郝立肖 綜述 張?jiān)破G 審校

AIM2在腫瘤中的研究進(jìn)展

郝立肖1綜述 張?jiān)破G2審校

黑色素瘤缺乏因子(Absent in melanoma 2，AIM2)，作為一種細(xì)胞內(nèi)DNA感受器，能夠感受到DNA病毒或細(xì)菌感染時(shí)釋放到細(xì)胞漿的dsDNA，經(jīng)ASC產(chǎn)生炎癥復(fù)合體，進(jìn)而活化Caspase-1，引起炎癥因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌，或引起Pyroptosis樣細(xì)胞死亡，因此AIM2在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。近年的研究顯示，AIM2能影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，在肝癌、乳腺癌中表現(xiàn)為抑癌因子，抑制腫瘤的進(jìn)展；在宮頸癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌中卻表現(xiàn)出致癌效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。這些研究結(jié)果對(duì)惡性腫瘤的診斷及預(yù)后起到幫助作用。

AIM2；惡性腫瘤；炎癥小體

黑色素瘤缺乏因子(Absent in melanoma 2，AIM2)是干擾素誘導(dǎo)的HIN-200蛋白家族中的一員，屬于天然免疫系統(tǒng)，是人類的第一道防線，對(duì)外來(lái)細(xì)菌和病毒都有防御殺傷作用，具有免疫功能。除此之外，AIM2早期被視為抑癌基因[1]，在許多惡性腫瘤中，如肝癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等[2-7]，AIM2的表達(dá)存在不同程度的降低或缺失，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，影響患者的預(yù)后；在肺腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌等惡性腫瘤中，AIM2卻呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)，表現(xiàn)其致癌作用。AIM2所表現(xiàn)出的抑癌、致癌的雙重作用，有待進(jìn)一步探討，這對(duì)腫瘤的治療和干預(yù)有十分重要的理論和實(shí)踐意義。

1 AIM2的結(jié)構(gòu)及免疫功能

人類的AIM2基因定位于1q22染色體，cDNA全長(zhǎng)1 485堿基對(duì)[1]。AIM2蛋白由344個(gè)氨基酸構(gòu)成，蛋白質(zhì)分子量大小約為39 487 Da[1]。AIM2蛋白主要定位于細(xì)胞質(zhì)，其N端含有熱蛋白(pyrin)結(jié)構(gòu)域(PYD)，C端是核苷酸/寡糖結(jié)合結(jié)構(gòu)域。作為DNA感受器，AIM2在固有免疫防御中發(fā)揮重要作用。AIM2是一種模式識(shí)別受體(PRR)，具有特異性的識(shí)別抗原信號(hào)的功能，能夠感受DNA病毒或細(xì)菌感染時(shí)釋放到細(xì)胞漿的雙鏈DNA，經(jīng)PYD與接頭蛋白ASC(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)結(jié)合，產(chǎn)生炎性復(fù)合體(AIM2-ASC-Pro-Caspase-l)，即AIM2炎性小體，進(jìn)而活化胱天蛋白酶1(Caspase-1)，活化的Caspase-1可裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，從而導(dǎo)致炎癥因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌，或引起Pyroptosis形式的細(xì)胞死亡[9]。AIM2炎癥小體的激活在宿主抗感染免疫中發(fā)揮重要的功能，但其誘導(dǎo)的Pyroptosis樣細(xì)胞死亡具有Caspase-1依賴性，其形態(tài)特征與細(xì)胞壞死相像，呈現(xiàn)胞膜破損、細(xì)胞腫脹破裂、局部的炎癥反應(yīng)；且其又不同于細(xì)胞壞死，這一過(guò)程伴隨細(xì)胞核DNA片段化和核固縮[8]。AIM2是家族中唯一能夠激活Caspase-1的成員[9]，所以AIM2對(duì)機(jī)體免疫防御起至關(guān)重要作用。AIM2炎癥小體不僅在固有免疫細(xì)胞發(fā)生效應(yīng)，在角質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞也發(fā)揮一定的免疫效應(yīng)[10-12]，這體現(xiàn)AIM2作用的廣泛性。

