赫良子，張瑞芹

利多卡因在預(yù)防性鎮(zhèn)痛方面的新進(jìn)展

赫良子，張瑞芹*

利多卡因是一種酰胺類局麻藥、1b型抗心律失常藥，常用于局部麻醉與威脅生命的室性心律失常的治療，還可用于慢性疼痛和神經(jīng)病性疼痛的治療。近期發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因有預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用。本文旨在總結(jié)利多卡因在預(yù)防性鎮(zhèn)痛方面的新進(jìn)展，為臨床提供參考。

利多卡因；抗炎；預(yù)防性鎮(zhèn)痛

0 引言

超過80%的手術(shù)患者會經(jīng)歷術(shù)后疼痛，其中75%的疼痛評級為中等、嚴(yán)重、極度嚴(yán)重[1]。不充分的術(shù)后鎮(zhèn)痛影響患者的生活質(zhì)量、功能恢復(fù)，增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險，甚至有一定幾率形成慢性疼痛[2]。目前，多模式鎮(zhèn)痛中系統(tǒng)性應(yīng)用最多的鎮(zhèn)痛藥物為阿片類藥物[3]。這類藥物有效緩解了患者的術(shù)后疼痛，但20%的患者經(jīng)歷了阿片類物質(zhì)相關(guān)的藥物不良事件(ORADEs)，如：惡心嘔吐、便秘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響、皮膚瘙癢、尿潴留[4]。同時，有證據(jù)表明，應(yīng)用阿片類藥物可導(dǎo)致長期依賴，建議盡量減少其應(yīng)用[5]。利多卡因是世界衛(wèi)生組織基礎(chǔ)藥物列表中的一種重要藥物[6]，其安全有效，廉價易得。近年來其抗炎作用、預(yù)防性鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用逐漸被人們關(guān)注。本文就利多卡因在預(yù)防性鎮(zhèn)痛方面的機制及臨床應(yīng)用加以綜述。

1 預(yù)防性鎮(zhèn)痛的特點

1983年由Woolf提出超前鎮(zhèn)痛的概念，即在傷害性刺激開始之前使用某種麻醉藥物，與開始之后使用該種麻醉藥物相比，可以取得更好的鎮(zhèn)痛效果，證明該藥物有效預(yù)防了中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)的敏化[7]。隨著對圍術(shù)期急性疼痛認(rèn)識的加深，超前鎮(zhèn)痛的概念逐漸被預(yù)防性鎮(zhèn)痛替代。Ong等[8]于2005年指出，單純開皮前超前鎮(zhèn)痛，不能完全抑制傷害性刺激的傳入，仍可存在痛覺過敏、痛覺異常。相較于超前鎮(zhèn)痛，預(yù)防性鎮(zhèn)痛強調(diào)更有效完全的預(yù)防神經(jīng)敏化現(xiàn)象。在高強度刺激過程中，應(yīng)全程使用有效預(yù)防痛覺過敏的治療措施。術(shù)后也應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性鎮(zhèn)痛，阻止術(shù)后神經(jīng)炎性改變導(dǎo)致的外周及中樞神經(jīng)敏化[8]。在Kartz試驗中，與超前鎮(zhèn)痛相比，預(yù)防性鎮(zhèn)痛的有效性明顯提高[9]。持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因的藥物代謝動力學(xué)具有預(yù)防性鎮(zhèn)痛的特點。

2 持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因預(yù)防性鎮(zhèn)痛的機制探討

根據(jù)利多卡因的藥代動力學(xué)特點，持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因可取得與利多卡因硬膜外麻醉、區(qū)域阻滯相似的血漿濃度(1～2 μg/mL)[10]。推測單純靜脈泵注利多卡因可產(chǎn)生與局部麻醉相似的預(yù)防性鎮(zhèn)痛效果，其可能機制如下。

