維生素D與糖尿病周圍神經(jīng)病變

謝紹鋒黃莉吉?jiǎng)⒊?/p>

維生素D是人體內(nèi)一類重要類固醇激素，其經(jīng)典作用是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝、維持骨代謝平衡。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外眾多研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與心血管病變、自身免疫性疾病、炎癥、糖尿病及其微血管病變相關(guān)[1-2]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病微血管病變之一，糖尿病病程超過(guò)10年，其發(fā)病率可達(dá)50%以上[3]，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，DPN病人維生素D缺乏，而給予維生素D治療可改善DPN癥狀[4]。本文對(duì)維生素D與DPN的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 維生素D的合成及生物活性

人體維生素D可從食物獲得或由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化而來(lái)。維生素D無(wú)生物活性,經(jīng)2次羥化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有活性的1,25-二羥維生素D3。第一次羥化反應(yīng)在肝內(nèi)由25-羥化酶介導(dǎo),第二次羥化反應(yīng)由主要表達(dá)于腎臟的1-α羥化酶介導(dǎo)完成。與其他類固醇激素相似,維生素D在靶細(xì)胞內(nèi)與特異性膜受體或核受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。

2 維生素D與糖尿病的關(guān)系

越來(lái)越多的研究表明,維生素D缺乏是2型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,血漿25-羥維生素D3[25(OH)D3]≤18.5 μg/L與25(OH)D3> 18.5 μg/L的人群4年后糖尿病的發(fā)病率分別為12.4%和4.7%,而血漿25(OH)D3> 30 μg/L的人群4年后糖尿病的發(fā)病率為0[5]。芬蘭的一項(xiàng)針對(duì)1756例53～73歲人群進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在校正性別、年齡等因素后,25-羥維生素D[25(OH)D]與空腹血清胰島素、空腹血糖和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后2 h血糖密切相關(guān),低血清25(OH)D水平與受損的血糖和胰島素代謝相關(guān)[6]。然而,也有研究表明糖尿病的發(fā)生與25(OH)D水平并無(wú)明顯相關(guān)性。Robinson等[7]對(duì)5140例女性(平均年齡66歲)平均隨訪7.3年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)317例(6.2%)發(fā)展為糖尿病,在校正年齡、體質(zhì)量指數(shù)、種族、社會(huì)地位等因素后,未發(fā)現(xiàn)低血清25(OH)D水平與2型糖尿病的發(fā)生相關(guān)。結(jié)論的不一致可能與研究人群種族、年齡和研究方法不同有關(guān)。

3 維生素D與DPN的關(guān)系

近年來(lái),多數(shù)研究提示維生素D與DPN的發(fā)生、進(jìn)展關(guān)系密切。Soderstrom等[8]分析了2001～2004年美國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)中的591例≥40歲糖尿病病人資料,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D< 30 ng/ml與糖尿病病人神經(jīng)感覺(jué)異常及麻木感相關(guān),提示25(OH)D不足的糖尿病病人發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)納入6項(xiàng)臨床研究、1484例2型糖尿病病人的薈萃分析發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏的2型糖尿病病人DPN患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR為 2.88,95%CI為1.84～4.50)[9]。Skalli等[10]研究顯示,111例2型糖尿病病人中DPN發(fā)生率為55.85%,且與病人年齡、病程及維生素D水平相關(guān)。Ahmadieh等[11]報(bào)道血清25(OH)D缺乏(<20 ng/ml)是2型糖尿病病人發(fā)生DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OR值為4.5(95%CI為1.6～12)。中國(guó)學(xué)者針對(duì)861例2型糖尿病人群的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),與非DPN人群和亞臨床DPN病人比較,DPN病人血清維生素D水平顯著下降,維生素D缺乏是DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR為2.59,95%CI為1.48～4.53)[12]。另一項(xiàng)研究認(rèn)為,2型糖尿病病人血清維生素D水平不僅與糖尿病神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度相關(guān),也與神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降顯著相關(guān)[13]。土耳其學(xué)者發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照人群比較,DPN病人血清維生素D水平顯著降低,而維生素D結(jié)合蛋白和維生素D受體水平無(wú)差異[14]。

