李 飄，黃婷婷，劉 典，邱 紅

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院消化系統(tǒng)腫瘤科，湖北 武漢 430030)

直腸癌圍手術(shù)期治療研究進展

李 飄，黃婷婷，劉 典，邱 紅

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院消化系統(tǒng)腫瘤科，湖北 武漢 430030)

目前局部晚期直腸癌推薦治療方案是術(shù)前新輔助放化療后全直腸系膜切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療。直腸癌圍手術(shù)期治療模式是一個多學(xué)科診療過程，涉及到同步放化療藥物的選擇、術(shù)前放療療程長短、同步放化療后手術(shù)的最佳時間窗選擇、同步放化療后腫瘤完全緩解者是否可避免手術(shù)、術(shù)后是否需要輔助化療等多方面問題，其中很多問題在有初步共識的基礎(chǔ)上仍然存在爭議，有些問題仍然處于探索研究階段。針對上述問題的細節(jié)化處理是實現(xiàn)直腸癌治愈目標的同時提高生活質(zhì)量的保障，具有重要臨床意義。

直腸癌;手術(shù);放療;化療

直腸癌是消化系統(tǒng)最常見惡性腫瘤之一，我國直腸癌發(fā)病年齡中位數(shù)在45歲左右，青年人發(fā)病率有升高的趨勢。目前對于局部晚期直腸癌標準治療模式為術(shù)前新輔助放化療后全直腸系膜切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療。然而關(guān)于直腸癌圍手術(shù)期治療的細節(jié)問題仍然有很多值得推究的地方，如同步放化療藥物的選擇、術(shù)前放療療程長短、同步放化療后手術(shù)的最佳時間窗選擇、同步放化療后腫瘤完全緩解者是否可避免手術(shù)、術(shù)后是否需要輔助化療等多方面問題，其中很多問題在達成初步共識的基礎(chǔ)上仍然尚存爭議。從本世紀初術(shù)前同步放化療成為局部晚期直腸癌圍手術(shù)期標準治療模式之后，陸續(xù)發(fā)表了很多研究針對上述細節(jié)問題進行了討論和分析，本文針對上述細節(jié)問題的研究進展進行綜述。

1 術(shù)前放療療程的長短之爭

直腸癌術(shù)前放療標準治療模式可分為短程放療(short-course radiotherapy，SRT)和長程放化療(longcoursechemoradiotherapy，LCRT) 兩 種 方 案［1］。LCRT指術(shù)前給予患者常規(guī)分割放療45.0～50.4Gy(1.8～2.0 Gy/次，5 次/周，共 25～28次)，同步5-FU或卡培他濱化療，放化療后6-8周手術(shù);SRT總劑量25 Gy(5 Gy/次，5次/周，共5次)，放療后1周手術(shù)。短程放療由于放療時間短，患者依從性好，能有效節(jié)約醫(yī)療資源，在北歐應(yīng)用較廣泛;其缺點在于無法同步化療，間歇期短，腫瘤未得到足夠退縮。常規(guī)分割放療后腫瘤組織壞死和纖維化明顯，可以達到縮小腫瘤與降期的目的，提高保肛率、局部控制率、長期生存率;周圍組織急性放射反應(yīng)已經(jīng)消退，降低了手術(shù)難度和并發(fā)癥。

