沈志綱，李炳榮，李 玫

門診藥師對一例臨床膠囊型化療藥物兒童用藥分劑量問題的解決與分析

沈志綱，李炳榮，李 玫*

目的探討膠囊型化療藥物在兒童用藥分劑量中的相關(guān)問題。方法介紹分析我院藥師協(xié)助1例神經(jīng)母細胞瘤患兒臨床中服用替莫唑胺膠囊過程中精確分劑量問題的具體解決過程。結(jié)果藥師運用相關(guān)藥學知識,科學合理地解決了如何讓該患兒安全有效地精確分劑量服用替莫唑胺膠囊。結(jié)論藥師在解決臨床實際用藥相關(guān)問題中發(fā)揮了重要作用。

藥師；兒童用藥；替莫唑胺；分劑量

0 引言

神經(jīng)母細胞瘤是兒童惡性腫瘤類疾病中最常見的顱外實體瘤，約占兒童腫瘤的8%～10%。目前，針對兒童神經(jīng)母細胞瘤采用傳統(tǒng)聯(lián)合化療、放療及手術(shù)切除等綜合治療方式，對于低中?；純褐委熜Ч硐?，長期無病生存率>90%；而對于具有高危特征患兒的治療效果較差。替莫唑胺是臨床中治療成人腦膠質(zhì)瘤的一種新型烷化劑類化療藥物，以抑制腫瘤細胞DNA修復(fù)發(fā)揮作用[1]。研究表明，替莫唑胺聯(lián)合托泊替康對于難治性及復(fù)發(fā)性兒童神經(jīng)母細胞瘤具有良好的腫瘤控制率，且耐受性良好[2]。

本文介紹了我院腫瘤科收治的1例高危難治性神經(jīng)母細胞瘤患兒，在采用替莫唑胺+托泊替康聯(lián)合化療中，臨床醫(yī)師就患兒如何精確口服膠囊型替莫唑胺劑量的問題，求助于藥劑科調(diào)劑藥師，藥師運用藥學相關(guān)知識，科學合理地幫助臨床醫(yī)師解決了該化療藥物兒童精確分劑量的實際問題，體現(xiàn)了藥師在臨床藥物治療中的重要價值。

1 病例及相關(guān)用藥事件介紹

患兒，女，27個月，因發(fā)現(xiàn)多發(fā)性淋巴結(jié)腫大及腹部包塊來我院就診，行腹腔腫物超聲引導下穿刺活檢，術(shù)后病理回報為神經(jīng)母細胞瘤，影像學提示患者腫瘤原發(fā)于脊柱旁交感神經(jīng)節(jié)并沿胸腰椎生長，同時患兒存在多發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，故臨床分期為Ⅳ期極高危組。目前暫時無法行外科手術(shù)完整切除腫瘤，故考慮給予替莫唑胺+托泊替康聯(lián)合化療方案：150 mg/m2替莫唑胺膠囊(泰道，100 mg/粒，默沙東)口服1～5 d；0.75 mg/m2托泊替康(和美新，1 mg，葛蘭素)靜滴1～5 d?；純航邮鼙敬位熐吧砀?5 cm，體重9.5 kg，計算其體表面積為0.426 m2，因此每日口服替莫唑胺膠囊劑量為64 mg，靜脈注射托泊替康劑量為0.35 mg。托泊替康為靜脈粉針劑型，根據(jù)患兒需要量配置相應(yīng)劑量輸液即可。而替莫唑胺為口服100 mg/粒膠囊劑型，患兒無法整粒吞服。臨床醫(yī)師求助于藥師，要求協(xié)助解決該患兒口服替莫唑胺膠囊分劑量問題。

2 用藥相關(guān)問題的提出及解決過程分析

2.1 患兒口服替莫唑胺膠囊相關(guān)問題的提出與分析 藥師在接到臨床醫(yī)師求助信息后立刻開展相關(guān)工作，同時在與主治醫(yī)師溝通后，商議提出以下問題：①該患兒能否服用替莫唑胺膠囊；②替莫唑胺膠囊能否將膠囊打開直接為粉末；③如何把100 mg/粒均勻精確分劑量為64 mg；④如果必須將膠囊打開口服內(nèi)容粉末，怎么保證藥物的穩(wěn)定性及患兒口服的安全性。藥師查閱替莫唑胺膠囊及相關(guān)文獻后，對上述問題解答如下：首先替莫唑胺膠囊(泰道)說明書對于兒童用藥說明是接受過化療的3歲及以上患兒，同時適應(yīng)證為多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤，因此，該患兒口服替莫唑胺膠囊屬于超說明書用藥(涉及超說明書用藥問題本文暫不討論)；其次說明書建議替莫唑胺膠囊要整粒吞服，不得咀嚼或打開膠囊，若膠囊破損時，應(yīng)盡量避免膠囊內(nèi)粉針內(nèi)容物與皮膚或消化道黏膜接觸[3]，同時，文獻報道替莫唑胺粉末對口腔黏膜具有一定刺激性[4]，因此，該化療藥物最佳方式為整粒吞服。然而實際問題是該患兒根據(jù)化療藥物體表面積嚴格計算出每次口服劑量為64 mg，1粒膠囊100 mg超過需求量。同時患兒僅27個月，客觀上難以整粒膠囊吞服，現(xiàn)實要求必須打開膠囊直接服用藥物粉末，因此，如何把膠囊內(nèi)粉末精確分劑量以及采用什么方式給患兒服用成為后續(xù)問題。

