付 什，王劍松

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650000)

肥胖與前列腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

付 什，王劍松

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650000)

前列腺癌是世界范圍內(nèi)男性第二常見的惡性腫瘤。近年來(lái)，很多流行病學(xué)證據(jù)將肥胖和前列腺癌聯(lián)系起來(lái)，有學(xué)者提出前列腺癌是一種肥胖相關(guān)腫瘤。但是現(xiàn)有的證據(jù)比較零散，證據(jù)鏈不連續(xù)，有些證據(jù)比較模糊，甚至還存在相互矛盾，相關(guān)的機(jī)制研究也較少，因此本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，將肥胖和前列腺癌之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

前列腺癌；肥胖；身體質(zhì)量指數(shù)；前列腺特異性抗原

在男性中，前列腺癌是世界范圍內(nèi)第二常見的惡性腫瘤。對(duì)于亞洲男性，可能由于種族差異和生活習(xí)慣不同，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率均比西方國(guó)家低，但是近年來(lái)由于人均壽命增加、診斷水平提高和生活方式西方化，我國(guó)男性前列腺癌發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢(shì)[1，2]。肥胖是一個(gè)全球性的健康問題，無(wú)論在歐美國(guó)家還是亞洲國(guó)家，肥胖人群都在逐年增多。前列腺癌和肥胖都是影響男性壽命和生活質(zhì)量的兩個(gè)重要健康問題，目前雖然有很多證據(jù)將這兩種病理狀態(tài)聯(lián)系起來(lái)[3，4]，但是證據(jù)比較零散，甚至還存在相互矛盾，而且缺乏分子生物學(xué)上的證據(jù)。本文從表象和機(jī)制上對(duì)肥胖和前列腺癌之間的相關(guān)性進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，希望對(duì)未來(lái)的科學(xué)研究以及臨床決策提供更完整的依據(jù)。

1 肥胖和前列腺癌發(fā)病的關(guān)系

1.1地區(qū)差異性雖然肥胖和前列腺癌的發(fā)病相關(guān)，但具有地區(qū)差異性。一項(xiàng)基于身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與腫瘤相關(guān)性的Meta分析發(fā)現(xiàn)，來(lái)自北美的研究和歐洲的研究有不同結(jié)果。北美的研究提示肥胖與前列腺癌發(fā)生無(wú)關(guān)，而歐洲的研究則提示肥胖是前列腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]。存在這個(gè)差異的原因可能是前列腺癌的篩查方法不同，歐洲的前列腺特異性抗原(PSA)篩查沒有美國(guó)的普遍，在美國(guó)更多患者因PSA異常而被篩查出早期或者低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌。其次，肥胖與PSA水平負(fù)相關(guān)，對(duì)于普遍使用PSA篩查的美國(guó)來(lái)說(shuō)PSA是提示是否需要活檢的重要指標(biāo)，因此肥胖患者相對(duì)于正常體重患者進(jìn)行前列腺活檢的可能性更低，這導(dǎo)致了肥胖患者比正常體重患者更難診斷出早期或者低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌。這種檢查方法的差異性可能影響肥胖與前列腺癌發(fā)生之間的相關(guān)性，甚至得到完全相反的結(jié)果。例如兩項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)肥胖能增加高級(jí)別前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而降低低級(jí)別前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6，7]。Wright等發(fā)現(xiàn)雖然肥胖與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但能增加前列腺癌死亡率[8]，同樣一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BMI與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)而與死亡率正相關(guān)[9]。

1.2種族差異性Barrington等在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在白人中肥胖與高級(jí)別前列腺癌發(fā)病正相關(guān)，而與低級(jí)別前列腺癌發(fā)病負(fù)相關(guān)。在黑人中肥胖與高級(jí)別和低級(jí)別前列腺癌發(fā)病都正相關(guān)。而且黑人肥胖與高級(jí)別前列腺癌的相關(guān)性明顯強(qiáng)于白人[10]。在另外一項(xiàng)流行病學(xué)研究中，Culp等納入了3152位未患前列腺癌的人(包括625位黑人)，通過(guò)PSA評(píng)估他們患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，雖然沒有得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但作者發(fā)現(xiàn)肥胖的白人相對(duì)正常體重白人PSA更低，而肥胖的黑人相對(duì)正常體重黑人PSA更高[11]。胡瀟和王帥等針對(duì)我國(guó)漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)BMI與前列腺癌的發(fā)病無(wú)明顯關(guān)系，但BMI與PSA水平負(fù)相關(guān)[12，13]。因此，在不同人種中肥胖和前列腺癌發(fā)病可能存在不同關(guān)系。但矛盾的是，最近一個(gè)大樣本量的隊(duì)列研究納入了白人、黑人、拉丁人等五類人群，作者并沒有發(fā)現(xiàn)肥胖與前列腺癌發(fā)病的相關(guān)性有種族差異[14]。