2 AIM2與惡性腫瘤的研究

早期研究發(fā)現(xiàn)AIM2的過(guò)表達(dá)可逆轉(zhuǎn)黑色素瘤的腫瘤表型，并可以抑制小鼠纖維原細(xì)胞的增殖[13-14]，因此最初被視為腫瘤抑制因子，其在子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤中都存在其失活或者突變。但是，AIM2在鼻咽癌[15-16]、口腔鱗狀細(xì)胞癌[17]、肺腺癌[18]、宮頸癌[19]中卻呈現(xiàn)高表達(dá)，AIM2在不同的腫瘤組織中的表達(dá)差異的不同，表明它可能具有在不同類型癌癥中的獨(dú)特的作用。因此，AIM2不僅有抑癌效應(yīng)，同時(shí)又有致癌作用，現(xiàn)就AIM2在不同癌癥中表達(dá)的特異性進(jìn)行闡述。

2.1 AIM2與宮頸癌

宮頸癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅低于乳腺癌，位居第二位，在發(fā)展中國(guó)家也是導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一[20]。HPV感染的宮頸癌患者，僅有1/3的女性能啟動(dòng)針對(duì)HPV病毒的固有免疫應(yīng)答，在Narayan等[19]的報(bào)告中，RT-PCR結(jié)果顯示，宮頸癌組織中存在多種異常表達(dá)基因，其中包括AIM2基因，其在正常宮頸組織中難以檢測(cè)，但在宮頸癌組織中卻出現(xiàn)過(guò)表達(dá)。并且宮頸癌組織與正常組織相比，免疫系統(tǒng)相關(guān)基因呈現(xiàn)出明顯低甲基化狀態(tài)，而AIM2是明顯相關(guān)的基因之一[21]。在晚期宮頸癌中，高表達(dá)的HPV致癌基因E6、E7序貫性的激活免疫相關(guān)基因，從而導(dǎo)致AIM2基因啟動(dòng)子區(qū)域的去甲基化[21]。部分感染HPV病毒的女性，機(jī)體免疫系統(tǒng)因過(guò)早的激活DNA的去甲基化，從而避免進(jìn)一步發(fā)展為腫瘤[21]。AIM2在宮頸癌中表達(dá)的意義尚未闡述明確，因此還需進(jìn)一步試驗(yàn)確證AIM2與宮頸癌的關(guān)系及意義。

2.2 AIM2與乳腺癌

乳腺癌占全部癌癥的25%，是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致全球女性癌癥死亡的主要原因，比例高達(dá)15%[22]。干擾素能通過(guò)調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，其抗癌作用主要與干擾素誘導(dǎo)的蛋白有關(guān)[23]，AIM2是干擾素誘導(dǎo)蛋白，并且含有HIN-200，而HIN-200有抑制細(xì)胞周期和抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力[24]。研究證明[4]，AIM2能抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，因此AIM2在乳腺癌中發(fā)揮其抑癌效應(yīng)。Liu等[5]的研究結(jié)果顯示，AIM2可抑制細(xì)胞增殖，大量表達(dá)后又可促進(jìn)細(xì)胞凋亡：AIM2誘導(dǎo)表達(dá)后能夠?qū)е录?xì)胞色素C由線粒體釋放到胞漿，通過(guò)影響線粒體進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并且AIM2過(guò)表達(dá)能夠抑制抗調(diào)亡蛋白Bcl-xl的表達(dá)，同時(shí)增加凋亡前體蛋白Bax的表達(dá)，誘導(dǎo)DNA修復(fù)蛋白PARP的裂解，從而導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡，發(fā)揮其抑制乳腺癌進(jìn)展的生物效應(yīng)。這為乳腺癌的早期治療提供了一定依據(jù)。

