沈江濤，杜心如，駱輝，徐子彧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院骨科，北京 100020)

綜 述

多發(fā)性骨髓瘤四肢及軟組織病變的外科治療進展

沈江濤，杜心如*，駱輝，徐子彧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院骨科，北京 100020)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)于1873年由Rustiky 正式命名，又稱漿細胞瘤或 Kaheler病。本病以骨髓中異常漿細胞惡性增殖并浸潤骨骼及軟組織為特點，多侵犯顱骨、肋骨、脊柱與長骨近端，偶爾發(fā)生在其他組織。一般認為MM是基因突變與骨髓微環(huán)境相互作用的結(jié)果，以在血或尿中檢測到單克隆蛋白(M蛋白)為特征[1]。早期表現(xiàn)為意義未明的單克隆丙種球蛋白病，實質(zhì)上是一種癌前狀態(tài)，其骨髓漿細胞比例小于10%；其后一種疾病其漿細胞比例為10%～30%，稱之為冒煙型骨髓瘤[2]。這兩類疾病均不會造成器官損害，需要密切隨訪，通常不需化療。孤立性或多發(fā)性漿細胞瘤表現(xiàn)為1個或多個局灶性病灶，但不伴有骨髓浸潤，以骨孤立性漿細胞瘤和軟組織孤立性漿細胞瘤常見。而MM通常既有靶器官損害，同時又有骨病變，常合并髓外漿細胞瘤。

MM合并骨相關(guān)事件時最常見為骨質(zhì)破壞。通過影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)患者骨骼存在異常表現(xiàn)，如骨質(zhì)疏松、溶骨性病損、甚至病理性骨折或者幾種情況并存，有時還可形成腫塊。MM累及四肢長骨時容易造成上肢長骨和股骨近端病理性骨折，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有資料顯示四肢骨損害占同期MM患者的16.8%，股骨受累最多，股骨損害后骨折發(fā)生率為76.5%[3]。MM 最常累及的部位是顱骨，其次為四肢骨[4]。MM合并四肢骨破壞的發(fā)生率比較高。發(fā)生病理性骨折的患者生存期較短[5]。

MM髓外浸潤時臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可侵犯全身各臟器，MM浸潤軟組織可形成包塊，其中肌肉為最常見的髓外浸潤部位。 MM髓外浸潤形成的軟組織包塊與單純的髓外漿細胞瘤(extramedullary plsmacytoma，EMP)不同，后者為孤立的髓外漿細胞瘤，無靶器官損害，血、尿M蛋白陰性或水平低下。MM初診時髓外浸潤的發(fā)生率為15%～20%，診治過程中又有近15%的患者出現(xiàn)髓外浸潤[6]。6%的MM初診患者合并髓外浸潤，3.6%的患者在病程中發(fā)生髓外浸潤[7]。有研究報道了39例發(fā)生于皮膚及肌肉軟組織的MM患者，其中有9.1%的患者在診斷MM時即存在不同程度的髓外浸潤，3.5%在疾病過程中出現(xiàn)髓外浸潤[8]。位于肌肉軟組織的MM病灶，隨著疾病的進展形成較大的包塊后容易壓迫周圍組織，尤其是當(dāng)壓迫周圍神經(jīng)后會產(chǎn)生劇烈的疼痛，嚴(yán)重時會影響患者肢體活動。同骨轉(zhuǎn)移癌一樣，病理性骨折是多發(fā)性骨髓瘤骨病之一，患者生活質(zhì)量明顯下降，生存期明顯縮短，同時手術(shù)難度和治療成本大幅上升[9-10]。在進一步研究導(dǎo)致患者生存期縮短因素的過程中，我們發(fā)現(xiàn)MM患者一旦發(fā)生病理性骨折，患者的行動能力和自理能力下降，會進一步增加腫瘤相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的可能性，一定程度上會縮短MM患者的生存期。