波蘭研究及澳大利亞Trans-man項研究顯示短程放療和長程放療的無病生存率、局部復(fù)發(fā)率、總體生存率以及遠處復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［2，3］。Latkauskas等［4］的隨機研究比較了直腸癌短程放療(SRT)和術(shù)前常規(guī)分割放化療，83例可切除Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌患者，兩組患者均在治療結(jié)束后6周行根治性手術(shù)，術(shù)前治療后評估患者腫瘤變化情況，研究結(jié)果顯示常規(guī)分割放化療能顯著降低T、N分期，顯著提高完全緩解率。針對cT4或固定cT3期的 POLISH-II研究［4］，515 例直腸癌患者入組，261例患者接受短程盆腔放療(500 cGy×5 d)聯(lián)合3個周期化療(5FU和奧沙利鉑);254例患者接受長程放療(180 cGy×28 d)聯(lián)合化療(5FU/LV D1～5，29～32，奧沙利鉑 50 mg/m2D1、8、15、22、29)。2012年報道了在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑沒有獲益后，方案進行了修訂，兩組患者可由中心決定是否使用奧沙利鉑(70%的短程放療組和66%的長程放療組患者接受奧沙利鉑治療)。研究結(jié)果顯示:短程放療聯(lián)合3周期化療組與長程放療聯(lián)合化療組的根治性切除率相似(77%vs 71%，P=0.081)，兩組病理完全緩解率無顯著差異(16%vs 12%，P=0.17)，短程放療組總體急性毒性反應(yīng)發(fā)生率更低(75%vs 83%，P=0.006)，兩組III/IV級毒性反應(yīng)發(fā)生率相似(23%vs 21%，P＞0.05)。該項研究的重要意義在于針對局部固定的直腸癌，從腫瘤降期角度考慮，采用短程放療聯(lián)合放療之后的多個周期化療可以達到與長程放療類似的腫瘤降期效果。2016年NCCN結(jié)腸癌指南第二版提出新輔助治療放化療聯(lián)合中的放療歸類為長程放療，短程放療不推薦用于T4期腫瘤患者，我國2017年CSCO直腸癌治療指南中對短程放療的評估建議在多學(xué)科的環(huán)境中討論需要降級和長期毒性的可能性從而決定放療模式。

2 術(shù)前放化療后手術(shù)時間窗的選擇

新輔助放化療結(jié)束后需要一段時間才能行手術(shù)治療，使放療后局部組織水腫及炎癥反應(yīng)消退，實現(xiàn)實體瘤體積縮小達到充分降期的作用。手術(shù)時機選擇不當(dāng)，影響手術(shù)完整切除及保肛率，增加手術(shù)出血及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險;而手術(shù)時機過度推遲，則可能因為放療局部組織的纖維化，加大了手術(shù)難度。

1999年 Yves等［6］的一項隨機、多中心、前瞻性研究，納入201例直腸癌患者，中位隨訪33個月后，術(shù)前放化療至手術(shù)時間間隔2周患者與間隔6～8周患者死亡率、局部復(fù)發(fā)率、短期生存無顯著差異。Julio等的研究顯示［7］:局部晚期直腸癌新輔助發(fā)化療后加用mFOLFOX6的作用的多中心2期實驗，研究分為四組:第一組60例患者接受放療聯(lián)合連續(xù)輸注氟尿嘧啶;第二組67例患者放療聯(lián)合氟尿嘧啶治療結(jié)束4周后接受2周mFOLFOX6治療;第三組67例患者放療聯(lián)合氟尿嘧啶后接受4周mFOLFOX6治療;第四組65例患者放療聯(lián)合氟尿嘧啶后接受6周mFOLFOX6治療，四組患者均在新輔助治療后4-6周進行全結(jié)腸切除術(shù)。四組病理完全緩解率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(18.7%vs 25%vs 30%vs 38%，P=0.0036)，延長放療至手術(shù)時間間隔顯著增加臨床腫瘤緩解率。Angelitah等的一項回顧性研究［8］顯示，不同新輔助放化療距手術(shù)時間的總生存期(overallsurvival，OS)以及無病生存期(disease-free survival，DFS)無顯著差異。一項來自SEER數(shù)據(jù)庫的關(guān)于局部晚期直腸腺癌放療后手術(shù)切除的最佳時機分析現(xiàn)實的是真實臨床背景下手術(shù)時間窗對生存的影響［9］。該項研究發(fā)現(xiàn)放療距手術(shù)時間間隔的逐漸延長，病理完全緩解率逐漸增加:手術(shù)時間間隔小于30天，病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR)為3.7%，時間間隔61～75天的pCR為8.8%;但如果時間間隔超過75天后的實際pCR率下降;時間間隔小于60天患者的生存獲益與時間間隔有正相關(guān)性，但超過60天的手術(shù)時間窗對生存是負面影響。Probst等的研究［10］包括17255例直腸癌患者，分析評估手術(shù)間隔時間(＜6周，6～8周，＞8周)與pCR之間的關(guān)系。手術(shù)時間間隔＞8周pCR率更高，沒有證據(jù)顯示手術(shù)并發(fā)癥增加。在回顧性研究中更長間隔時間的患者pCR率更高，原因可能是由于患者的選擇。隨著手術(shù)的延遲，切緣陽性率和手術(shù)難度有所增加，同時可能增加遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，有研究嘗試在延遲手術(shù)同時添加化療，期望達到更好的治療效果［7，11，12］。