2.1 受體機制 持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因，血藥濃度為5 μM以下，而利多卡因抑制鈉離子通道的IC50(半抑制濃度)約為50～100 μM，已不再能抑制鈉通道[11]。研究表明，利多卡因除可阻滯神經(jīng)軸突的鈉通道和鉀電流外[12]，還可阻滯節(jié)前膽堿能受體[13]和多巴胺受體[14]。而抑制M1型毒蕈堿受體的IC50為20 nm，是抑制鈉離子通道濃度的5 000/1～1 000/1[15]。持續(xù)長時間靜脈小劑量泵注利多卡因產(chǎn)生藥理作用的原因可能與節(jié)前膽堿能受體、多巴胺受體有關(guān)。

2.2 抗炎機制 炎癥反應(yīng)是有血管組織對任何形式的損傷產(chǎn)生的一種應(yīng)激反應(yīng)，是分解、稀釋或隔斷組織損傷或持續(xù)病原刺激的一種保護措施，過程中產(chǎn)生細(xì)胞因子、體液因子的級聯(lián)反應(yīng)[16]。過度的炎癥反應(yīng)非但不會起到修復(fù)、保護作用，反而會產(chǎn)生破壞作用[16]。圍手術(shù)期傷害性疼痛的主要機制之一是有害炎癥刺激因子對軀體或內(nèi)臟神經(jīng)持續(xù)刺激，激活A(yù)δ、C神經(jīng)纖維的傷害性疼痛感受器。炎癥刺激可以使傷害性疼痛具有正常閾下刺激即可產(chǎn)生疼痛的特點，即痛覺過敏現(xiàn)象[17]，因此，有效地阻止神經(jīng)炎性改變，減少外周及中樞敏化現(xiàn)象，可起到預(yù)防性鎮(zhèn)痛的作用。

利多卡因?qū)θ祟惗嘈魏税准?xì)胞(PMNs)、白三烯B4的抑制作用已有很多研究結(jié)果。白三烯B4是一種PMNs的強烈趨化因子，可以刺激PMNs活化；其可與前列腺素E2共同作用，增加毛細(xì)血管的通透性，從而誘導(dǎo)組織水腫[18]。以不同濃度的利多卡因孵育PMNs，可抑制白三烯B4的釋放；當(dāng)以2～20 mM利多卡因孵育PMNs，可以近乎完全抑制白三烯B4的釋放[19]。體外實驗中，人類PMNs的代謝與運動能力可被4～20 mM利多卡因抑制。以20 mM濃度的利多卡因處理PMNs時，PMNs完全喪失運動能力，在傷口聚集減少[20]。PMNs的附著力與黏附因子CD11b/CD18密切相關(guān)。該受體在未激活的PMNs上構(gòu)成性的表達(dá)，而炎癥狀態(tài)下這種受體表達(dá)明顯增加。體外實驗表明，利多卡因可抑制TNF-α引發(fā)的CD11b/CD18受體上調(diào)[21]。利多卡因在治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床試驗中取得明顯效果，可能與該機制相關(guān)[22]。

3 利多卡因預(yù)防性鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用

2016年，美國疼痛協(xié)會于疼痛學(xué)雜志發(fā)布的術(shù)后疼痛治療指南中建議：應(yīng)常規(guī)將非阿片類麻醉藥物融合進(jìn)多模式鎮(zhèn)痛中[3]。除區(qū)域阻滯應(yīng)用、硬膜外給予局麻藥外，還可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、靜脈注射、切口封閉等[3]。該治療指南已將靜脈注射利多卡因加入到開腹手術(shù)系統(tǒng)全身用藥的建議中。建議在成人開腹、腹腔鏡腹部手術(shù)中，如無禁忌，靜脈注射利多卡因，成為多模式鎮(zhèn)痛的一部分(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))[3]。現(xiàn)在還沒有充足的證據(jù)確定利多卡因的最佳劑量，基于臨床經(jīng)驗的建議，是開皮前30 min給予1.5 mg/kg的負(fù)荷劑量，之后以2 mg/(kg·h)速度靜脈泵注[3]。

