張宏文 李春珍 朱松柏 劉曉宇 姚勇

糖皮質(zhì)激素因其明顯的抗炎、抑制免疫作用而在臨床多個(gè)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。甲基潑尼松龍（methylprednisolone，MP）作為一種中效糖皮質(zhì)激素，生物半衰期12～36 h，其抗炎作用是潑尼松的14倍，與糖皮質(zhì)激素受體的親和力是潑尼松的23倍，水鈉潴留僅為潑尼松的l／15。目前，甲基潑尼松龍沖擊治療被廣泛應(yīng)用于多種腎臟疾病［13］，如腎病綜合征復(fù)發(fā)狀態(tài)、表現(xiàn)為增殖性紫癜性腎炎和IgA腎病、狼瘡性腎炎等，能達(dá)到快速緩解病情、改善預(yù)后的目的。但短期內(nèi)大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，相應(yīng)的不良反應(yīng)亦較多，特別短期不良反應(yīng)。目前，兒科臨床尚缺乏足夠關(guān)注。本文采用前瞻性研究設(shè)計(jì)，觀察2014年1月—2015年12月本院腎臟疾病患兒進(jìn)行甲基潑尼松龍沖擊治療的短期不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1對(duì)象：對(duì)2014年1月—2015年12月本院兒科腎臟專(zhuān)業(yè)住院因病情需要行甲基潑尼松龍沖擊治療的患兒118人次。納入條件：病情需要行甲基潑尼松龍沖擊治療者；無(wú)明顯水腫、高血壓、感染、電解質(zhì)紊亂、肝功能異常、心律失常等禁忌證；家屬同意入組并簽屬知情同意。排除條件：治療不耐受或因并發(fā)癥未完成療程；資料收集（臨床、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)）不完整；其他意外情況未完成治療。

單次甲基潑尼松龍沖擊治療（每日1次單用1日）12人次，入組9人，資料收集完整僅2人；單療程沖擊治療（每日1次連用3天或隔日1次連用3次）80人次，入組68人，資料收集完整46人；多療程沖擊治療（每日1次連用3天或隔日1次連用3次，間隔1周應(yīng)用2個(gè)及以上療程）26人次，入組20人，資料收集完整僅3人。因單次沖擊治療和多療程沖擊治療觀察人數(shù)少，不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。僅單療程沖擊治療資料收集完整的46人為研究對(duì)象。男28例，女18例，年齡2～15歲；腎病綜合征18例，紫癜性腎炎8例，IgA腎病12例，狼瘡性腎炎8例。本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2014826）。

2甲基潑尼松龍沖擊治療：每次劑量10～20 mg／kg（單次最大量 500 mg），加入 5%葡萄糖100～200 m l靜脈滴注1 h，沖擊當(dāng)日停用口服酸酸潑泥松，同時(shí)給予肝素預(yù)防高凝狀態(tài)、西咪替丁預(yù)防消化道反應(yīng)等對(duì)癥、支持治療。

3監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)：沖擊治療前、后3 d內(nèi)分別監(jiān)測(cè)患兒體重、心律、血壓、眼壓、血常規(guī)、全血生化（尤其血糖、鉀、ALT、Urea、Cr）、出凝血功能、骨代謝功能（骨密度、ALP、25OH D3和 iPTH）等，同時(shí)注意觀察患兒治療期間有無(wú)感染表現(xiàn)、精神癥狀及胃腸道不適反應(yīng)等。

4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPAS 120統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，沖擊治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。p＜005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1各系統(tǒng)出現(xiàn)的相關(guān)癥狀：?jiǎn)委煶虥_擊治療前患兒均無(wú)感染和消化道不適。沖擊后呼吸道感染4例（4／46，87%），其中上呼吸道感染 2例，支氣管炎2例，均為細(xì)菌感染，經(jīng)抗感染后1周內(nèi)恢復(fù)；消化道輕微不適、食欲欠佳 8例（8／46，174%），較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未特殊處理，均自行緩解；所有患兒治療過(guò)程中均無(wú)明確精神癥狀、心慌、乏力，無(wú)頭暈、眼華、視物模糊，無(wú)惡心、嘔吐及腹瀉等表現(xiàn)，心電監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)心律失常。

2實(shí)驗(yàn)檢查相關(guān)指標(biāo)變化：沖擊后患兒平均雙眼眼壓、血壓、體重均較沖擊前增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 沖擊治療前、后患兒眼壓、血壓、體重的變化（n＝46）

沖擊后 ALT、AST、Scr、Bun、血鉀與沖擊前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。沖擊前患兒ALT均正常，沖擊治療后6例患兒ALT明顯高于正常值，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)保肝治療后1周內(nèi)均恢復(fù)正常；治療前14例患兒Scr異常，沖擊治療后明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前患兒尿糖均陰性，沖擊治療后6例一過(guò)性陽(yáng)性，高于治療前，未經(jīng)特殊處理，1周內(nèi)恢復(fù)正常；見(jiàn)表2和表3。

表2 沖擊前、后患兒肝腎功能、血鉀的變化（n＝46）

表3 沖擊前、后患兒ALT、Scr、尿糖異常的變化（n＝46）

與沖擊治療前相比，沖擊后患兒PT、APTT、D二聚體、FDP與沖擊前比較，差異均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有，見(jiàn)表4。