對于MM四肢骨及軟組織病變的診斷，一般有明確的MM病史，當(dāng)合并四肢骨破壞或者形成軟組織腫塊時多能做出診斷，可通過術(shù)前或術(shù)后病理檢查確診。近些年，MM患者的病情評估分為初診及隨診兩個部分：在首次就診時主要行骨髓穿刺、細胞遺傳學(xué)檢查或大量血清學(xué)檢查，影像學(xué)及其他檢查作為輔助檢查手段；另外一階段是隨診，在隨診過程中若患者無癥狀僅給予血清學(xué)檢查，若出現(xiàn)臨床癥狀時再加做影像學(xué)檢查以進一步明確診斷。但是有很少一部分(1%～5%)MM患者因只檢測到較低水平的M蛋白或檢測不到，將其定義為低分泌型或非分泌MM；此外，常發(fā)生于MM患者中的另外一種病變即髓外病變，是指有些患者在首次就診時或隨著病變進展在骨髓之外的部位會出現(xiàn)實體腫瘤，通常這些實體腫瘤沒有分泌功能。研究發(fā)現(xiàn)不伴髓外病變的MM患者比分期相同但伴有髓外病變的MM患者疾病進展的風(fēng)險低[11]。MM骨質(zhì)損壞的影像表現(xiàn)具有一定特征性，X線片因其較高的空間分辨率，應(yīng)用廣泛，可全面評估全身的骨骼情況[12]。CT的敏感性明顯高于X線，相對的缺點是輻射量較X線也大為增加。相對于X線片和CT而言，MRI的軟組織分辨力較高，能夠比骨掃描、CT及正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)更早地發(fā)現(xiàn)骨髓的改變[13]。但近年來又有學(xué)者提出 PET-CT能夠檢測出MRI未檢測出的病灶。全身PET-CT骨顯像雖然靈敏度高但是特異性差，最終診斷需要結(jié)合骨髓穿刺或病理檢查[14-15]。

四肢長骨及軟組織多發(fā)性骨髓瘤因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床上誤診率、漏診率很高，國內(nèi)報道誤診率為18.8%～75.0%不等[16-18]。在日常臨床工作中，MM的誤診原因較多。診斷疾病的過程中缺乏整體觀念，亦或思維存在偏差，孤立地對待某一臨床癥狀或檢查結(jié)果，未能重視其他臨床表現(xiàn)，這些都可能導(dǎo)致誤診的發(fā)生[19]。此外，MM多為單一腫瘤，可以與其他腫瘤并發(fā)或先后發(fā)生，這也是MM患者容易被誤診的原因之一[20]。

多發(fā)性骨髓瘤患者的治療采用化療、外科治療、放療、免疫支持等綜合治療模式。MM合并四肢骨病理性骨折及髓外浸潤形成包塊，非手術(shù)治療往往難以奏效。外科治療的目的是減少疼痛、改善功能和行走能力、利于醫(yī)療和護理、提高患者生活和戰(zhàn)勝疾病的信心。杜心如等[21]多位專家在中國多發(fā)性骨髓瘤工作組外科專家委員會學(xué)術(shù)會議上提出了關(guān)于MM合并四肢長骨病理骨折患者的治療方案，專家們認為放療并不能治療骨折，當(dāng)MM患者合并骨相關(guān)事件，尤其當(dāng)發(fā)生病理骨折后，MM患者不僅因患肢活動功能障礙而影響日?；顒樱鄶?shù)患者更是合并難以忍受的疼痛，因此，一旦發(fā)生MM合并病理性骨折應(yīng)盡快請骨科醫(yī)生會診并進行手術(shù)治療[22]。到目前為止，對發(fā)生于四肢骨并接受外科治療的MM患者，國內(nèi)外均有報道，一致認為MM合并四肢骨病理性骨折的患者應(yīng)當(dāng)及時接受外科治療[23-25]。與傳統(tǒng)的及高劑量化療方案對比后，研究者發(fā)現(xiàn)給予外科治療后患者可以獲得較長的生存期且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，并認為四肢骨病外科治療指證包括發(fā)生骨折的危險因素的增加(依據(jù)Mires’評分系統(tǒng))及已發(fā)生的病理性骨折[23]。