藥師繼續(xù)查閱相關(guān)文獻及藥品信息后發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺是一種咪唑并四嗪類化合物，水中微溶，同時pH>7堿性環(huán)境易分解，pH<5的酸性環(huán)境下相對穩(wěn)定[3-5]。而口腔內(nèi)pH值為7.1左右，藥物在口腔內(nèi)接觸后，可能影響穩(wěn)定性，從而影響藥效；其次，說明書明確提示替莫唑胺粉末對口腔和消化道黏膜有刺激性，因此,直接口服粉末用水送服方式不可采用。再查閱國內(nèi)外文獻后[4]，有研究機構(gòu)對年幼患兒口服替莫唑胺粉末時，選用蘋果汁等酸性果汁作為溶媒，將其溶于蘋果汁后給患兒服用，一是蘋果汁酸性環(huán)境有利于藥物穩(wěn)定性，同時藥物溶于果汁中避免與口腔消化道黏膜直接接觸，減輕其刺激性，而且果汁有一定矯味作用,患兒易于接受,減少拒服及嘔吐發(fā)生。同主治醫(yī)師溝通后，主治醫(yī)師采納藥師將替莫唑胺粉末溶于蘋果汁送服患兒的建議，具體操作參照Bagatell等[6]研究方案中的用藥指引。

2.2 替莫唑胺膠囊精確分劑量問題的解決 確定患兒具體服藥方式后，藥師對替莫唑胺膠囊說明書[3]再次詳細解讀分析發(fā)現(xiàn)，該藥品每粒100 mg標示量為主藥替莫唑胺含量，并非指每粒膠囊包括粉末重量，原因是由于藥物粉末制備過程添加相關(guān)藥物輔料。藥師使用電子天平(FA2004上海舜宇恒平科學儀器有限公司e∶1 mg d∶0.1 mg)對患兒家長所購5粒替莫唑胺膠囊進行了整粒精確稱量，重量依次為0.381 6、0.381 6、0.379 6、0.384 7、0.381 4 g。同時按藥物分析標準試驗操作規(guī)范，打開膠囊，盡可能傾出膠囊內(nèi)容粉末于稱量紙進行精確稱量后，重量依次為0.300 7、0.299 7、0.298 3、0.303 2、0.300 6 g。根據(jù)《中國藥典》(2015版)對于膠囊劑的裝量差異要求，5粒膠囊均未超過裝量差異±7.5%限度要求。根據(jù)稱重結(jié)果可見,替莫唑胺膠囊內(nèi)藥物粉末平均量約為0.300 g，對應(yīng)替莫唑胺主藥為100 mg，而患兒需要64 mg替莫唑胺主藥對應(yīng)0.192 g藥物粉末。

藥師將所傾倒出的5粒藥物粉末小心混合后進行二次分劑量稱重，根據(jù)中國藥典對平均裝量0.30 g以下裝量差異限度±10%要求，藥師分劑量稱取藥物粉末應(yīng)控制在0.172 8～0211 2 g之間，嚴格按照藥物分析試驗操作要求，依次稱取藥物粉末為0.196 7、0.200 2、0.198 0、0.196 5、0.197 6 g。剩余藥物粉末重新裝入空膠囊殼封閉待患兒下次化療再次使用。

3 替莫唑胺膠囊服藥問題解決的效果觀察

藥師將分好劑量的替莫唑胺藥物粉末送至主管醫(yī)師，同時藥師對患兒家長進行該藥物特殊用藥方法說明及用藥教育：要求家長將藥物粉末與10～12 mL蘋果汁混合后，用嬰幼兒喂藥器給患兒喂服，服后用15 mL溫開水分3次沖洗患兒口腔,以避免殘余藥物刺激口腔黏膜?；純喊瓷鲜龇绞椒幒?，耐受性良好，未出現(xiàn)明顯不適反應(yīng)，也未出現(xiàn)嘔吐、拒服等現(xiàn)象。主管醫(yī)師及患兒家長對藥師合理解決此次用藥問題表示肯定及贊許。