上述研究均為回顧性或非隨機性數(shù)據(jù)分析，關(guān)于手術(shù)時間窗選擇問題目前已經(jīng)有兩項隨機臨床研究進行了探索。GRECCAR-6試驗［13］是一項多中心、隨機化、平行對照III期臨床研究，主要終點:病理完全緩解率，術(shù)后標本ypT0 N0界定為病理完全緩解，265例患者入組，cT3占82%，隨機分為兩組，一組133例患者放化療后7周接受全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)，另一組 132例患者放化療后11周接受TME。7周組與11周組相比，術(shù)后病理完全緩解率無顯著差異(15.0%vs 17.4%，P=0.5983);7周組醫(yī)源性并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于11周組(19.8%vs 32%，P=0.0137);7周組并發(fā)癥發(fā)生率低(32%vs 44.5%，P=0.0404);7周組TME手術(shù)質(zhì)量高于11周組(90%vs 78.9%，P=0.0156)。2016年ESMO大會上公布的另一項隨機對照臨床研究將237例放化療(chemoradiotherapy，CRT)后的直腸癌患者隨機分為6周手術(shù)組及12周手術(shù)組，該試驗主要研究終點是主要研究終點為MRI上的T分期降期比例，次要研究終點為pCR率及mrTRG1-2比例。該研究結(jié)果顯示:6周組與13周組pCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(7%vs 10%，NS)，12周組 mrT分期降低優(yōu)于 6周(58%vs 40%，P＜0.05)，12周組mrTRG1顯著優(yōu)于6周組(22%vs 6%，P ＜0.05);12周組 ypT0、ypN0、pTRG 1均優(yōu)于6周組。這兩項研究結(jié)果相悖的隨機臨床試驗使得CRT后的手術(shù)時間窗問題更加撲朔迷離。

2017年NCCN直腸癌指南推薦術(shù)前放化療結(jié)束后5～12周手術(shù)，相對較為寬泛，而ESMO指南［1］推薦放化療后6～8周手術(shù)，80～85歲高齡患者或不能耐受CRT的患者，在接受放療(5 gy/5F)后8周手術(shù)。

3 術(shù)前同步放化療中化療方案的變更

直腸癌同步放化療治療顯著降低直腸癌的局部復(fù)發(fā)率，然而它在降低遠處轉(zhuǎn)移率方面的作用并不明顯，術(shù)前放化療及術(shù)后放化療的遠處轉(zhuǎn)移率分別為38%及36%左右［14］。20世紀以來新一代化療藥物如卡培他濱、奧沙利鉑和伊立替康及靶向藥物的出現(xiàn)，學(xué)者開始探索同步放化療中改進化療方案的生存獲益及提高pCR率的可能性。

MARGIT研究［15］是比較卡培他濱對比氟尿嘧啶作為同步放化療中化療方案變更的III期臨床研究。該項研究主要研究終點為OS。研究結(jié)果顯示卡培他濱組及FU組的5年DFS分別為68%及54%(P=0.035);卡培他濱及FU組的5年OS分別為76%及64%;7年OS分別為71%及58%，(非劣效性檢驗:P=0.0004;事后優(yōu)效性檢驗:P=0.05)。該項研究證實卡培他濱是同步放化療的優(yōu)選化療方案。

