陳峰，王建，張雅敏，劉子榮（.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院, 天津 3009；. 天津市第一中心醫(yī)院肝膽外科，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 天津 3009）

肝移植是當(dāng)前解決肝臟晚期病變、肝外傷、肝衰竭等急重癥肝臟疾病的唯一有效方法［1］。臨床上的移植肝需要經(jīng)歷熱缺血、冷灌注、低溫保存、復(fù)溫、缺血/再灌注等多個環(huán)節(jié)，而每一環(huán)節(jié)都可能對移植肝造成不同程度的損傷［2］。其中，肝臟的缺血/再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）是主要的。它能夠降低肝臟的解毒作用，阻礙微循環(huán)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝功能衰竭，直接影響預(yù)后情況。因此，關(guān)于減少供肝IRI的研究顯得尤為重要。他克莫司（FK506）作為一種免疫抑制劑在肝臟IRI中起重要的保護(hù)作用［3］。FK506能防止肝臟缺血/再灌注損傷期肝細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減輕氧自由基及脂質(zhì)過氧化作用，維持三磷酸腺苷（triphosadenine， ATP）含量、保護(hù)細(xì)胞膜等功能。盡管當(dāng)前關(guān)于FK506對肝臟缺血/再灌注作用的研究越來越多，但仍缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識。

1 FK506的作用機(jī)制

FK506是從筑波鏈霉菌發(fā)酵液中提取的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑［4］，1994年被美國食品和藥物管 理 局（Food and Drug Administration， FDA） 批準(zhǔn)用于實體器官移植。FK506是一種高度親脂性的化合物，很容易穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞［5］。胞漿中含有的鈣調(diào)磷酸酶能夠使活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells， NFAT）的細(xì)胞質(zhì)亞單位去磷酸化，從而使其向細(xì)胞核內(nèi)易位并且與核亞單位結(jié)合，形成的復(fù)合物可與多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2（interleukin，IL-2）基因的啟動子結(jié)合，從而上調(diào)后者的轉(zhuǎn)錄，而進(jìn)入細(xì)胞的FK506與FK506結(jié)合蛋白形成的復(fù)合物能夠抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性，從而抑制細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞因子IL-2、IL-3、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、γ-干 擾 素（interferon-γ，INF-γ）等的表達(dá)［4，6］。這在一定程度上保護(hù)了移植的肝臟，有利于其術(shù)后功能恢復(fù)。

2 肝臟IRI與FK506的應(yīng)用

在肝臟移植過程中，細(xì)胞及分子水平結(jié)構(gòu)、功能的改變觸發(fā)了細(xì)胞損傷，而研究發(fā)現(xiàn)FK506在肝臟中的應(yīng)用對IRI具有一定的抑制功效。

2.1 鈣超載：肝臟在缺血過程中，氧化磷酸化作用的減少導(dǎo)致ATP缺乏，而依賴ATP進(jìn)行的鈣離子跨膜主動轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，導(dǎo)致細(xì)胞鈣離子超載，擾亂了鈣穩(wěn)態(tài)［7］；缺血的同時引起肝細(xì)胞缺氧導(dǎo)致線粒體去能、鈉離子和氫離子穩(wěn)態(tài)改變，進(jìn)而使肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞和庫普弗細(xì)胞（kupffer cells， KC）腫脹［8］。前期研究發(fā)現(xiàn)，肝缺血前給予FK506處理能夠抑制線粒體內(nèi)鈣離子的濃度，維持其功能并調(diào)控引發(fā)炎癥通路的酶系統(tǒng)，降低肝臟的損傷［9］。而在全肝缺血/再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506可能通過提高線粒體呼吸作用、氧化磷酸化作用和抗氧化性能或者抑制鈣離子超載而減輕心肌線粒體的功能障礙［10］。這表明FK506對線粒體相關(guān)功能的作用有助于器官的保護(hù)。