2.3 AIM2與原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)

肝癌是一種與慢性炎癥和免疫失調(diào)相關(guān)的惡性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)，AIM2能夠抑制肝癌的進(jìn)展，表現(xiàn)抑癌效應(yīng)[2]。AIM2在肝癌中表達(dá)顯著下調(diào)，并與肝癌的腫瘤大小、TNM分期、病理分級(jí)及轉(zhuǎn)移等惡性進(jìn)程的相關(guān)指標(biāo)呈顯著負(fù)相關(guān)，而AIM2過(guò)表達(dá)能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞Pyroptosis形式的細(xì)胞死亡[2]。Ma等[2]研究結(jié)果顯示，AIM2可抑制肝癌惡性生物學(xué)行為，包括細(xì)胞增殖、克隆以及遷移、侵襲能力；其次，AIM2過(guò)表達(dá)可激活A(yù)IM2炎癥小體的形成，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞Pyroptosis形式的細(xì)胞死亡，經(jīng)LDH釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，AIM2的過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)炎癥小體的形成，并進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，相反，加入炎癥小體抑制劑，抑制炎癥小體的形成，AIM2對(duì)肝癌細(xì)胞抑癌效應(yīng)被有效逆轉(zhuǎn)；此外，AIM2通過(guò)抑制mTOR-S6Kl信號(hào)通路抑制肝細(xì)胞肝癌的進(jìn)展。目前研究顯示[25]，mTOR通路參與HCC的發(fā)生與進(jìn)展，67%HCC腫瘤組織中mTOR分子過(guò)度表達(dá)，40%～45%肝癌患者中mTOR信號(hào)通路存在過(guò)度活化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[2]，在AIM2過(guò)表達(dá)的細(xì)胞模型中，包括p-mTOR、p-S6K1、p-S6及p-4E-BP1等mTOR-S6K1信號(hào)通路分子的相關(guān)分子磷酸化水平均顯著降低；并且信號(hào)通路的下游分子HIF-1α的表達(dá)水平也顯著降低；以上結(jié)果證明AIM2通過(guò)抑制mTOR-S6Kl信號(hào)通路對(duì)HCC發(fā)揮抑癌效應(yīng)。因此，AIM2可在肝細(xì)胞肝癌的分子靶向治療中發(fā)揮重要作用。

2.4 AIM2與口腔鱗狀細(xì)胞癌(Oral squamous cell carcinomas，OSCC)

盡管AIM2被視為腫瘤抑制因子，但AIM2能促進(jìn)OSCC腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和防止腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。實(shí)驗(yàn)使用半定量和定量實(shí)時(shí)PCR，結(jié)果顯示，與正常口腔細(xì)胞相比，AIM2在口腔鱗癌患者和口腔鱗癌細(xì)胞系的標(biāo)本中顯著高表達(dá)(P<0.05)；另外，OSCC中有轉(zhuǎn)移組相對(duì)于無(wú)轉(zhuǎn)移組AIM2的表達(dá)水平明顯增高(P<0.05)；且高表達(dá)的AIM2可通過(guò)阻止口腔鱗癌細(xì)胞凋亡而增強(qiáng)癌細(xì)胞生存能力[17]。除此之外，dsDNA不能誘發(fā)OSCC中AIM2炎癥小體的形成，因此不能發(fā)揮AIM2炎癥小體引起的細(xì)胞死亡作用；AIM2可以提高IκBα激酶活性和促進(jìn)對(duì)IκBα和NF-κB活化降解，從而加快OSCC中癌細(xì)胞生長(zhǎng)的速度[17]。綜合以上結(jié)果，AIM2不僅可以使癌細(xì)胞生長(zhǎng)加速、增強(qiáng)癌細(xì)胞生存能力，還能抑制OSCC中癌細(xì)胞的死亡，從而導(dǎo)致OSCC的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移。

2.5 AIM2與其他

研究表明[16]，與相鄰的正常鼻咽黏膜組織相比，AIM2在EVB病毒相關(guān)的鼻咽癌組織中高表達(dá)，并且其表達(dá)水平與患者的生存時(shí)間相關(guān)，上調(diào)AIM2的表達(dá)，可改善鼻咽癌患者無(wú)病生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間。在鼻咽癌患者的治療中，放療可進(jìn)一步激活腫瘤炎癥小體，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的募集和腫瘤介導(dǎo)的IL-1β的分泌，進(jìn)而通過(guò)宿主反應(yīng)抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高患者生存，有助于腫瘤的局部控制[16]。因此，AIM2被認(rèn)為是癌癥免疫治療的關(guān)鍵成員，是鼻咽癌腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

