徐 蕓，尹立雪，2△

(1．西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000;2．四川省醫(yī)學院科學院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學研究所，超聲心臟電生理學與生物力學四川省重點實驗室，四川 成都 610072)

動脈粥樣硬化早期診斷方法的研究進展

徐 蕓1，尹立雪1，2△

(1．西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000;2．四川省醫(yī)學院科學院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學研究所，超聲心臟電生理學與生物力學四川省重點實驗室，四川 成都 610072)

我國動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)的患病率逐年增加，已成為心腦血管事件發(fā)生的主要原因，臨床需要建立可靠的、系統(tǒng)性的方法來發(fā)現(xiàn)早期動脈組織結(jié)構(gòu)及功能的異常改變。目前早期診斷及評估AS的方法主要有血清學指標檢測、影像學技術(shù)及其他技術(shù)。本文就近年來這些方法對早期AS評估的研究進展進行綜述，為臨床尋找更可靠的方法來早期發(fā)現(xiàn)和干預AS。

動脈粥樣硬化;超聲;磁共振成像

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是以動脈壁硬化及內(nèi)膜粥樣斑塊形成為特征的一種疾病，是心腦血管事件的主要原因。近年來，發(fā)達國家心腦血管疾病的死亡率逐漸下降，而發(fā)展中國家的疾病患病率卻呈上升趨勢。據(jù)報道，發(fā)展中國家負擔了全球80%的心腦血管疾病［1］。AS具有復雜的病理生理機制，因早期臨床表現(xiàn)隱蔽而易被忽視，在AS引起并發(fā)癥之前，其進展期可長達十年。因此，早期診斷和動態(tài)監(jiān)測AS發(fā)生發(fā)展過程是減少潛在的臨床并發(fā)癥和心腦血管事件總負擔的關(guān)鍵。

1 AS發(fā)病機制

AS是一種慢性多因素參與的復雜病理過程，其發(fā)生的早期階段是血管內(nèi)皮沉積的低密度脂蛋白在氧自由基的介導下發(fā)生過氧化變成氧化低密度脂蛋白，氧化低密度脂蛋白造成血管內(nèi)皮損傷并致血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、P-選擇素、E-選擇素等分子在血管內(nèi)皮細胞表面的表達［2］，這些分子將導致單核細胞進入血管壁并促進局部炎癥反應，局部炎癥環(huán)境進一步激活單核細胞，持續(xù)浸潤的單核細胞導致動脈粥樣硬化的早期病變內(nèi)膜增厚和脂肪層的形成。

2 早期AS檢測方法

目前，早期診斷及評估AS的方法主要有血清學指標檢測、影像學技術(shù)及其他技術(shù)。不同方法各有其優(yōu)缺點，臨床應綜合多種手段實現(xiàn)對AS的早期診斷和監(jiān)測。

2.1 生物標志物檢測生物標志物是一個特征性的病理或生理過程的指標，它具有足夠的準確性和再現(xiàn)性。傳統(tǒng)早期AS的經(jīng)典生物標志物有C反應蛋白、血清淀粉樣相關(guān)蛋白、纖維蛋白原、分泌性磷脂酶A2等物質(zhì)，這些物質(zhì)作為AS的急性反應合成物，在早期即可增加，促進AS的發(fā)生發(fā)展。

近年，有研究發(fā)現(xiàn)一些非傳統(tǒng)生物標志物與早期AS有很好的相關(guān)性，例如研究發(fā)現(xiàn)可溶性細胞間黏附分子-1和血漿網(wǎng)膜素-1水平、血漿生長分化因子-15濃度、血清缺血修飾白蛋白與其相關(guān)的晚期氧化蛋白產(chǎn)物是早期 AS的強力預測因素［3～5］。但是，這些生物標志物仍然在研究階段，其對AS缺乏特異性。有研究認為，生物標志物的水平并沒有明顯的預測作用或與AS發(fā)生的任何時間點相關(guān)［6］，所以這些生物標志物水平與早期AS的關(guān)系仍不清楚。

2.2 超聲評價超聲檢查技術(shù)是目前廣泛用于診斷血管病變的技術(shù)，其具有簡便、無創(chuàng)、經(jīng)濟等特點［7］。超聲可結(jié)合其他危險因素綜合評價AS的疾病變化過程以及所處的臨床階段。

2.2.1 超聲測量血管壁內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT) AS早期形態(tài)學改變表現(xiàn)為彌漫性動脈壁增厚，IMT是一個經(jīng)典的AS指標。二維灰階超聲對IMT的測量具有很大的優(yōu)勢。大量研究證實，IMT是早期預測血管事件的強力預測因子，如糖尿病、心肌梗死、中風、冠心病等［8］，提示 IMT伴隨著AS的發(fā)生發(fā)展。但是，有研究卻表明，IMT對未來心血管事件的風險預測作用尚小，并無明顯關(guān)聯(lián)［9］。這與 Kim 等［10］的研究結(jié)果一致，認為 IMT的變化并不敏感。然而并無大樣本的確切研究驗證這兩種觀點，IMT的異常值目前也尚無統(tǒng)一的標準，這在未來值得進一步深入研究。