2.2 微循環(huán)障礙：微循環(huán)障礙的發(fā)生可以由一氧化氮（NO）和血管緊張素（ET）之間的失平衡引起［8，11］。在肝臟缺血/再灌注過程中，ET濃度的增高導(dǎo)致血管收縮肝竇狀隙變窄，血流淤滯，繼而損傷肝細(xì)胞。Soda等［12］的研究顯示，F(xiàn)K506對內(nèi)皮細(xì)胞中的血管收縮物質(zhì)（ET-1）的表達(dá)有直接影響，可能改善肝臟微循環(huán)。而NO參與血流動力學(xué)和微循環(huán)的改變，能夠擴(kuò)張微血管，減輕中性粒細(xì)胞的聚集，改善肝臟微循環(huán)，降低肝臟損傷［13］。因此，肝臟局部缺血預(yù)處理的保護(hù)作用可能存在內(nèi)源性NO調(diào)節(jié)作用［14-17］。這與使用CD47單克隆抗體阻斷CD47對NO信號通路抑制的實驗中［18］，發(fā)現(xiàn)此抗體應(yīng)用后能夠減弱移植肝的IRI，保護(hù)肝功能并提高受體存活率的結(jié)果相符。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506對體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行處理后，ET-1含量明顯增加而NO含量沒有明顯改變［19］。但低劑量FK506聯(lián)合NO抑制劑（AGH）處理移植肝，術(shù)后3天丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平明顯低于單用FK506組，而且術(shù)后第5、8、10天組織檢查發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用組幾乎沒有淋巴細(xì)胞浸潤。該實驗結(jié)果表明，兩者聯(lián)合應(yīng)用可以減少浸潤的炎癥細(xì)胞、誘導(dǎo)缺血耐受，同時對大鼠肝移植進(jìn)行聯(lián)合雙重藥物處理有預(yù)防的效果［20］。

2.3 氧自由基、細(xì)胞因子及中性粒細(xì)胞之間的作用：活化的KC釋放活性氧自由基（reactive oxygen species， ROS）和促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α和IL-1等［21-22］。而活化的內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞可以通過線粒體和黃嘌呤脫氫酶/黃嘌呤氧化酶（XDH /XOD）途徑產(chǎn)生ROS［23-24］。細(xì)胞因子促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化和聚集，從而有助于釋放的活性氧和蛋白酶損傷肝實質(zhì)［21，25］。毛細(xì)血管收縮也有助于肝臟中性粒細(xì)胞的聚集［26］。此外，細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α可以募集并激活CD4+T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor， GM-CSF）、γ-IFN，這些細(xì)胞因子進(jìn)一步促進(jìn)KC活化、TNF-α和IL-1分泌、中性粒細(xì)胞募集和黏附入肝血竇［27］。這與賀凱等［28］研究發(fā)現(xiàn)的在肝臟缺血/再灌注早期CD4+T淋巴細(xì)胞先于中性粒細(xì)胞進(jìn)入缺血區(qū)，并可能對中性粒細(xì)胞浸潤產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用是一致的。血小板活化因子為中性粒細(xì)胞ROS產(chǎn)生做好準(zhǔn)備，而白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）有助于中性粒細(xì)胞反應(yīng)的放大［21，25］。

促炎細(xì)胞因子的分泌激活了機(jī)體免疫系統(tǒng)，而FK506對促炎細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α的分泌有較強(qiáng)的抑制作用，發(fā)揮了免疫抑制功能；同時對GM-CSF也有明顯的抑制效果，降低了中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，減輕了移植物的炎癥損傷［29］。魏思東等［30］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506組中肝臟糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocor-ticoid-induced TNF receptor，GITRL）的表達(dá)水平明顯降低，而抗炎細(xì)胞因子IL-10含量升高。說明在肝臟移植中FK506抑制了GITRL的表達(dá)，加強(qiáng)了免疫耐受。由于GITRL具有促進(jìn)T細(xì)胞增殖和激活的效應(yīng)，F(xiàn)K506可以通過抑制GITRL的表達(dá)來減輕肝移植排斥反應(yīng)。另外，肝移植患者經(jīng)FK506治療后，CD4+T細(xì)胞水平明顯降低，由此而誘導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)水平降低，并抑制T細(xì)胞免疫排斥反應(yīng)［31］。

2.4 抗氧化劑：移植物中抗氧化劑的水平與其損傷有關(guān)。在肝細(xì)胞缺血缺氧階段，內(nèi)源性的抗氧化劑如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）會失活或耗盡，超氧化物的清除減少［32］。這與研究發(fā)現(xiàn)肝移植物中抗氧化劑SOD的過表達(dá)、谷胱甘肽（glutathione，GSH）的預(yù)處理都可降低其損傷，提高成活率是一致的［33］。