奧沙利鉑是二氨基環(huán)己烷的鉑類復(fù)合物，能阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，是唯一被證明在晚期腸癌中聯(lián)合5-FU治療有效的鉑類藥物［16］。目前直腸癌同步放化療方案中聯(lián)合奧沙利鉑的臨床研究共有6項［17～21］。這六項研究設(shè)計目的相似，根據(jù)研究終點的不同，研究獲得陽性結(jié)果的臨床試驗為AIO-04。一項meta分析［22］顯示，氟尿嘧啶基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑顯著提高新輔助放化療后pCR(P=0.04)，降低術(shù)前轉(zhuǎn)移率(P=0.001)，提高3～4毒性反應(yīng)(P=0.004)，降低全量放療完成率(P=0.004)。雖然我國的FOWARC研究目前暫時未能報出OS數(shù)據(jù)，從其他5項研究的OS數(shù)據(jù)中我們可以看出，同步放化療中加入奧沙利鉑后沒有能夠帶來獲益;在副反應(yīng)增加方面的數(shù)據(jù)是比較一致，基本上均導(dǎo)致了副反應(yīng)發(fā)生比例提高。現(xiàn)有證據(jù)不支持直腸癌同步放化療期間加用奧沙利鉑。

伊立替康無論是單藥還是聯(lián)合5-FU或其他靶向藥物在直腸癌中均有效，個體UGT1 A1基因多態(tài)性與伊立替康的不良反應(yīng)相關(guān)。2016年章真教授在ASCO大會上初步報告了一項局部晚期直腸癌新輔助放療聯(lián)合伊立替康與卡培他濱化療的基因型驅(qū)動研究［23］，52例患者，入組標準:臨床分期 T3～4、N0～2;可接受術(shù)前化放療;篩選UGT1 A1基因型。43例行根治術(shù)患者中，13例病理完學(xué)全緩解(30%)，15例殘余腫瘤微灶(35%)，11例(21%)發(fā)生3/4級白細胞減少/中性粒細胞減少，主要的3級非血液學(xué)毒性為腹瀉 (17%)。數(shù)據(jù)顯示在UGT1 A1 6/6基因型患者中毒性可控，且具有較高的病理學(xué)完全緩解率。

鑒于上述研究數(shù)據(jù)，目前NCNN指南、ESMO指南、CSCO指南均指出，氟尿嘧啶及卡培他濱是同步放化療中的標準化療方案，奧沙利鉑、伊立替康及靶向治療藥物僅在臨床試驗背景下用于直腸癌同步放化療治療。

4 術(shù)前放化療后臨床完全緩解(clinical complete responders，cCR)患者器官保留

在二十世紀中期，文獻顯示放化療后直腸癌患者完全緩解(最初病理完全緩解，然后臨床完全緩解)，臨床完全緩解的患者，通過觀察和等待方法進行管理，避免大手術(shù)保存器官成為治療選擇［24］。有研究顯示術(shù)前放化療后達到cCR后等待觀察的患者與接受手術(shù)治療后病理提示pCR的患者DFS和OS無顯著差異［25］，但另一些數(shù)據(jù)顯示等待觀察患者局部復(fù)發(fā)率以及遠處復(fù)發(fā)率明顯高于手術(shù)后pCR患者［26］。一項傾向評分匹配隊列分析研究［27］，曼徹斯特三級癌癥中心隊列259例患者，其中228例接受手術(shù)切除，其中31例患者達臨床完全緩解，接受觀察和等待管理。另外98名患者通過注冊加入觀察等待組。觀察等待組和手術(shù)切除術(shù)組三年無病生存率沒有顯著差異，三年總體生存率也沒有差異(96%vs 87%;P=0.024)。相比之下，觀察等待治療的患者3年無結(jié)腸造瘺存活率明顯優(yōu)于手術(shù)切除(74%vs 47%; 風(fēng)險比 0.445;P ＜ 0.0001］)［27］。2015年丹麥的一項前瞻性觀察性研究［28］，51例患者符合入組條件(可切除，T2/T3，N0～1直腸下6 cm腺癌)，接受提高放療劑量的治療方案:GTV 60 Gy/30 F，CTV 50 Gy/30F，后裝腔內(nèi)GTV 推量5 gy，口服替加氟300 mg/m2。40例患者達臨床完全緩解并進入等待觀察組，中位隨訪時間為23.9個月，觀察組1年據(jù)不復(fù)發(fā)率為15.5%(95%CI 3.3～26.3)，提高放療劑量的治療方案似乎為器官保留帶來希望。多項研究結(jié)果證明直腸癌放化療后(接近)完全緩解患者進行器官保留是較安全策略［27，29］。