2 肥胖和前列腺癌治療預(yù)后的關(guān)系

2.1肥胖與主動(dòng)監(jiān)測(cè)近期一項(xiàng)隊(duì)列研究揭示了肥胖對(duì)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的前列腺癌患者預(yù)后的影響。作者納入了565位低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者，實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第12個(gè)月行前列腺穿刺復(fù)查的時(shí)候，肥胖與腫瘤病理進(jìn)展、治療進(jìn)展和腫瘤再分級(jí)無(wú)明顯相關(guān)性。而在之后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，肥胖的前列腺癌患者的病理進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比正常體重患者高50%，治療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高40%。因此肥胖與前列腺癌的短期進(jìn)展無(wú)關(guān)，可能與長(zhǎng)期進(jìn)展有關(guān)[15]。Adriana等在一篇系統(tǒng)綜述里提到，他們堅(jiān)持“無(wú)傷害”原則，即使肥胖預(yù)示著主動(dòng)監(jiān)測(cè)預(yù)后較差，仍然不建議把肥胖作為主動(dòng)監(jiān)測(cè)的排除標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榉逝謺?huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥率，降低術(shù)后生活質(zhì)量，行前列腺癌根治術(shù)的肥胖患者的死亡率可能超過(guò)了行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的肥胖患者[4]。

2.2肥胖與前列腺癌根治術(shù)肥胖的前列腺癌患者行前列腺癌根治術(shù)后的預(yù)后較差，研究發(fā)現(xiàn)BMI每增加5 kg/m2，前列腺癌根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)率增加21%，腫瘤特異性死亡率增加15%[16]。其原因可能肥胖與前列腺癌進(jìn)展有關(guān)，也可能是肥胖增加手術(shù)難度導(dǎo)致術(shù)中殘留和術(shù)中轉(zhuǎn)移。

2.3肥胖與內(nèi)分泌治療Keto等發(fā)現(xiàn)行抗雄治療的肥胖患者發(fā)展為去勢(shì)抵抗前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)以及腫瘤特異性死亡率都高于正常體重患者[17]，其原因可能是肥胖患者對(duì)睪酮敏感性增加，雄激素抑制不完全。肥胖也能增加抗雄治療的并發(fā)癥，例如2型糖尿病[18]。

2.4肥胖與放療近期一篇Meta分析提示肥胖和內(nèi)放射治療后前列腺癌患者的生化復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性，但是肥胖的前列腺癌患者外放射治療后生化復(fù)發(fā)率較高[16]。但是這些證據(jù)可信度并不高，因?yàn)橄嚓P(guān)研究較少，這篇文章僅納入了2個(gè)內(nèi)放射治療研究和2個(gè)外放射治療研究，還需要更大樣本量的研究來(lái)支持相關(guān)結(jié)論。

2.5肥胖與改善生活方式既然肥胖與前列腺癌的進(jìn)展相關(guān)，那減輕體重可能為前列腺癌患者的預(yù)后帶來(lái)好的結(jié)果。雖然現(xiàn)在缺少減輕體重和前列腺癌患者預(yù)后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是我們?nèi)匀豢梢垣@得一些間接證據(jù)。一項(xiàng)大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究顯示體重或BMI升高會(huì)增加進(jìn)展性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)以及前列腺癌特異性死亡率[19]。另外一項(xiàng)研究表明若患者在行前列腺癌根治術(shù)前的一年內(nèi)體重上升超過(guò)2.5 kg，會(huì)導(dǎo)致術(shù)后生化復(fù)發(fā)率升高[20]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，限制小鼠熱量攝入可以前列腺癌生長(zhǎng)速度，增加存活率[21]。此外，體育鍛煉在減輕體重的同時(shí)，也能降低前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率[22]，但不知道是鍛煉本身引起的效應(yīng)還是減輕體重引起的效應(yīng)，而且也無(wú)法知道體育鍛煉導(dǎo)致的體重減輕和熱量限制導(dǎo)致的體重減輕兩者的作用是否一致。