2.2.2 血管回聲跟蹤技術(shù)(E-tracking，ET) ET是利用射頻信號相位差法描記管壁運動的技術(shù)，可以自動計算分析血管彈性的各項指標并自動顯示，分辨率可以達到0.01 mm，可為臨床評價早期AS血管彈性提供較為準確的量化指標。Zhao等［11］用ET技術(shù)評價2型糖尿病并發(fā)高尿酸血癥患者頸動脈彈性，結(jié)果顯示僵硬度β、彈性系數(shù)EP明顯高于對照組，動脈順應性AC明顯低于對照組，提示ET技術(shù)可以良好地評價血管功能的早期改變。這與Gan等［12］的研究結(jié)果一致。動物實驗研究也表明，ET技術(shù)能敏感地反映兔早期AS動脈彈性功能的變化［13］。這些研究提示ET技術(shù)對AS早期臨床干預和治療提供了證據(jù)。雖然ET技術(shù)雖具有良好的敏感性，但其對操作手法的精確度要求過高，且在斑塊形成之后，該技術(shù)在判斷血管彈性上缺乏精確度，使其應用范圍有限。

2.2.3 速度向量成像技術(shù)(velocity vector imaging，VVI) VVI是在斑點追蹤的基礎(chǔ)上結(jié)合超聲像素的邊界追蹤、周期監(jiān)測以及空間相干等技術(shù)而獲得成像信息。在AS早期，它可通過檢測動脈壁的運動速度、應變和應變率來反應不同位置的血管壁彈性以及運動特征的改變，且在AS斑塊形成期，VVI對斑塊的穩(wěn)定性也有良好的評價作用［14］，其不受聲束角度、動脈搏動以及血壓的影響，具有很好的可重復性。Wang等［15］。研究發(fā)現(xiàn)VVI技術(shù)可定量評價血管壁彈性。不僅如此，在有AS危險因素的患者中，VVI對血管的評價也表現(xiàn)出良好的優(yōu)越性［16］。綜上研究認為，VVI技術(shù)對早期血管彈性及運動特性的改變具有良好的臨床應用優(yōu)勢，但是VVI技術(shù)建立在二維超聲基礎(chǔ)上，故對圖像的質(zhì)量要求較高。

2.2.4 超聲分子成像技術(shù) 超聲分子成像技術(shù)評估早期AS主要依賴于血管早期事件的檢測，如氧化應激、脂質(zhì)積累、或上調(diào)內(nèi)皮細胞粘附分子參與白細胞招募等過程。在臨床前小鼠模型中，ICAM-1、VCAM-1和P-選擇素的超聲分子成像已證實在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的過程中呈信號增強［17，18］。近年來，VCAM-1靶向微泡超聲分子成像在縱向監(jiān)測治療干預對血管內(nèi)皮細胞的炎癥狀態(tài)的影響也取得了良好的效果［19，20］。這些研究表明，超聲分子成像可以提供AS早期跡象的成像信息以及對藥物效果的評估信息。但是如何優(yōu)化超聲造影劑性能、增強微泡敏感性和特異性，并且尋找一種貫穿整個AS發(fā)生發(fā)展過程中高度相關(guān)的超聲靶點仍然是一個挑戰(zhàn)。

2.3 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)MRI有較高的軟組織分辨率及空間分辨率，不僅可以評價血管的狹窄程度，而且可以動態(tài)觀察血管管壁的變化。

2.3.1 普通MRI動脈壁增厚是AS的早期標志，大量研究采用MRI對動脈壁厚度的評估來實現(xiàn)對AS的早期檢測。例如Liu等［21］采用1.5 T磁共振掃描，利用黑血技術(shù)雙-反轉(zhuǎn)恢復快速自旋回波序列自旋獲取動脈管腔圖像，分析在10年間371例觀察者胸主動脈壁厚度的變化情況，發(fā)現(xiàn)若胸主動脈壁增厚率超過每年0.032 mm則提示其有更高的AS風險。Eikendal等［22］創(chuàng)新性地使用三維容積各向同性T1加權(quán)黑血技術(shù)快速自旋回波序列發(fā)現(xiàn)該技術(shù)對主動脈壁定量重現(xiàn)的優(yōu)越性，可以檢測早期病變的小的差異。因此，它可能是早期AS人群血管壁動態(tài)改變的一種有價值的評估工具。