CRT之后器官能否保留需要進行嚴格的評估。EMSO指南［1］認為早期以及中期CRT后達cCR患者可以選擇觀察等待治療。選擇臨床完全緩解(CCR)的患者，在制定初始治療計劃后再決定是否器官保留。須有賴于影像學(xué)、內(nèi)窺鏡或體格檢查來定義cCR，器官保留主要適用于早期直腸癌患者，進行初始治療時可與患者協(xié)商是否期望進行器官保留。要求cCR患者能配合進行頻繁的隨訪，以期能夠做到在觀察-等待策略失敗后，及時給予手術(shù)干預(yù)，從而起到挽救治療作用。

5 術(shù)前同步放化療及手術(shù)治療后直腸癌是否需行術(shù)后輔助化療

結(jié)腸癌5年生存率在過去20年里有一定的提高，這要歸功于手術(shù)方式的改進和化療方面取得的進展。然而直腸癌術(shù)后輔助化療缺乏大樣本的隨機對照臨床研究，目前臨床經(jīng)驗主義沿襲結(jié)腸癌治療研究證據(jù)。

一項調(diào)查分析了直腸癌術(shù)后ypT0 N0的患者是否需要輔助化療。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后氟尿嘧啶輔助化療的患者OS、無復(fù)發(fā)生存(relapse-free survival，RFS)與未輔助化療組沒有差異［30］。也有研究結(jié)果顯示氟尿嘧啶輔助化療組5年OS顯著優(yōu)于觀察組(90%vs 79%，P=0.0009)［31］。韓國 ADORE 研究［32］，患者術(shù)前接受FU增敏的 CRT，隨機分為兩組，一組術(shù)后輔助化療方案為FOLFOX，另一組治療方案為FU/FL。加用奧沙利鉑的FOLFOX組3年DFS顯著優(yōu)于FU/FL組(71.6%vs 62.9)，兩組3～4級不良反應(yīng)無顯著差異。多項研究［33～36］均顯示術(shù)后輔助化療未使 OS、DFS獲益。I-CNR-RT研究［33］，A組患者接受放療+手術(shù);B組接受放療+手術(shù)及術(shù)后輔助化療。結(jié)果顯示兩組OS和DFS無顯著差異。DCCGIII期隨機臨床實驗［34］和 EORTC 22921研究［35］結(jié)果同樣顯示術(shù)后輔助化療未使OS/DFS獲益。2015年一項研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前短程放療后合并高危因素的直腸癌患者可從輔助化療中獲益［37］。直腸癌術(shù)前新輔助放療/放化療后輔助化療的一項系統(tǒng)綜述和meta分析結(jié)果顯示，基于氟尿嘧啶的輔助化療不能改善總生存率，無病生存期或遠期復(fù)發(fā)率，但亞組分析發(fā)現(xiàn)高位直腸癌(距肛緣10～15 cm)術(shù)后輔助化療可顯著降低遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高直腸癌(距肛緣 10～15 cm)DFS［38］。

從上述研究可以看出，術(shù)后輔助化療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)仍然存在一定爭議，但是對于合并有高危因素及高危直腸癌，術(shù)后輔助化療的證據(jù)是比較一致的。EMSO指南［1］及NCCN指南均推薦III期和有高危因素的II期直腸癌患者術(shù)后輔助化療。