在對預(yù)處理的肝臟進(jìn)行再灌注2小時后，F(xiàn)K506（10 ng/ml）組導(dǎo)致血漿ALT含量降低，還原型谷胱甘肽的氧化產(chǎn)物（GSSG）的含量顯著降低，而內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)的GSH的濃度沒有變化。相對應(yīng)的，再灌注后GSSG的膽汁濃度及血漿中的含量明顯增加。這表明當(dāng)FK506作為移植肝的沖洗液時，會通過一個未知的通路來影響缺血后GSH的代謝［34］。ROS水平的增加是已知的能參與缺血/再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制之一。FK506在體內(nèi)的應(yīng)用與減少ROS相關(guān)［35］。一種可能的作用機(jī)制是ROS通過維持細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外GSH/GSSG發(fā)揮解毒作用。該現(xiàn)象很可能是由FK506在肝細(xì)胞中抗氧化作用導(dǎo)致的。這與Pratschke等［34］的研究結(jié)果相符，即肝細(xì)胞100%的吸收了應(yīng)用劑量為10 ng/ml的FK506。

2.5 信號通路的激活：IRI啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的錯誤折疊，后者激活一個高度保守的未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response， UPR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。而保守的UPR激活需要肌醇需要酶1、PKR樣ER激酶（PERK）和激活轉(zhuǎn)錄因子（ATF-6）3個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白來協(xié)同完成。如果損壞非常嚴(yán)重，不能恢復(fù)平衡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路就會引發(fā)細(xì)胞的凋亡和壞死［33］。

在肝臟缺血損傷中，Toll樣受體4（toll like receptor-4， TLR4）信號通路同樣起到了一定的作用。Ellett等［36］用敲除TLR4的動物進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)TLR4的缺失減少了促炎因子釋放及肝臟損傷。而通路中髓樣分化的初級反應(yīng)基因88和TIR結(jié)構(gòu)域接頭分子誘導(dǎo)INF-β激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，最終引發(fā)炎癥反應(yīng)［33，37］。Kilinc等［38］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，術(shù)前給予FK506處理的供體大鼠缺血/再灌注后早期TLR4的表達(dá)水平顯著地降低。

2.6 炎癥反應(yīng)：研究發(fā)現(xiàn)FK506的濃度和劑量比值與肝移植受體IL-18和IFN-γ有關(guān)，IL-18或IFN-γ在血清中含量高，則FK506的濃度與劑量比值低。而在IL-18含量高的實驗組，其移植肝功能障礙的發(fā)生率也高。這是基于IL-18上調(diào)P-糖蛋白（P-gP）的結(jié)果［39］。在另一個實驗中，同種異體移植炎癥因子-1（allograft inflammatory factor-1，AIF-1）的mRNA、蛋白質(zhì)及誘導(dǎo)物IFN-γ、IL-1β在IRI的原位移植和同種異體移植排斥模型中顯著增加。而AIF-1在炎癥和免疫過程中發(fā)揮作用，其活化與肝臟的損傷有關(guān)聯(lián)。該實驗表明經(jīng)低劑量的FK506預(yù)處理后，部分抑制AIF-1活化及其誘導(dǎo)物IFN-γ、IL-1β并減少熱缺血及冷IRI［40］。另外，研究中發(fā)現(xiàn)AIF-1被抑制的原因可能是其誘導(dǎo)物被抑制的結(jié)果。因為FK506在活體能夠抑制IFN-g和IL-1b的上調(diào)，但在應(yīng)用IFN-g和IL-1b刺激的大鼠巨噬細(xì)胞中卻無限制AIF-1上調(diào)的作用。因此，F(xiàn)K506不會對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生直接作用，而有可能是淋巴細(xì)胞［40］。Kristo等［41］的研究同樣發(fā)現(xiàn)FK506具有抗炎性能，對移植肝進(jìn)行灌洗能減少前炎癥酶前體的產(chǎn)生并能夠在全基因組基礎(chǔ)上抑制炎癥和免疫反應(yīng)。

2.7 肝功能的保護(hù)：白三烯受體拮抗劑（ONO-4057）聯(lián)合FK506在大鼠肝移植模型中進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后血清轉(zhuǎn)氨酶水平低于單獨(dú)應(yīng)用FK506組。而單用ONO-4057卻沒有減少IRI，這說明其預(yù)處理對FK506的保護(hù)功能有額外的作用［42］。另外，王東等［43］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506能在一定程度上保護(hù)脂肪肝供體大鼠肝移植圍術(shù)期移植物的功能。在臨床前期的動物模型中發(fā)現(xiàn)FTY720與亞治療劑量的FK506聯(lián)合應(yīng)用能夠有效地預(yù)防移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，并明顯減少FK506可能造成的肝腎毒性［44］。

