尹子霄，曹源，單人鋒，葉仰真

（1. 南昌大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330031；2. 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 普通外科，江西 南昌 330006；3. 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部科研與學(xué)科建設(shè)辦公室，江西 南昌 330006）

原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）患者行肝癌R0切除出現(xiàn)術(shù)后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[1]，因此術(shù)前肝功能評(píng)估尤為重要。Child-Pugh（CP）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是臨床上最常用來評(píng)價(jià)肝功能的指標(biāo)，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）的確定基于大量統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)[2]，常被用于評(píng)價(jià)失代償期肝臟疾病的嚴(yán)重程度[3-4]，2015年有學(xué)者[5]基于大樣本的Cox多因素回歸分析，提出了白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評(píng)分模型，將肝病患者分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類別。本文回顧性分析我院2010年9月—2015年11月275例肝癌患者，借助ROC曲線比較3種預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，以期在肝癌患者的手術(shù)治療前做出更優(yōu)的選擇，減少患者圍手術(shù)期死亡。

1　資料與方法

1.1　研究對(duì)象

2010年9月—2015年11月所有在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受肝癌R0切除術(shù)的肝癌患者均納入該回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)為：首次肝癌R0切除；肝切除術(shù)前未進(jìn)行其他腫瘤相關(guān)治療；未并發(fā)其他惡性腫瘤；肝切除術(shù)前無心肺、腎或腦功能障礙。

1.2　方法

1.2.1定義肝切除術(shù)前腫瘤狀態(tài)可由CT或MRI進(jìn)行評(píng)估。肝癌及肝硬化的診斷基于術(shù)后病理報(bào)告。肝癌分期根據(jù)肝癌TNM分期進(jìn)行。CP得分用于評(píng)估術(shù)前肝功能。R0切除[6]定義為完整切除所有可見的腫瘤，且手術(shù)切除標(biāo)本的病理檢查顯示手術(shù)切緣中無殘留癌細(xì)胞。臨床顯著門脈 高 壓（clinically significant portal hypertension，CSPH）定義為內(nèi)鏡下胃食管靜脈曲張或脾腫大（直徑＞12 cm）伴血小板計(jì)數(shù)低于100×109g/L[7]。定義大范圍肝切除為切除至少3個(gè)Couinaud肝段[8]，小范圍肝切除為切除1～2個(gè)Couinaud肝段[9]。PHLF的定義方式較多，其中國際肝臟外科學(xué)組（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）[10]的定義和法國Balzan等[11]報(bào)告的50-50標(biāo)準(zhǔn)（50-50 criteria）在國內(nèi)外較常應(yīng)用且經(jīng)過大量臨床病例驗(yàn)證[12-14]。前者經(jīng)文獻(xiàn)檢索及臨床檢驗(yàn)于2011年提出[10]，定義為“肝切除術(shù)后肝臟出現(xiàn)獲得性損傷，無法維持其正常的合成、分泌及解毒功能，其臨床表現(xiàn)為術(shù)后第5天或其后出現(xiàn)高膽紅素血癥及INR升高”；后者通過納入775例肝切除患者，借助統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（Logistic多因素回歸模型）得出[11]，定義為“術(shù)后第5天，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度（prothrombin time，PT）＜50%且血清膽紅素（serum bilirubin，SB）＞50 μmol/L”。

1.2.2隨訪所有患者均通過門診或電話進(jìn)行定期隨訪，術(shù)后前3個(gè)月每月隨訪1次，3個(gè)月后首年每隔2個(gè)月隨訪1次，術(shù)后1年之后每3個(gè)月隨訪1次。每次隨訪收集臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)資料，包括血清甲胎蛋白水平、血清生化、胸片、腹部超聲、腹部CT或MRI等。