3.1 全身麻醉下行腹部手術(shù) 從PubMed檢索到5個隨機、雙盲、對照的持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因的腹部手術(shù)研究。其中4例持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因術(shù)后鎮(zhèn)痛的持續(xù)時間均長于8.5 h (5.5倍利多卡因靜脈注射半衰期)，證明利多卡因有預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用[23]。

Koppert等[24]在腹部手術(shù)全身麻醉誘導(dǎo)時，給予負(fù)荷量利多卡因1.5 mg/kg后，以1.5 mg/(kg·h)速度泵注，在持續(xù)泵注至少30 min后，再開始開皮手術(shù)，術(shù)中血藥濃度沒有1例接近5 μg/mL，平均維持在1.9 μg/mL，在縫皮結(jié)束后再靜脈注射1 h。實驗組術(shù)后72 h嗎啡總用量明顯減少(P<0.05)。兩組在靜息狀態(tài)下活動評分無明顯區(qū)別，但在活動過程中實驗組疼痛評分明顯降低(P<0.05)。實驗組首次排氣排便時間為79 h，空白對照組為85 h (P=0.16)。Sun等[25]將結(jié)直腸外科開腹手術(shù)的21例患者分為2組，利多卡因?qū)嶒灲M術(shù)后疼痛評分更低，阿片類藥物的使用量更少(P<0.05)。36例胃次全切除術(shù)中，持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因的患者VAS評分更低，術(shù)后24 h內(nèi)PCA使用頻率明顯降低，術(shù)后12 h內(nèi)芬太尼攝入量明顯降低[26]。

Cassuto等[27]在1985年的實驗中只在術(shù)后給予靜脈注射小劑量利多卡因，沒有產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。提前30 min泵注利多卡因與術(shù)后維持1 h泵注對利多卡因起效很重要，可能利多卡因的預(yù)防性鎮(zhèn)痛機制為抑制中樞神經(jīng)敏化。

Kaba等[28]在腹腔鏡下結(jié)腸切除吻合術(shù)中，進(jìn)行隨機雙盲試驗，試驗組麻醉誘導(dǎo)時給予1.5 mg/kg的負(fù)荷劑量，之后以2 mg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注，在手術(shù)結(jié)束后繼續(xù)以1.33 mg/(kg·h)的速度注射24 h。在24 h內(nèi)，試驗組氰苯雙哌酰胺的使用量減半(P=0.005)，空白對照組有3例患者分別申請使用曲馬多1次、2次、4次。試驗組在活動狀態(tài)下主訴疼痛次數(shù)減少(P=0.02)，咳嗽時主訴疼痛次數(shù)減少(P=0.01)，主訴腹部其他不適的次數(shù)也減少(P<0.001)。試驗組患者第1次排氣時間為12 h，第1次排泄時間為24 h，較空白組提前(P=0.001)。推測腹腔鏡手術(shù)持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因，除可以預(yù)防性鎮(zhèn)痛外，還可加速腸道功能恢復(fù)，減少住院時間。術(shù)后腸麻痹的病理生理機制：炎癥反應(yīng)；手術(shù)導(dǎo)致的腹部內(nèi)臟與切口的疼痛，在脊髓水平形成反射弧，交感神經(jīng)過度興奮抑制腸道的蠕動功能。而利多卡因抑制炎癥反應(yīng)、預(yù)防性鎮(zhèn)痛、減少阿片類藥物用量等作用縮短術(shù)后腸麻痹時間，縮短住院時間，減少患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[29]。