4 討論

長期以來，我國存在兒童用藥專用制劑和規(guī)格嚴重不足，特別是對于兒童腫瘤等少發(fā)病、罕見病的專用治療藥物很少，對于此類兒童患者只能采用成人藥物分劑量方式進行治療。其中，對于諸如抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、抗精神病類藥物等治療藥物濃度窗窄、血液濃度波動大的藥物，對于藥物精確分劑量的要求應(yīng)更為嚴格，否則可能出現(xiàn)潛在的用藥安全隱患。本文中，患兒僅27個月，對腫瘤藥物口服劑量精度要求高，因此，藥師需要根據(jù)《中國藥典》等國家標準嚴格進行藥物分劑量操作，以保證劑量的準確性，體現(xiàn)出藥師在臨床治療中重要的職業(yè)價值和學術(shù)風范。

由于服藥客觀要求，不得不采用藥品說明書建議之外的方式進行服用，涉及了超說明書用藥的范疇。在本病例中，主治醫(yī)師及藥師同患兒家長進行詳細解釋，說明選擇該藥物治療方案的利弊及相關(guān)風險，在家長充分理解并明確表示同意接受上述方案后，簽訂院內(nèi)超說明書用藥醫(yī)患溝通單，同時上報醫(yī)務(wù)科備案。但在實際工作中如何做好與患者及家屬溝通解釋及相關(guān)醫(yī)療文書的簽訂，一旦患者服用分劑量藥物后出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的責任認定劃分，以及醫(yī)院藥學部門對于此類藥品分劑量的服務(wù)成本是否可以有相應(yīng)收費以體現(xiàn)藥師服務(wù)價值等問題，尚無明確的法律法規(guī)說明，也沒有相應(yīng)的范例供藥師參考，這都是廣大藥師及藥學管理者應(yīng)進一步探討的問題[6]。

綜上所述，臨床成人藥物分劑量使用作為兒童用藥專用劑型和規(guī)格不足的重要補充，在兒科臨床用藥中發(fā)揮了重要作用，但同時也存在著潛在的安全用藥隱患。因此，建立兒童用藥分劑量的標準操作規(guī)程、質(zhì)量評價標準，避免相關(guān)不良用藥事件發(fā)生，以及明確相應(yīng)的法律責任等問題應(yīng)受到相關(guān)藥事管理及醫(yī)院管理部門的關(guān)注，臺灣大學醫(yī)院專門制定藥片磨粉分劑量的醫(yī)院規(guī)定作為此類問題的解決范例值得借鑒[7]。

[1] 杜小莉.治療頑固性多形性成膠質(zhì)細胞瘤的新藥-替莫唑胺[J].中國藥學雜志,2000,35(2):135-136.

[2] Di GA,Dias-Gastellier N,Devos A,et al.Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma:a European Innovative Therapies for Children with Cancer-SIOP-European Neuroblastoma study[J].Eur J Cancer,2014,50(1):170-177.

[3] Temodal⑨說明書[EB/OL].Http://www.fda.gov.

[4] 甄子俊,王娟,路素英,等.伊立替康/替莫唑胺/長春新堿聯(lián)合治療兒童復(fù)發(fā)/難治實體瘤58例分析[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2015,20(1):17-21.

[5] 陳華青.替莫唑胺片的制備及含量測定[J].廣東藥學院學報,2002,18(2):116-117.

[6] 胡利華,王曉玲.我院片劑分劑量使用現(xiàn)狀調(diào)查分析[J].兒科藥學雜志,2013,19(3):32-35.

[7] 林攸美.墨粉分包之品質(zhì)及小兒用藥成效之探討[D].臺北:臺北醫(yī)學院藥學研究所,2001:72.

Solutionandanalysisprovidedbyclinicalpharmacistsonsub-doseofacapsulechemotherapydrugforchildren

SHEN Zhi-gang,LI Bing-rong,LI Mei*

(Department of Pharmacy，Jilin Cancer Hospital,Changchun 130000，China)

ObjectiveTo discuss the related issues of sub-dose of capsule chemotherapy drugs for children.MethodsThe specific solving process conducted by clinical pharmacists on how to take accurate sub-dose of temozolomide capsules for a pediatric patient with neuroblastoma in our hospital was analyzed.ResultsClinical pharmacists,with their relevant pharmacy knowledge,provided a reasonable solution to the problem of how to ensure safe,effective and accurate sub-doses of temozolomide capsules for children.ConclusionClinical pharmacists play an important role in solving clinical medication issues.

Pharmacists;Child medication;Temozolomide;Sub-dose

2017-01-20

吉林省腫瘤醫(yī)院藥劑科，長春 130000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709026