外科手術(shù)治療MM合并四肢長骨骨折患者時常見的固定方式包括髓內(nèi)針、腫瘤型假體及鈦板螺釘。對于病變位于四肢長骨的MM患者，外科醫(yī)生是選擇鈦板螺釘裝置還是選擇人工假體目前尚無定論。但有學(xué)者認為應(yīng)使用比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)固定物稍長的裝置給予患肢預(yù)防性內(nèi)固定，以預(yù)防因疾病進展而需要進行二次手術(shù)的患者[26]。但對于MM病灶發(fā)生在長骨兩端近關(guān)節(jié)部位的患者，人工關(guān)節(jié)假體置換則更有優(yōu)勢。另外，有的研究則認為MM患者骨破壞病灶較大時使用人工假體置換更為安全有效。國內(nèi)多位學(xué)者共計報道37例四肢骨MM患者，其均積極行鈦板螺釘內(nèi)固定或人工假體置換手術(shù)治療，所有患者明顯的疼痛癥狀術(shù)后均較術(shù)前明顯緩解，并且，通過人工假體置換或者鈦板螺釘內(nèi)固定后，多數(shù)患者能夠部分或完全恢復(fù)患肢活動功能，同時強調(diào)在術(shù)后活動患肢時需要在相應(yīng)支具的保護下進行，以免發(fā)生跌倒造成不必要的損傷，但對于最終選擇何種內(nèi)固定裝置并未作出明確說明[27-30]。髓內(nèi)釘、關(guān)節(jié)置換、切開復(fù)位內(nèi)固定三種手術(shù)方式之間手術(shù)翻修率無差別[31]，但隨著時間推移，關(guān)節(jié)置換術(shù)證實為最安全有效的治療方案，且術(shù)后翻修率最低[32]。總之，關(guān)于外科手術(shù)治療MM四肢長骨病變患者時內(nèi)固定物和手術(shù)方式的選擇，并不能僅僅取決于某一單一因素，而應(yīng)綜合考慮患者預(yù)期壽命、全身狀態(tài)、既往治療反應(yīng)、骨折部位(如股骨頸、粗隆下、粗隆間)、骨質(zhì)受侵程度、病灶數(shù)量和部位等多個因素。此外，國外也有學(xué)者提到對于老年、身體條件差及高風(fēng)險患者的治療目標(biāo)，其中就有一條強調(diào)骨骼病變無進展；外科手術(shù)中將病灶刮除，在一定程度上可以降低腫瘤負荷，可以使化療藥物充分發(fā)揮療效，從而達到更好的治療效果[33]。

外科手術(shù)前可以使用石膏等相應(yīng)外固定支具對患肢加以保護，以免因骨折斷端活動而加劇患者疼痛。當(dāng)然，因為病理性骨折往往發(fā)生在骨髓瘤細胞侵蝕嚴(yán)重的部位，石膏等外固定并不能使骨折愈合，這與創(chuàng)傷性骨折有所不同。骨水泥常用于填充較大骨缺損同時提供輔助支撐作用[34]，但是否進行自體骨或異體骨移植進行生物重建尚有爭論。MM患者合并骨相關(guān)事件時，MM細胞不僅存在于病變骨所在位置，其余尚未發(fā)生骨病變的骨骼亦有可能被骨髓瘤細胞侵蝕，因此，MM患者合并病理性骨折行內(nèi)固定手術(shù)時，杜心如[21]在填充骨缺損選擇填充材料時用骨水泥代替自體骨，對于異體骨是否被吸收破壞仍需進行更深一步的研究。此外，骨腫瘤復(fù)發(fā)常很難與移植骨吸收相區(qū)分。骨水泥的優(yōu)勢在于不僅塑形好，而且較易與復(fù)發(fā)灶區(qū)分并可通過聚合反應(yīng)熱殺滅殘留腫瘤細胞。對于檢查發(fā)現(xiàn)四肢骨存在病變但尚未發(fā)生病理性骨折MM患者，預(yù)防性內(nèi)固定手術(shù)不僅能夠減輕患者疼痛，而且能夠在一定程度上避免發(fā)生病理性骨折。

多發(fā)性骨髓瘤浸潤軟組織形成軟組織包塊，壓迫周圍組織，尤其是壓迫神經(jīng)時需要及時外科干預(yù)，切除原則應(yīng)首選擴大切除，邊緣切除次之，術(shù)后輔以放療或化療。手術(shù)切除軟組織包塊，解除對神經(jīng)的壓迫，但對于手術(shù)切除困難的患者，可以選擇只放療或者先放療，待軟組織包塊體積縮小后再行手術(shù)切除治療。外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)和放療科醫(yī)生相互溝通，共同制定治療方案[35]。MM軟組織浸潤形成包塊同時行外科手術(shù)切除的研究報道較少，僅國內(nèi)一項研究中[27]提及3例MM髓外軟組織浸潤患者，術(shù)前因腫物壓迫產(chǎn)生劇烈疼痛，分別行腫物擴大切除術(shù)，術(shù)后疼痛明顯緩解，生活質(zhì)量得到明顯改善，隨訪期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