3.2 結(jié)直腸手術(shù)中與硬膜外應(yīng)用的比較 Kuo等[30]的研究中，手術(shù)前1 d給開腹結(jié)腸癌手術(shù)的60例患者放置硬膜外導(dǎo)管。手術(shù)當(dāng)天將患者隨機對照雙盲分為3組。其中第1組硬膜外給予2 mg/kg負(fù)荷劑量的利多卡因，接著連續(xù)泵注利多卡因3 mg/(kg·h)，靜脈泵注生理鹽水；第2組通過靜脈給予相同劑量的利多卡因，而經(jīng)硬膜外導(dǎo)管泵注鹽水。第3組靜脈和硬膜外導(dǎo)管都給予鹽水。術(shù)后采用嗎啡/羅哌卡因患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)。與空白對照組相比，利多卡因靜脈治療組患者術(shù)后4 h內(nèi)休息狀態(tài)疼痛評分較低；術(shù)后12 h內(nèi)，咳嗽狀態(tài)疼痛評分較低(P<0.05)。靜脈治療組與空白對照組相比，術(shù)后第1次使用PCEA時間更晚，72 h使用的總量也較少(P<0.05)。硬膜外導(dǎo)管利多卡因治療組的鎮(zhèn)痛更完全。硬膜外給予利多卡因的效果更好的原因，可能是脊髓水平交感神經(jīng)節(jié)處的藥物濃度更高。

術(shù)中、術(shù)后充分鎮(zhèn)痛對加速康復(fù)外科結(jié)直腸手術(shù)的患者很重要。Mingkwan等[31]將60例加速康復(fù)外科腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)患者隨機對照分為2組。兩組患者均進(jìn)行全身麻醉。第1組患者術(shù)中復(fù)合硬膜外麻醉，第2組患者術(shù)中持續(xù)以1 mg/(kg·h)的速度緩慢泵注利多卡因。術(shù)后48 h內(nèi)均以嗎啡自控鎮(zhèn)痛。硬膜外組中直腸手術(shù)患者術(shù)后疼痛評分低于利多卡因組(P<0.05)，而兩組中結(jié)腸手術(shù)患者的疼痛評分無明顯區(qū)別。且兩組患者離床運動時間、排氣排便時間、第1次進(jìn)食時間均無明顯差別?？梢娪材ね饴樽淼逆?zhèn)痛效果更完全，而利多卡因也具有與硬膜外麻醉相類似的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。

3.3 全身麻醉下其他手術(shù) Farag等[32]在復(fù)雜脊柱外科手術(shù)中，圍術(shù)期應(yīng)用利多卡因明顯減少了語言疼痛評分(P<0.001)，術(shù)后嗎啡用量也明顯減少(P=0.011)。在微創(chuàng)椎間盤手術(shù)中，利多卡因也起到明顯的預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用。Grigoras等[33]的試驗中，乳腺手術(shù)患者術(shù)后阿片類用量未改變，但疼痛評分降低。Terkawi等[34]在乳腺切除術(shù)的患者中未發(fā)現(xiàn)疼痛評分、鎮(zhèn)痛藥物用量的明顯區(qū)別，認(rèn)為這可能與手術(shù)類型相關(guān)，在創(chuàng)傷更大的手術(shù)中，術(shù)中、術(shù)后炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，利多卡因作用效果更明顯。

4 結(jié)語

對無法接受術(shù)中、術(shù)后硬膜外麻醉的腹部外科手術(shù)患者，可以考慮持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因來抑制炎癥反應(yīng)及預(yù)防痛覺過敏。目前關(guān)于持續(xù)靜脈泵注小劑量利多卡因在其他外科(腦外科、脊柱外科、胸外科、婦科等)中的臨床應(yīng)用及其潛在優(yōu)勢有待進(jìn)一步研究。

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Recent progress of lidocaine in preventive analgesia

HE Liang-zi,ZHANG Rui-qin*

(Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

Lidocaine is an amide local anesthetic,1b-type antiarrhythmic drugs.It is commonly used in local anesthesia and treatment for life-threatening ventricular arrhythmia and is also used in the treatment of chronic pain and neuropathic pain.In recent years,continuous intravenous injection of low-dose lidocaine has been found to have a preventive analgesic effect.This article aims to summarize the recent progress of lidocaine in preventive analgesia to provide a reference for clinical application.

Lidocaine;Anti-inflammatory;Preventive analgesia

2016-11-19

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱 150086

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201706028