1.2.3分值計(jì)算⑴ CP值依據(jù)總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間，肝性腦病及腹水的臨床表現(xiàn)進(jìn)行計(jì)算。CP分級(jí)定義如下：A級(jí)5～6分；B級(jí)7～9分；C級(jí)10～15分[15]。⑵ MELD值根據(jù)以下公式計(jì)算：R=0.378ln[膽紅素（mg/dL）]+1.12ln（INR）+0.95ln[肌酐（mg/dL）]+0.64（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。R值越高，其風(fēng)險(xiǎn)越大，生存率越低[16]。⑶ ALBI值根據(jù)以下公式計(jì)算：0.66×log10{總膽紅素（μmol/L）-0.085[白蛋白]（g/L）}。ALBI分級(jí)定義如下：1級(jí)（低于-2.60），2級(jí)（-2.59～-1.39），3級(jí)（高于 -1.39）[5]。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Medcalc 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）用于描述正態(tài)分布資料，中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Qn）]用于描述偏態(tài)分布資料，數(shù)量和構(gòu)成比[n（%）]用于描述分類變量。依據(jù)ISGLS和50-50兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)分組，每組再依據(jù)Couinaud肝段切除數(shù)目分為大范圍切除組和小范圍切除組兩個(gè)亞組進(jìn)行分析，以排除肝臟切除體積對(duì)結(jié)果的影響。計(jì)算受試者工作特征曲線下面積（areas under the receiver operating characteristic curve，AUROC）及95%置信區(qū)間（95% CI）用于評(píng)估3種評(píng)分的預(yù)測(cè)能力，應(yīng)用De-long檢驗(yàn)和Z檢驗(yàn)比較3者AUROC，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。同時(shí)計(jì)算每種評(píng)分的截?cái)嘀?，靈敏度，特異度，陽性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV），陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV），陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR），陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）。

2　結(jié)　果

2.1　總體樣本基線特征

2010年9月—2015年11月共計(jì)336例肝癌患者接受肝癌R0切除術(shù)，其中61例（18.2%）因以下原因被排除在外：36例（10.7%）在術(shù)前接受其他癌癥相關(guān)治療，14例（4.2%）并發(fā)其他惡性腫瘤，11例（3.3%）術(shù)前存在心肺、腎或腦功能障礙，剩余275例均納入本研究中。

275例患者的平均年齡為51.8歲，大部分為男性（74.5%），乙肝陽性率高（86.5%），且近一半肝癌患者同時(shí)伴有肝硬化（49.5%），多不伴有腹水（72.0%）。腫瘤平均大小為6.55 cm，且多為早期單發(fā)性中高分化瘤，故TNM分期I期占多數(shù)（80.7%），高失血量者較多（47.6%），可能與切除巨塊型腫瘤有關(guān)。小范圍切除組共203例（73.8），大范圍切除組共72例（26.2%）（表1）。3種評(píng)分得分及其等級(jí)顯示，大部分患者為CP A級(jí)（85.5%），B級(jí)患者占14.5%，無C級(jí)患者；ALBI評(píng)分中僅7例患者為3級(jí)（2.5%），剩余患者多為1級(jí)（60.7%）。CP、MELD、ALBI的平均分為5.61、-2.66、10.862（表2）。

表1　275例患者的基線特征Table 1　Baseline characteristics of the 275 patients

表2　3種評(píng)分預(yù)測(cè)275例患者得分及等級(jí)Table 2　Scores and grades of the 275 patients obtained by three scoring systems

2.2　50-50標(biāo)準(zhǔn)下3種評(píng)分預(yù)測(cè)PHLF

50-50標(biāo)準(zhǔn)下PHLF診斷結(jié)果顯示，共43例被診斷為術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭，其中大范圍切除組中檢出14例，小范圍切除組中檢出29例（表3）。

表3　3種評(píng)分基于50-50和ISGLS標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)275例患者PHLF結(jié)果Table 3　Results of the three scoring systems for predicting PHLF in the 275 patients according to 50-50 and ISGLS criteria

2.2.1全組患者3種評(píng)分分別預(yù)測(cè)PHLF所得AUROC（95% CI）及診斷結(jié)果見表3。3種評(píng)分在50-50標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)全組患者PHLF的ROC曲線及其相互比較，其中ALBI與CP之間面積差異為0.1350，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0374，預(yù)測(cè)能力存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=3.611，P=0.0003）；ALBI與MELD之間面積差異為0.1940，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0470，預(yù)測(cè)能力存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=4.127，P=0.0001）；CP與MELD之間面積差異為0.0589，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0504，預(yù)測(cè)能力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.170，P=0.2420）（圖1）。

2.2.2亞組分析⑴ 大范圍切除組：3種評(píng)分分別預(yù)測(cè)PHLF所得AUROC（95%CI）及診斷結(jié)果見表3。3種評(píng)分在50-50標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)大范圍切除組PHLF的ROC曲線及其相互比較，其中ALBI與CP之間面積差異為0.177，標(biāo)準(zhǔn)誤0.737，預(yù)測(cè)能力存在明顯差異（Z=2.399，P=0.0164）；ALBI與MELD之間面積差異為0.154，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0762，預(yù)測(cè)能力存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=2.021，P=0.0433）；CP與MELD之間面積差異為0.0228，標(biāo)準(zhǔn)誤0.114，預(yù)測(cè)能力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=0.200，P=0.8418）（圖2）。⑵ 小范圍切除組：3種評(píng)分分別預(yù)測(cè)PHLF所得AUROC（95% CI）及診斷結(jié)果見表3。3種評(píng)分在50-50標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)小范圍切除組PHLF的ROC曲線及其相互比較，其中ALBI與CP之間積差異為0.108，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0435，預(yù)測(cè)能力存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=2.489，P=0.0128）；ALBI與MELD之間積差異為0.202，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0595，預(yù)測(cè)能力存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=3.395，P=0.0007）；CP與MELD之間面積差異為0.0937，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0515，預(yù)測(cè)能力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.819，P=0.0690）（圖3）。