2.3.2 磁共振分子成像(molecular magnetic resonance imaging，mMRI)技術(shù) mMRI是將特異性的酶與分子探針連接，使其聚集于靶組織，使靶組織在分子水平特異性顯像。目前，在AS早期病變中mMRI成像感興趣的靶點包括早期炎癥介質(zhì)浸潤和內(nèi)皮細胞功能障礙。在早期AS的病變區(qū)涉及多種分子的參與，Chan等［23］采用了抗 VCAM-1抗體和反 E-選擇素的抗體共軛超順磁性氧化鐵顆粒作為磁共振成像探針來評估AS患者的頸動脈，發(fā)現(xiàn)其成像結(jié)果與免疫組化結(jié)果相一致，顯示了mMRI的敏感性。在內(nèi)皮功能障礙時，內(nèi)皮細胞中CD81表達呈明顯上調(diào)。Yan等［24］制備了MRI分子靶向示蹤劑CD81鏈接微米級氧化鐵顆粒(CD81-MPIO)，在載脂蛋白E基因敲除小鼠主動脈根部中顯像，結(jié)果顯示信號增強部位與免疫組化的結(jié)果一致，提示CD81-MPIO靶向示蹤劑可以使mMRI評價小鼠AS的進程實現(xiàn)“可視化”。

因此，mMRI為臨床早期診斷AS提供了一種工具，這將有助于更準確的疾病風險分層，且隨著多模態(tài)影像技術(shù)的發(fā)展，mMRI將為未來影像學的發(fā)展提供一個更好的機遇。但是，目前mMRI尚在研究初級階段，其安全性、敏感性尚待進一步研究。

3 其他技術(shù)

3.1 脈搏波傳播速度(pulse wave velocity，PWV)PWV是指脈搏波在某一段動脈上的傳播速度，是評價血管彈性的重要指標。PWV可采用動脈硬化儀檢測、多普勒超聲檢測、E-Tracking技術(shù)檢測、波強法檢測等多種檢測方法。動脈僵硬度已逐漸成為一般人群、糖尿病和心血管病患者的心血管事件重要預測因子。PWV作為動脈僵硬度的標志，在AS的多種危險因素如空腹血糖調(diào)節(jié)受損患者中呈增高趨勢［25］，在AS并發(fā)多種合并癥如糖尿病、高血壓等疾病的患者中也呈上升曲線。通常，PWV評估動脈硬化是在靜息狀態(tài)下進行，但對高血壓患者運動后PWV的變化反應動脈僵硬度的研究中發(fā)現(xiàn)，PWV可為AS的嚴重程度提供更量化的危險分層［26］。但是，目前對于PWV的檢測方法和算法并沒有統(tǒng)一的標準，其測量穩(wěn)定性和重復性在不同的檢測方法中也存在差異。

3.2 血流介導的內(nèi)皮舒張功能(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)許多研究證實，在AS早期，內(nèi)皮功能的改變先于血管形態(tài)學的改變，F(xiàn)MD是用來評估具有AS危險因素的患者血管內(nèi)皮功能的損害程度的一種檢測方法。FMD測量通常采用的血管為肱動脈。Chatterjee等［27］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者有更低的肱動脈內(nèi)徑變化率，提示有過早AS，表明測定FMD是評估早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者心血管風險的有用工具。Hitaka等［28］的研究表明，冠心病組的動脈內(nèi)徑變化率明顯低于非冠心病組，證實FMD的連續(xù)測量方法是評價冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度的良好工具。

3.3 光學相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography，OCT)因OCT的高分辨率，近年來OCT在動脈壁結(jié)構(gòu)變化的研究中也有一些突破性的進展。AS早期病變組織學基礎(chǔ)分類分為I型、II型和III型，孫艷麗等［29］在對高脂血癥兔血管病變評估發(fā)現(xiàn)，OCT在經(jīng)病理證實發(fā)生早期AS病變的血管中有較高的檢出靈敏度(Ⅲ型病變88%)，這與Kashiwagi等［30］的研究結(jié)果相一致。內(nèi)皮功能障礙是AS的早期表現(xiàn)，Manfrini等［31］在對正常或接近正常的冠狀動脈研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)乙酰膽堿試驗評估的冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙的節(jié)段中，OCT發(fā)現(xiàn)81.6%有早期的結(jié)構(gòu)變化，提示內(nèi)皮功能障礙和早期AS病變。這些研究為AS的早期病變的發(fā)現(xiàn)提供了技術(shù)支持，顯示OCT具有良好的應用前景。

綜上所述，多種技術(shù)能準確地發(fā)現(xiàn)和評估AS早期血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，動態(tài)觀察AS的進展過程。但是各項技術(shù)仍然缺乏統(tǒng)一的測量和診斷標準，需要更進一步的研究。在這些技術(shù)中，超聲成像盡管其局限性，仍然是目前臨床應用最為廣泛的AS的檢測技術(shù)手段，其對未來AS的定位診斷和風險評估有很高的價值。同時，應將超聲所觀察到的動脈管壁厚度的變化、血管彈性的變化與疾病危險因素、早期血清學指標等相關(guān)聯(lián)，綜合實現(xiàn)對早期AS的早期發(fā)現(xiàn)以及評估，并采取干預措施，這對減緩疾病進展，改善臨床預后有重要的意義。

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Research progress in early diagnosis of atherosclerosis

XU Yun，YIN Li-xue

R543.5;445

B

1672-6170(2017)04-0247-04

2016-11-02;

2017-02-07)

四川省科研院所科技成果轉(zhuǎn)化資金資助(編號:11010122)

△通訊作者