放射性肺炎是肺癌放射治療后，在放射野內(nèi)正常肺組織收到損傷引起的炎癥反應(yīng)，是肺癌放射治療最常見(jiàn)的并發(fā)癥，并直接影響肺癌的放射治療進(jìn)程。在放射治療過(guò)程中，射線可與細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)發(fā)生作用，損傷細(xì)胞DNA，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、有絲分裂死亡、自噬、壞死和衰老從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。實(shí)驗(yàn)[26]采用人白血病單核細(xì)胞(THP1細(xì)胞)，體外對(duì)其進(jìn)行放射線照射，模擬放療過(guò)程，進(jìn)而誘發(fā)放射性肺炎，結(jié)果顯示人白血病單核細(xì)胞經(jīng)不同劑量的X線照射后，AIM2基因在mRNA和蛋白水平都明顯上調(diào)，說(shuō)明放射線促進(jìn)AIM2在基因和蛋白水平的表達(dá)；并且Caspase-1催化活性增強(qiáng)；除此外，THP1細(xì)胞培養(yǎng)基上清中IL-1β分泌增多。這一研究揭示了THP1細(xì)胞細(xì)胞經(jīng)過(guò)X線照射后，AIM2的mRNA和蛋白水平、Caspase-1的催化活性和IL-1β的水平都發(fā)生變化，即表達(dá)增高、活性增強(qiáng)、釋放增多，放射線照射后產(chǎn)生的變化證實(shí)了X線照射THP1細(xì)胞后，可活化AIM2炎癥小體的組成部分，這一結(jié)果可作為解釋放射性肺炎發(fā)生的機(jī)制之一。因此，X線照射可活化THP1細(xì)胞中AIM2炎癥小體，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，由此可見(jiàn)AIM2可能作為干預(yù)放射性肺炎的靶點(diǎn)。

3 小結(jié)與展望

目前，AIM2是公認(rèn)的腫瘤相關(guān)因子，已成為腫瘤界研究的重點(diǎn)，同時(shí)AIM2作為細(xì)胞質(zhì)雙鏈DNA感應(yīng)蛋白，闡明其參與固有免疫應(yīng)答及其初步作用分子機(jī)制，對(duì)于相關(guān)疾病的治療具有非常重要價(jià)值。AIM2對(duì)腫瘤的進(jìn)展起到一定調(diào)控作用，既表現(xiàn)抑制某些特定腫瘤的進(jìn)展，又在其他的惡性腫瘤中展現(xiàn)其致癌效應(yīng)。AIM2僅在幾種癌癥中研究明確，因此需要我們進(jìn)一步研究AIM2在其他癌種的表達(dá)機(jī)制及臨床意義，以發(fā)現(xiàn)更多的功能和機(jī)理，這對(duì)腫瘤的治療和預(yù)后干預(yù)有深遠(yuǎn)的科學(xué)價(jià)值及臨床意義。

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(收稿：2016-12-06)

Research progress of AIM2 in tumor

HAOLixiao1，ZHANGYunyan2

1.Harbin Medical University，Harbin 150086，China；2.Department of Gynecological Radiotherapy，The Cancer Hospital of Harbin Medical University

Absent in melanoma 2(AIM2)，as a cytoplasmic DNA sensor，can perceive the cytoplasmic dsDNA which released by the cells infected with DNA virus or bacteria.AIM2 will be raised by Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD to produce inflammation complex，activate of Caspase-1，promote the maturation，and secretion of IL-1β and IL-18，or lead to pyroptosis.AIM2 plays an importation role in initiating immunity.Recent research shows that AIM2 has an influence on the occurrence and progress in tumor，it acts as a tumor suppressor and inhibits tumor progression in liver and breast carcinoma；However，AIM2 shows the carcinogenic effect of promoting tumor development on cervical carcinoma and oral squamous cell carcinoma.These results contribute to the diagnosis and prognosis of malignant tumor.

AIM2；Malignant tumor；Inflammasome

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)(哈爾濱 150086)；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

郝立肖，女，(1989-)，碩士研究生，從事宮頸癌放療增敏的研究。

張?jiān)破G，E-mail：Zhangyunyan-1972@163.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.02.016