圖1　3種評(píng)分在50-50標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)全組患者PHLF的ROC曲線Figure 1　ROC curves of three scoring systems for predicting PHLF in the entire group according to the 50-50 criteria

圖2　3種評(píng)分在50-50標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)大范圍切除組PHLF的ROC曲線Figure 2　ROC curves of three scoring systems for predicting PHLF in major liver resection group according to the 50-50 criteria

圖3　3種評(píng)分在50-50標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)小范圍切除組PHLF的ROC曲線下面積Figure 3　ROC curves of three scoring systems for predicting PHLF in minor liver resection group according to the 50-50 criteria

2.3　ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下3種評(píng)分預(yù)測(cè)PHLF

ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下PHLF診斷結(jié)果顯示，共48例被診斷為術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭，其中大范圍切除組中檢出19例，小范圍切除組中檢出29例（表3）。

2.3.1全組患者3種評(píng)分分別預(yù)測(cè)PHLF所得AUROC（95% CI）及診斷結(jié)果見表3。3種評(píng)分在ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)全組患者PHLF的ROC曲線及其相互比較，其中ALBI與CP之間面積差異為0.0561，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0394，預(yù)測(cè)能力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.425，P=0.1542）；ALBI與MELD之間面積差異為0.1220，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0448，預(yù)測(cè)能力存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=2.727，P=0.0064）；CP與MELD之間面積差異為0.0660，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0516，預(yù)測(cè)能力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.279，P=0.2010）（圖4）。

圖4　3種評(píng)分在ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)全組患者PHLF的ROC曲線Figure 4　ROC curves of three scoring systems for predicting PHLF in the entire group according to the ISGLS criteria

2.3.2亞組分析⑴ 大范圍切除組：3種評(píng)分分別預(yù)測(cè)PHLF所得AUROC（95% CI）及診斷結(jié)果見表3。3種評(píng)分在ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)大范圍切除組PHLF的ROC曲線及其相互比較，其中ALBI與CP之間面積差異為0.0482，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0730，預(yù)測(cè)能力無明顯差異（Z=0.659，P=0.5096）；ALBI與MELD之間面積差異為0.128，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0788，預(yù)測(cè)能力無明顯差異（Z=1.625，P=0.1042）；CP與MELD之間面積差異為0.0799，標(biāo)準(zhǔn)誤0.102，預(yù)測(cè)能力無明顯差異（Z=0.781，P=0.4347）（圖5）。⑵ 小范圍切除組：3種評(píng)分分別預(yù)測(cè)PHLF所得AUROC（95% CI）及診斷結(jié)果見表3。3種評(píng)分在ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)小范圍切除組PHLF的ROC曲線及其相互比較，其中ALBI與CP之間面積差異為0.0722，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0455，預(yù)測(cè)能力無明顯差異（Z=1.588，P=0.1123）；ALBI與MELD之間積差異為0.1150，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0537，預(yù)測(cè)能力存在明顯差異（Z=2.140，P=0.0323）；CP與MELD之間面積差異為0.0427，標(biāo)準(zhǔn)誤0.0542，預(yù)測(cè)能力無明顯差異（Z=0.789，P=0.4303）（圖6）。

圖5　3種評(píng)分在ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)大范圍切除組PHLF的ROC曲線Figure 5　ROC curves of three scoring systems for predicting PHLF in major liver resection group according to the ISGLS criteria

圖6　3種評(píng)分在ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下預(yù)測(cè)小范圍切除組PHLF的ROC曲線Figure 6　ROC curves of three scoring systems for predicting PHLF in minor liver resection group according to the ISGLS criteria

