targeting the PD-1 pathway[J].Trends Pharmacol Sci,2015,36(9):587-595.

[32]Atkins MB,Kudchadkar RR,Sznol M,et al.Phase 2,multicenter,safety and efficacy study of pidilizumab in patients with metastatic melanoma[C]//ASCO Ann Meeting Proc,2014,32(15_suppl):9001.

[33]Homet MB,Ribas A.Anti-programmed cell death protein-1/ligand-1 therapy in different cancers[J].Br J Cancer,2015,112(9):1421-1427.

[34]Carbognin L,Pilotto S,Milella M,et al.Differential activity of nivolumab,pembrolizumab and MPDL3280A according to the tumor expression of programmed death-ligand-1 (PD-L1):sensitivity analysis of trials in melanoma,lung and genitourinary cancers[J].PLoS One,2015,10(6):e0130142.

[35]Saiag P,Gutzmer R,Ascierto PA,et al.Prospective assessment of a gene signature potentially predictive of clinical benefit in metastatic melanoma patients following MAGE-A3 immunotherapeutic (PREDICT)[J].Ann Oncol,2016,27(10):1947-1953.

[36]Wang D,Wang J,Ding N,et al.MAGE-A1 promotes melanoma proliferation and migration through C-JUN activation[J].Biochem Biophys Res Commun,2016,473(4):959-965.

Research status of gene targeting therapy and biological immunotherapy for malignant melanoma

TIAN Ping1,ZHENG Ling2

(1.Zunyi Medical College,Zunyi 563000,China;2.Affiliated Hospital of Chengdu University,Chengdu 610000,China)

Malignant melanoma is a kind of invasive malignant tumor which is hard to cure effectively and it is not sensitive to chemoradiotherapy.For those patients who have been treated or lost the timing of surgery,gene targeting therapy or biological immunotherapy is a way to consolidate treatment,prolong survival time and improve quality of life.Gene targeting therapy,which is specific and targeted,can cut off signal transduction induced by gene mutation and inhibit tumor cell hyperplasia.Biological immunotherapy can fight against,inhibit and kill cancer cell by enhancing or inducing the response of the immune system.This paper summarizes the research status of gene targeting therapy and biological immunotherapy.

Malignant melanoma;Gene targeting therapy;Biological immunotherapy;Research status

2016-09-27

1.遵義醫(yī)學院，貴州 遵義 563000；2.成都大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610000

10.14053/j.cnki.ppcr.201705028