初步的臨床數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)K506預(yù)處理在人類肝移植表現(xiàn)出不同的效果。在一實驗中，Peter等［45］用20 ng/ml FK506門靜脈給藥對早期肝功能產(chǎn)生有益效果，顯著降低了肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶水平。但在另一項隨機(jī)對照試驗中，Kristo等［41］發(fā)現(xiàn)FK506經(jīng)門靜脈給藥處理，術(shù)后第6天ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase， AST）含量與對照組相比未有降低。

2.8 T細(xì)胞：自然殺傷T細(xì)胞（natural killer T cell， NKT）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）對循環(huán)肝細(xì)胞有毒性作用，并因此抑制肝臟再生［46-47］。在經(jīng)歷肝部分切除的小鼠模型中，F(xiàn)K506可以抑制NKT細(xì)胞的擴(kuò)散［48］。而在另一項研究中發(fā)現(xiàn)：① 實驗組中FK506降低了NK細(xì)胞在肝臟的浸潤；② FK506與雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用在肝缺血/再灌注中的保護(hù)作用是伴隨著肝臟T淋巴細(xì)胞的減少和淋巴細(xì)胞亞群相對比例的復(fù)合變化而完成的［49］。該實驗表明此作用不僅是主效應(yīng)細(xì)胞的減少，而且還有Th1/Th2早期的降低和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的逐漸增加。這與之前發(fā)現(xiàn)的Th1抑制Th2的活化來加速移植排斥和Th2 抑制Th1來誘導(dǎo)移植物被接受的作用相符合［50］。在缺血/再灌注的大鼠組，F(xiàn)K506還增強(qiáng)了循環(huán)細(xì)胞的比例。另外，實驗表明盡管信號通路不同，但以共同的方式改變了早期局部免疫反應(yīng)［49］。Tamura等［51］研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑FTY720與FK506聯(lián)合應(yīng)用于鼠肝移植模型可以顯著減少移植肝的淋巴細(xì)胞浸潤，并且肝組織結(jié)構(gòu)沒有明顯的變化。

2.9 細(xì)胞凋亡：再灌注期間，TNF-α和其他介質(zhì)活化了與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白，如caspase-3 、caspase-8及釋放入胞質(zhì)的線粒體細(xì)胞色素c，導(dǎo)致DNA的破壞和細(xì)胞凋亡［27］。而肝細(xì)胞的凋亡破壞了細(xì)胞保護(hù)屏障。FK506處理的大鼠脂肪肝在缺血/再灌注后壞死細(xì)胞明顯減少，而凋亡細(xì)胞數(shù)量增加了，同時防止了ATP含量的降低。但在對照組測得細(xì)胞凋亡數(shù)量和ATP含量明顯降低，而壞死細(xì)胞數(shù)量增加［52］。該實驗說明FK506通過防止ATP的損耗來保護(hù)脂肪肝對抗IRI。

TNF超家族成員的受體CD40的活化會通過FasL的表達(dá)介導(dǎo)Fas誘導(dǎo)的人肝細(xì)胞凋亡，而器官移植時，低氧會增加FasL的表達(dá)引發(fā)肝損傷［53］。在大鼠肝移植模型中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506通過對Fas表達(dá)的下調(diào)和Bcl-2表達(dá)的上調(diào)發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用［54］。同樣，Gómez-Lechón等［55］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506在體外可阻止Fas誘導(dǎo)的人肝細(xì)胞凋亡，從而維持細(xì)胞保護(hù)屏障的完整性。

2.10 熱休克蛋白：熱休克蛋白（heart shock protein， HSP），在肝臟缺血/再灌注中被誘導(dǎo)表達(dá)，雖然有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)的時間、變化的規(guī)律和分布有所不同，但都表明與肝臟IRI的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。它能調(diào)整應(yīng)激過程中細(xì)胞的存活能力，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，有利于細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，進(jìn)而維持內(nèi)壞境的穩(wěn)定。HSPs對肝臟保護(hù)作用的機(jī)制主要有調(diào)控炎癥因子的表達(dá)、抑制中性粒細(xì)胞浸潤、抗細(xì)胞凋亡和抗氧化作用［56］。而伴隨HSP70表達(dá)增加的轉(zhuǎn)基因小鼠同樣證實不容易遭受缺血損傷。前期的研究已表明，在培養(yǎng)的肝細(xì)胞中FK506能夠增強(qiáng)HSP70誘導(dǎo)型的表達(dá)［9］。但HSP70在臨床應(yīng)用的研究報道尚少。所以，具有保護(hù)性能并可被FK506誘導(dǎo)產(chǎn)生的HSP70在人肝臟缺血/再灌注中的作用需要進(jìn)一步研究。