到目前為止，MM仍是一種不可治愈的疾病，疾病復(fù)發(fā)會在多數(shù)MM患者中發(fā)生，表現(xiàn)為骨髓漿細胞比例升高、M蛋白重新出現(xiàn)、新發(fā)的軟組織漿細胞瘤和/或溶骨性病變。MM髓外復(fù)發(fā)主要考慮骨髓瘤細胞的惡性生物學(xué)特性。研究發(fā)現(xiàn)，髓外復(fù)發(fā)病灶中骨髓瘤細胞分化程度更低，增殖能力更強[36]。未接受外科治療的MM髓外復(fù)發(fā)報道較多。De Larrea等[37]曾報道1例MM患者雙側(cè)肱骨病理性骨折術(shù)后2個月出現(xiàn)手術(shù)部位廣泛的軟組織漿細胞瘤。四肢骨MM患者術(shù)后若懷疑發(fā)生內(nèi)固定松動或斷裂，患者復(fù)查需行X線片檢查加以排除；部分患者術(shù)后疼痛若是仍一定程度上持續(xù)，也應(yīng)考慮MM術(shù)后原位復(fù)發(fā)導(dǎo)致內(nèi)固定松動，進而造成患者疼痛癥狀持續(xù)的可能。因此，在觀察MM患者術(shù)后有無復(fù)發(fā)時，復(fù)查X線片十分有必要。近年來的相關(guān)文獻多側(cè)重于脊柱多發(fā)性骨髓瘤骨病的外科治療療效研究，及通過回顧性研究分析其相關(guān)預(yù)后因素等，但針對四肢骨及軟組織MM的外科治療尚未見有詳細報道。近年來，以骨髓瘤和骨髓微環(huán)境為靶目標(biāo)的納米工程技術(shù)取得了一定的進展[38]。在外科治療的基礎(chǔ)上，術(shù)中結(jié)合納米工程技術(shù)，將藥物靶向運送至骨髓微環(huán)境，不僅可以有效減輕疼痛和恢復(fù)肢體功能，而且能夠有針對性地治療骨髓瘤本身，抑制腫瘤進展，從而改善預(yù)后和降低術(shù)后復(fù)發(fā)。MM若不進行及時治療，進展期的MM患者中位生存期僅有6個月。隨著更新更有效的治療方案問世，5年生存率已經(jīng)從1975年的25%提高至2003年的34%[12]。另有數(shù)據(jù)顯示，5年生存率從1990—1992年的28.8%增加到2013年的 44%[39]。承重長骨病變可作為單一變量來提示不良預(yù)后，其術(shù)后生存時間遠小于脊柱組MM術(shù)后生存時間，分別為21個月和66個月。MM合并病理性骨折外科手術(shù)治療后生存時間較其他骨轉(zhuǎn)移性疾病更令人滿意，輔助放療能夠降低MM病灶內(nèi)手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[24]。

就MM四肢及軟組織骨病而言，及時的外科治療能夠有效地減輕患者疼痛，減少相關(guān)并發(fā)癥，很大程度上提高患者的生活質(zhì)量。外科治療結(jié)合放、化療及納米工程技術(shù)等多學(xué)科治療，在治療MM四肢及軟組織骨病方面已經(jīng)取得了一定成果，但如何更好地判斷其惡性程度與病灶范圍，如何正確地選擇外科治療方案，以達到較徹底切除腫瘤和最大程度保存四肢骨與關(guān)節(jié)的功能，已經(jīng)有了初步經(jīng)驗[40]，但仍需要進一步的臨床前瞻性研究。

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1008-5572(2017)05-0430-04

R733.3

A

2016-11-10

沈江濤(1990- )，男，醫(yī)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院骨科，100020。

*本文通訊作者：杜心如

沈江濤，杜心如，駱輝，等.多發(fā)性骨髓瘤四肢及軟組織病變的外科治療進展[J].實用骨科雜志，2017，23(5)：430-433.