4 維生素D缺乏導(dǎo)致DPN的可能機(jī)制

維生素D缺乏導(dǎo)致DPN的機(jī)制尚未闡明,有關(guān)研究仍處在初步探索階段。研究表明,維生素D可以通過(guò)增加胰島素敏感性,促進(jìn)胰島素分泌,從而有利于血糖更好地控制[15-16]。同時(shí),糖尿病病人體內(nèi)存在炎癥因子的升高,維生素D可能通過(guò)抑制炎癥因子,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、白介素-6(IL-6)和白介素-1(IL-1)等的分泌,從而減少微血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生。維生素D通過(guò)減少炎癥因子的分泌從而降低糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎臟病變的發(fā)生已得到證實(shí)[17-18]。此外,維生素D是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),能調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉功能和神經(jīng)元細(xì)胞及髓鞘的修復(fù)、生長(zhǎng),調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏可導(dǎo)致糖尿病大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子生成減少,而維生素D衍生物可刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子的生成并防止其缺乏[20]。Zhou等[21]對(duì)維生素D缺乏導(dǎo)致DPN發(fā)生的機(jī)制進(jìn)行了探討,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血糖上調(diào)糖尿病大鼠24-羥化酶的表達(dá),催化1,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的產(chǎn)物,進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)鞘細(xì)胞分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子減少,最終導(dǎo)致神經(jīng)病變的發(fā)生。因此,維生素D缺乏可能通過(guò)損害周圍神經(jīng)細(xì)胞、抑制神經(jīng)感受器功能、減緩神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)等導(dǎo)致及加重DPN的發(fā)生。

5 維生素D治療DPN的研究

盡管許多流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與DPN發(fā)生存在相關(guān)性,但使用維生素D制劑治療DPN的臨床資料仍非常有限。Riaz等[20]的研究發(fā)現(xiàn),維生素D衍生物CB1093可劑量依賴地促進(jìn)非糖尿病大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生,并改善鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的缺損,從而修復(fù)神經(jīng)損害。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn),含有槲皮素、維生素C和維生素D3的復(fù)合劑QR-333能夠顯著改善DPN病人癥狀,改善生活質(zhì)量[22]。Lee等[23]報(bào)道,DPN病人給予維生素D治療3月,疼痛癥狀評(píng)分改善接近50%。Shehab等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn),57例DPN病人口服維生素D治療8周,血清維生素D水平和疼痛癥狀評(píng)分顯著改善,但病人神經(jīng)缺陷評(píng)分和神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)改善。Basit等[25]對(duì)143例2型糖尿病合并痛性神經(jīng)病變病人給予一次大劑量維生素D(600 000U)肌肉注射治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人25(OH)D水平,疼痛癥狀,疼痛總評(píng)分以及簡(jiǎn)化版McGill疼痛問(wèn)卷表(SF-MPQ)評(píng)分均顯著改善。

綜上所述,多數(shù)研究表明維生素D缺乏與DPN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),但維生素D與DPN的關(guān)系仍需在不同種族、不同年齡、不同性別人群中進(jìn)一步研究證實(shí)。維生素D缺乏導(dǎo)致DPN發(fā)生的具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。補(bǔ)充維生素D為DPN的治療開(kāi)辟了一個(gè)新的方向,但仍需大樣本、前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究補(bǔ)充維生素D是否可以預(yù)防或者延緩DPN的發(fā)展。

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江蘇省衛(wèi)生計(jì)生委預(yù)防醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(2015053)

210028 江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科(謝紹鋒，劉超)；210029 江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(黃莉吉)

劉超，Email：profliuchao@163.com

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.11.026

2016-12-10)