2.11 核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB， NF-κB）：NF-κB是一種調(diào)節(jié)許多基因表達(dá)的可誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子。在肝臟熱缺血和冷缺血過程的急性損傷反應(yīng)中發(fā)揮了多種作用。在KC中，活化的NF-κB通過細(xì)胞因子表達(dá)的增強(qiáng)加重了缺血/再灌注肝臟的炎癥反應(yīng)和損傷，而在肝細(xì)胞中NF-κB卻起到了細(xì)胞保護(hù)作用［57］。這種作用在其他實驗中被證實，NF-κB受體激活劑（RANK）及它的配體（RANKL）相互作用提高了NF-κB的活化，減弱了肝臟的IRI［58］。而前期實驗研究表明FK506能夠阻斷NF-κB的早期活化［9］。

2.12 血小板活化：肝臟的IRI刺激了KC和中性粒細(xì)胞的活化，而活化的中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶并黏附于肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞。而血小板也參與了肝臟IRI，其在肝血竇的黏附導(dǎo)致了再灌注后肝功能障礙。二者協(xié)同加劇肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［59］。該實驗證明了于缺血/再灌注后顯著增加的血小板黏附是中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的而不是KC。但另一實驗發(fā)現(xiàn)缺血/再灌注后，肝血竇內(nèi)KC數(shù)量的減少降低了黏附于血小板的KC數(shù)量，并導(dǎo)致KC和血小板之間相互作用的減弱［60］。說明KC-血小板間的相互作用與KC數(shù)量有關(guān)。另外，活化的血小板可以通過分泌功能性的CD154來誘導(dǎo)ROS集聚在肝細(xì)胞內(nèi)引起凋亡［53］。

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，臨床上應(yīng)用FK506會出現(xiàn)血小板減少的現(xiàn)象。但在體外進(jìn)行FK506對血小板功能影響的實驗表明，當(dāng)前治療劑量的FK506不會直接引起人血小板的凋亡或活化，但其對血小板聚集功能有一定的影響，可能會間接加重器官移植后血小板的局部聚集［61］。

2.13 肝再生：對應(yīng)用FK506預(yù)處理的大鼠實施70%肝切后，進(jìn)行再生肝細(xì)胞分裂指數(shù)等檢測，發(fā)現(xiàn)與對照組相比明顯升高［62］。同樣，70%肝切并伴有門脈狹窄的鼠肝給予FK506處理，與未用藥對照組相比測得：剩余肝臟重量顯著增加，核分裂指數(shù)較高，肝再生所需的IL-6表達(dá)明顯增加［63］。以上結(jié)果表明，F(xiàn)K506具有促進(jìn)肝臟再生的能力。然而，Lodewijk等［64］的實驗發(fā)現(xiàn)，在肝臟再生期間他克莫司的新陳代謝會被抑制。這是因為肝移植應(yīng)用的許多免疫抑制藥物是通過細(xì)胞色素P450-3A4系統(tǒng)進(jìn)行新陳代新的，而肝臟再生是與下調(diào)細(xì)胞色素P450-3A4系統(tǒng)相關(guān)的。所以，肝再生與FK506的應(yīng)用存在一定的矛盾。這也正是FK506治療窗狹窄的體現(xiàn)。

3 結(jié)語和展望

缺血/再灌注對肝臟會產(chǎn)生多重的病理生理學(xué)反應(yīng)，造成其不同程度的損傷。包括氧化磷酸化作用減少導(dǎo)致ATP的耗竭，鈣離子超載，ROS、促炎介質(zhì)的形成，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的募集和活化，細(xì)胞因子的釋放及微循環(huán)障礙等。因此，在移植后很難達(dá)到理想的保護(hù)效果，而最近的研究發(fā)現(xiàn)FK506或與其他藥物聯(lián)合的應(yīng)用對移植肝的干預(yù)或預(yù)處理具有許多優(yōu)勢，如減少缺血造成的細(xì)胞損傷，降低術(shù)后血清轉(zhuǎn)氨酶的含量，促進(jìn)移植肝術(shù)后肝功能的恢復(fù)等。

盡管關(guān)于FK506的動物實驗及臨床研究對IRI的作用取得了不少進(jìn)展，但目前對FK506的肝保護(hù)作用仍缺乏明確的認(rèn)識，一些實驗結(jié)果尚存在相互矛盾之處，并且肝臟IRI是多因素復(fù)合反應(yīng)的結(jié)果。因此，免疫抑制劑FK506對移植肝進(jìn)行預(yù)處理或干預(yù)治療從而減少缺血/再灌注造成損傷的潛在治療作用及可能的不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步的研究。