6 增強術(shù)前新輔助化療，術(shù)前治療去放療的可能

術(shù)前放療可以減少復(fù)發(fā)率，提高切除率，增加保肛率，已成為直腸癌綜合治療的較佳方式。2014年MSKCC 07-021研究［39］結(jié)果顯示:臨床 II/III期直腸癌患者，術(shù)前單純化療或選擇性放療不影響預(yù)后。2015年CORONA研究［40］結(jié)果顯示術(shù)前放化療可以減少局部晚期直腸癌(LARC)局部治療失敗率但沒有改善生存。FOWARC研究顯示［41］，495例臨床II～III期直腸癌患者隨機分為三組分別接受:5-FU+RT;mFOLFOX6+RT;mFOLFOX6。結(jié)果發(fā)現(xiàn)mFOLFOX6+RT組pCR更高，單純mFOLFOX6能降低毒性反應(yīng)以及術(shù)后并發(fā)癥。GRECCA 4研究將4個周期的FOLFIRINOX方案誘導(dǎo)后獲得較好MRI療效(≥75%的腫瘤體積退縮)的患者，隨機分為兩組，一組立即進行手術(shù)，另一組接受標準的化放療+手術(shù);腫瘤體積退縮＜75%的患者接受標準化放療或者更強的化放療，然后手術(shù)。研究結(jié)果顯示接受放化療和+手術(shù)組患者預(yù)后最好。

直腸癌對放療有不同的反應(yīng)，腫瘤的消退和壞死程度也不一樣，所有患者都進行術(shù)前放療，帶有一定的盲目性。有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子VEGF、Ku、p16 與直腸癌放療敏感性相關(guān)［42，43］。要真正實現(xiàn)去放療，需要尋找直腸癌化療敏感性指標篩選出真正能夠從化療中獲益很大的患者。在現(xiàn)有情況下，盲目去放療是不可取的。

7 結(jié)語

直腸癌治療的主要手段是根治性手術(shù)，但存在術(shù)后局部和遠處復(fù)發(fā)率高的問題，綜合改進圍手術(shù)期治療方法的細節(jié)問題，從而進一步降低復(fù)發(fā)、延長患者生存時間并提高患者生存質(zhì)量。直腸癌治療新輔助放化療首選常規(guī)分割而非短程放療，短程放療適合T3患者，術(shù)前去放療或者通過術(shù)前新輔助化療替代放療尚需更進一步證據(jù)支持;術(shù)前同步放化療首選氟尿嘧啶類藥單藥同步，聯(lián)合其他細胞毒藥物尚無足夠依據(jù);術(shù)前放化療后宜在5～12周后手術(shù)，可獲得較高pCR率;術(shù)前放化療經(jīng)嚴格評價達到臨床緩解后，可保留直腸，并進行嚴密隨訪;直腸癌術(shù)前新輔助放化療后，輔助化療改善生存數(shù)據(jù)不一致，對于合并有高危因素患者推薦輔助化療。

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Research progress on perioperative treatment of rectal cancer

LI Piao，HUANG Ting-ting，LIU Dian，QIU Hong (Department of Digestive Oncology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China)

QIU Hong

Currently，the recommended treatment of locally advanced rectal cancer is preoperative neoadjuvant chemotherapy followed by total mesorectal excision and postoperative adjuvant chemotherapy．The treatment model during perioperative period in rectal cancer patients is a multidisciplinary process involving many aspects of problems that include the choice of chemo-radiotherapy drugs，the length of preoperative radiotherapy，the best time to surgical operation and whether or not to avoid surgery and adjuvant chemotherapy．Many of these problems are still controversial on the basis of preliminary consensus，and some of the problems are still in the exploratory research phase．Dealing with these problems is to achieve the goal of rectal cancer cure and improve the quality of life that has important clinical significance．

Rectal cancer;Surgical operation;Radiotherapy;Chemotherapy

R735.3+7

A

1672-6170(2017)04-0006-06

2017-04-15;

2017-06-08)

邱 紅，女，博士，副主任醫(yī)師，副教授，中國研究型醫(yī)院學(xué)會精準醫(yī)學(xué)與腫瘤多學(xué)科合作專業(yè)委員會常委。主要研究方向:消化系統(tǒng)腫瘤的放化療及預(yù)后研究。