3 肥胖和前列腺癌相關(guān)性的機(jī)制

3.1肥胖和前列腺癌在蛋白水平的關(guān)系

3.1.1胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1) 胰島素和IGF-1是肥胖相關(guān)腫瘤的重要信號(hào)通路。在一項(xiàng)大樣本量的生存分析中發(fā)現(xiàn)血清C肽水平與前列腺癌特異性死亡率正相關(guān)[23]。在動(dòng)物水平，飲食誘導(dǎo)的低胰島素血癥能加快裸鼠皮下前列腺腫瘤的生長(zhǎng)[24]。因此胰島素水平升高可能是連接肥胖與前列腺癌的關(guān)鍵因素。此外值得注意的是，肥胖、高胰島素血癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展都與IGF和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGHBP)密切相關(guān)。Rowlands等通過(guò)Meta分析得出結(jié)論IGF-1水平升高與前列腺癌發(fā)病率相關(guān)，但I(xiàn)GFBP-3與前列腺癌發(fā)病相關(guān)的證據(jù)并不一致，而IGF-2、IGFBP-1和IGFBP-2與前列腺癌發(fā)病相關(guān)的證據(jù)也不充分[25]。在體外上調(diào)IGF-1受體可導(dǎo)致雄激素敏感的前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成雄激素不敏感的前列腺癌細(xì)胞，并且可以促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[26]。目前，胰島素和IGF-1信號(hào)通路因其與肥胖的高度相關(guān)性在前列腺癌研究領(lǐng)域受到高度重視，在體內(nèi)、體外和臨床水平均發(fā)現(xiàn)了很多證據(jù)，但大多數(shù)研究?jī)H停留在現(xiàn)象研究層面，其中的機(jī)制并不清楚，還需要深入研究。

3.1.2雄激素 肥胖人群往往伴隨著循環(huán)中雄激素水平降低。雄激素對(duì)前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)被研究了很長(zhǎng)一段時(shí)間，雖然目前認(rèn)為循環(huán)雄激素水平與前列腺癌發(fā)病無(wú)關(guān)，但是有證據(jù)顯示降低雙氫睪酮水平可以降低前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此有學(xué)者提出使用5α-還原酶抑制劑作為前列腺癌的化學(xué)預(yù)防方式。存在爭(zhēng)議的是，低水平的雄激素與高級(jí)別前列腺癌相關(guān)，雄激素水平下降可能促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展。2011年的一項(xiàng)研究顯示5α-還原酶抑制劑雖然能降低前列腺癌的總發(fā)病率，但是其主要降低了低級(jí)別前列腺癌發(fā)病率，高級(jí)別前列腺癌的發(fā)病率反而增加[27]。這些證據(jù)提示我們雄激素水平下降是連接肥胖和前列腺癌之間的一個(gè)重要病理狀況。

3.1.3脂肪因子 肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞功能紊亂，脂肪因子合成分泌異常。其中瘦素在體外被證明對(duì)前列腺癌細(xì)胞有促進(jìn)增殖抑制凋亡的作用，而脂聯(lián)素作用與之相反，抑制細(xì)胞增殖促進(jìn)凋亡，在很多種腫瘤研究中被報(bào)道有抗腫瘤作用。雖然這些體外實(shí)驗(yàn)可以間接反映瘦素和脂聯(lián)素對(duì)前列腺癌的作用，但在臨床上還缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)。值得注意的是，有研究表明高水平的脂聯(lián)素可降低前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[28]，并且前列腺癌進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)與血清脂聯(lián)素水平負(fù)相關(guān)而與瘦素水平無(wú)關(guān)[29]。脂肪因子的異常不僅僅與腫瘤有關(guān)，還與其他很多病理狀態(tài)有關(guān)，例如胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和衰老等等，目前還不知道他們對(duì)前列腺癌的影響是直接的還是間接的，將來(lái)需要進(jìn)一步研究。