表4 沖擊治療前、后凝血指標(biāo)變化（n＝46）

3骨代謝相關(guān)指標(biāo)（骨密度、ALP、25OH D3、iPTH）：治療后患兒 ALP、骨密度百分位數(shù)、25OH D3、iPTH與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表5。

表5 沖擊治療前、后骨代謝相關(guān)指標(biāo)變化（n＝46）

4血常規(guī)變化（WBC、NE、HGB、PLT、CRP）：與沖擊治療前相比，治療后患兒WBC總數(shù)、NE百分比較沖擊前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而HGB、PLT、CRP與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表6。

表6 沖擊治療前、后血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)變化（n＝46）

討論

甲基潑尼龍沖擊治療臨床廣泛用于多種腎臟疾病的治療，旨在短期內(nèi)達(dá)到強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用，消除腎小球基底膜上的抗原抗體復(fù)合物，提高腎小球毛細(xì)血管活性，改善腎小球通透性，從而達(dá)到降低尿蛋白排泄量或者改善腎功能等作用［36］。但是，另一方面糖皮質(zhì)激素不合理應(yīng)用或?yàn)E用會(huì)帶來(lái)許多不良反應(yīng)。

國(guó)內(nèi)外對(duì)甲基潑尼龍沖擊治療短期不良反應(yīng)已有報(bào)道，如感染、高血壓、消化道潰瘍、肝功能異常、高凝狀態(tài)等，但大樣本對(duì)照研究少見(jiàn)。因此，本研究采用前瞻性研究，觀察了甲基潑尼龍沖擊治療的短期不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，甲基潑尼松龍單療程沖擊治療完成后，46例患兒中呼吸道感染4例（4／46，87%），均為細(xì)菌感染，經(jīng)抗感染后1周內(nèi)恢復(fù)。感染的機(jī)制為大劑量糖皮質(zhì)激素抑制免疫功能多個(gè)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致抵抗力低下。消化道輕微不適、食欲欠佳8例（8／46，174%），無(wú)特殊處理，均自行緩解。消化道反應(yīng)的機(jī)制為糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)胃酸分泌和胃蛋白酶的生成，抑制黏液分泌，阻礙組織修復(fù)，因而可誘發(fā)或加劇胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生，引起出血甚至穿孔。感染和消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率與文獻(xiàn)相似［79］。提示臨床在甲基潑尼松龍沖擊治療過(guò)程中應(yīng)該注重適應(yīng)證、保護(hù)性隔離、預(yù)防感染，另沖擊治療前預(yù)防性應(yīng)用H2受體拮抗劑如西咪替丁可減少消化道不良反應(yīng)。所有患兒均無(wú)明確精神癥狀，無(wú)心慌、乏力，無(wú)頭暈、眼華、視物模糊，無(wú)惡心、嘔吐及腹瀉等表現(xiàn)。

本研究沖擊治療后，46例患兒的眼壓、血壓、體重平均值明顯增高，證明甲基潑尼松龍短期沖擊治療可造成眼壓、血壓、體重升高，機(jī)制與糖皮質(zhì)激素的水鈉潴留作用相關(guān)。提示在甲基潑尼松龍沖擊治療過(guò)程中，適當(dāng)限制入量、預(yù)防性應(yīng)用擴(kuò)血管活性藥物（如絡(luò)活喜）、密切監(jiān)測(cè)體重、必要時(shí)利尿處理。

本研究沖擊治療后，46例患兒 ALT、AST、Scr、Bun、血鉀無(wú)變化。但沖擊治療前所有患兒ALT均正常，沖擊治療后6例患兒ALT明顯高于正常值（6／46），經(jīng)保肝治療后1周內(nèi)均恢復(fù)正常，與文獻(xiàn)結(jié)果一致［10］。甲基潑尼松龍沖擊治療引起肝功能損傷的機(jī)制可能與潛在病毒感染或糖皮質(zhì)激素對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用有關(guān)［11］。治療前有腎功能異常14例，沖擊治療后12例腎功能恢復(fù)正常，與文獻(xiàn)一致［12］；治療前所有患兒尿糖均陰性，沖擊治療后6例一過(guò)性陽(yáng)性，未經(jīng)特殊處理，1周內(nèi)恢復(fù)正常。所以患兒WBC總數(shù)、NE百分比平均值明顯升高。其他如出凝血功能、骨代謝指標(biāo)及血小板、血紅蛋白等無(wú)變化。

綜上所述，甲基潑尼松龍沖擊治療短期不良反應(yīng)主要包括水鈉儲(chǔ)留、體重增加從而導(dǎo)致的高血壓、高眼壓，以及感染概率增加、可逆性肝功能異常、一過(guò)性糖尿、白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比增加。鑒于甲基潑尼松龍沖擊治療的強(qiáng)大抗炎及免疫抑制作用，該療法在兒科腎臟疾病治療中應(yīng)用廣泛，特別對(duì)于有增殖性病變導(dǎo)致腎功能異常者效果尤為顯著。在臨床應(yīng)用過(guò)程中，采取預(yù)防性措施如臨時(shí)口服擴(kuò)血管類(lèi)降壓藥物如絡(luò)活喜、常規(guī)肝素抗凝、應(yīng)用H2受體拮抗劑抑制胃酸分泌、適當(dāng)限制入量、必要時(shí)積極利尿、控制飲食等，可減少其相關(guān)短期不良反應(yīng)。

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