3　討　論

肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐年上升，我國肝癌年發(fā)病率居腫瘤發(fā)病率第3位，病死率居第2位[17-18]。目前肝癌治療方法眾多，但以根治為目的的外科手術(shù)切除仍為治療首選，大量研究[19-21]顯示肝癌R0切除術(shù)能有效提高肝癌患者的生存率。而PHLF是一種嚴(yán)重的肝切除術(shù)后并發(fā)癥且可導(dǎo)致較高的病死率[22-23]。多數(shù)肝癌患者存在相關(guān)的慢性肝臟疾病，如肝硬化、腹水、門脈高壓等，是PHLF的主要危險(xiǎn)因素。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估肝臟功能是降低PHLF發(fā)病率和病死率的重要手段。CP評(píng)分以及MELD評(píng)分一直被廣泛應(yīng)用于臨床以評(píng)估肝病患者的預(yù)后，而ALBI評(píng)分自報(bào)道以來，不少研究顯示該評(píng)分在某些肝臟疾病中的表現(xiàn)更優(yōu)于前兩者[24-26]，因此探討3種評(píng)價(jià)體系在PHLF中的應(yīng)用有一定的臨床價(jià)值。

依據(jù)50-50和ISGLS兩種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PHLF進(jìn)行診斷，以避免單一標(biāo)準(zhǔn)造成的診斷誤差。每種診斷結(jié)果依據(jù)肝臟切除體積細(xì)分為大范圍肝切除組和小范圍切除組進(jìn)行亞組分析，分別計(jì)算ALBI，CP和MELD 3種評(píng)分的ROC曲線下面積，結(jié)果顯示，兩種標(biāo)準(zhǔn)下的全體樣本中，ALBI評(píng)分的AUROC均最大，分別為0.930（0.893～0.957）和0.884（0.840～0.920），一般認(rèn)為AUROC 0.5～0.7診斷價(jià)值較低，0.7～0.9診斷價(jià)值中等，＞0.9診斷價(jià)值較高，可見ALBI評(píng)分對(duì)于PHLF的診斷較準(zhǔn)確，且在大范圍肝切除組及小范圍切除組中均可得到相同的結(jié)論，更說明ALBI評(píng)分具有不錯(cuò)的診斷效能，這可能與ALBI評(píng)價(jià)體系的產(chǎn)生主要基于統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)（大樣本Cox回歸模型）而非臨床觀察有關(guān)[5]。

CP評(píng)分在臨床上作為一種評(píng)價(jià)肝功能的手段已被使用了超過40年，本研究中，兩種標(biāo)準(zhǔn)下CP評(píng)分的AUROC分別為0.795（0.743～0.841）和0.828（0.778～0.871），診斷價(jià)值中等，精確度低于ALBI，略高于MELD評(píng)分。其截?cái)嘀翟?、6間波動(dòng)，而CP評(píng)分的最低分僅為5，這表明CP評(píng)分對(duì)于輕癥患者的區(qū)分度較低。且大多早期肝癌患者僅表現(xiàn)出乏力，食欲減退等臨床癥狀，中晚期才表現(xiàn)為腹水及肝性腦病，本研究中出現(xiàn)腹水癥狀的患者僅22.5%，無1例出現(xiàn)肝性腦病，這無疑會(huì)降低CP評(píng)分對(duì)于早期肝癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。

MELD評(píng)分在本研究中兩種標(biāo)準(zhǔn)下的AUROC分別為0.736（0.680～0.787）和0.762（0.707～0.811），診斷價(jià)值偏低。該評(píng)分過去主要被用于肝臟移植和供體分配[27]，大多在中晚期肝病中被運(yùn)用，其分?jǐn)?shù)構(gòu)成中肌酐占有不小的權(quán)重，而肌酐是主要反映腎功能的指標(biāo)，早期肝癌且無腎功能障礙的患者似乎并不適用于該評(píng)價(jià)體系。

在3種評(píng)分的相互比較中，50-50標(biāo)準(zhǔn)下，不論是大部分切除組還是局部切除組，ALBI評(píng)分的曲線下面積均顯著大于另兩者，而CP評(píng)分曲線下面積雖略高于MELD評(píng)分，但差異無顯著意義；ISGLS標(biāo)準(zhǔn)下，雖僅全體樣本及局部切除組中ALBI評(píng)分對(duì)比MELD表現(xiàn)出顯著差異，但整體趨勢(shì)與50-50標(biāo)準(zhǔn)中得到的結(jié)論一致。

綜上所述，3種預(yù)測(cè)模型中，ALBI評(píng)分預(yù)測(cè)肝癌患者PHLF能力最強(qiáng)，CP評(píng)分其次，MELD評(píng)分預(yù)測(cè)精度較低，相對(duì)不適用于輕癥早期肝癌患者。但由于本研究收納患者均為早中期肝癌患者，且絕大部分為乙肝相關(guān)性肝癌，不能排除病因異質(zhì)性對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，故仍需多病因，囊括中晚期肝癌患者的大樣本研究來證實(shí)本研究的結(jié)論。

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