3.2肥胖和前列腺癌在基因水平的關(guān)系

3.2.1TMPRSS2-ERG融合基因 TMPRSS2基因與ERG基因融合導(dǎo)致ERG過(guò)表達(dá)可能是TMPRSS2-ERG融合基因陽(yáng)性前列腺癌的發(fā)病機(jī)制。研究顯示，肥胖與TMPRSS2-ERG融合基因陽(yáng)性前列腺癌的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)，而與TMPRSS2-ERG融合基因陰性前列腺癌的發(fā)生和預(yù)后無(wú)關(guān)。并且，TMPRSS2-ERG融合基因陽(yáng)性前列腺癌組織中胰島素受體和IGF受體表達(dá)升高[30]。國(guó)外報(bào)道大約50%的前列腺癌組織中可以檢測(cè)到TMPRSS2-ERG融合基因[31]，而在中國(guó)的前列腺癌患者中TMPRSS2-ERG融合基因陽(yáng)性率明顯低于歐美國(guó)家，約為20%[32，33]。這也可以間接解釋為何國(guó)內(nèi)的研究顯示前列腺癌的發(fā)病率與肥胖無(wú)明顯相關(guān)性。

3.2.2PTEN基因缺失 PTEN的缺失在臨床上預(yù)示著前列腺癌預(yù)后差。PTEN缺失會(huì)導(dǎo)致PI3K信號(hào)通路持續(xù)活化，而肥胖也能導(dǎo)致PI3K通路的活化，因此肥胖在PTEN缺失的前列腺癌中的作用可能被PTEN缺失所引起的作用掩蓋。有證據(jù)顯示在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中減輕體重能夠減慢腫瘤生長(zhǎng)速度，但對(duì)PTEN缺失的腫瘤無(wú)影響[34]。目前相關(guān)研究較少，肥胖與PTEN缺失前列腺癌的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

總之，肥胖與前列腺癌發(fā)病之間的關(guān)系目前還沒有定論，它們之間的相關(guān)性存在地域差異性和種族差異性。導(dǎo)致這些差異性存在的原因可能是：①存在某種分子機(jī)制上的差異，進(jìn)而反映到人群出現(xiàn)差異性；②篩查和檢查方法不同；③BMI與PSA負(fù)相關(guān)，導(dǎo)致肥胖人群延遲發(fā)現(xiàn)前列腺癌；④BMI與前列腺體積正相關(guān)，導(dǎo)致肥胖人群進(jìn)行前列腺穿刺得到陽(yáng)性結(jié)果的可能性比正常體重人群低。還需要更完整的研究來(lái)闡明肥胖和前列腺發(fā)病之間的相關(guān)性。值得注意的是，目前的證據(jù)提示肥胖和前列腺癌的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)，因此在前列腺癌患者的篩查、治療、監(jiān)測(cè)和預(yù)防中需要考慮患者的體重或者BMI，并且有必要將體育鍛煉、減重和飲食治療等納入到前列腺癌患者的治療計(jì)劃中，為患者提供更全面和個(gè)體化的治療方法。以現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)看，現(xiàn)在把前列腺癌定性為肥胖相關(guān)腫瘤尚為之過(guò)早，因?yàn)榉逝挚赡苤慌c特定基因型的前列腺癌相關(guān)，例如TMPRSS2-ERG融合基因陽(yáng)性和PTEN陽(yáng)性的前列腺癌。因此，若在研究中沒有對(duì)前列腺癌進(jìn)行基因分型，最后研究得出的結(jié)果可能缺乏一致性。目前尚缺乏肥胖與前列腺癌相關(guān)性的機(jī)制研究，若在以后的研究中能找到兩者相關(guān)性的機(jī)制，那么針對(duì)這個(gè)機(jī)制進(jìn)行干預(yù)有可能切斷肥胖與前列腺癌之間的聯(lián)系，進(jìn)而改善前列腺癌患者的預(yù)后。

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Researchprogressinthecorrelationsbetweenobesityandprostatecancer

FUShi，WANGJian-song

(DepartmentofUrology，TheSecondAffiliatedHospital，KunmingMedicalUniversity，Kunming650000，China)

WANGJian-song

Prostate cancer is the second most common cancer in male，worldwide.A number of epidemiological findings have indicated a role of obesity in prostate cancer.Some researchers even proposed that prostate cancer is a type of obesity-related cancer.However，the relevant evidence is fragmentary，unsystematic and even contradictory.Moreover，few studies have explained the molecular mechanisms underlying how obesity is associated with prostate cancer.Hence，this paper reviews the recent studies about the correlations between obesity and prostate cancer.

Prostate cancer；Obesity；BMI；PSA

王劍松，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科主任，云南省泌尿外科研究所所長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)委員，云南省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)主任委員。研究方向：前列腺癌和膀胱癌的臨床和基礎(chǔ)研究。

R723.14；R737.25

A

1672-6170(2017)06-0020-04

2017-09-20；

2017-09-28)