金沛樺，施軍平

·述評·

非酒精性脂肪性肝?。阂环N多系統(tǒng)疾病*

金沛樺，施軍平

非酒精性脂肪性肝??；糖尿?。粍用}硬化；慢性腎病；高尿酸血癥

近年來，隨著生活條件的提高及生活習(xí)慣的改變，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）正成為全球重視的健康問題之一。尤其在西方發(fā)達(dá)國家，NAFLD已經(jīng)成為最常見的慢性肝病。在我國，隨著經(jīng)濟(jì)生活的改善以及肥胖癥和代謝綜合征的流行，NAFLD的患病率正在逐年升高，并有向低齡人群發(fā)展的趨勢。NAFLD作為一種慢性肝臟疾病，與病毒性肝炎相比,臨床病程進(jìn)展相對緩慢。NAFLD常見危險因素包括年齡大于50歲、肥胖、胰島素抵抗或糖尿病。同時，NAFLD伴隨的肥胖和糖尿病會增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險。越來越多的證據(jù)表明，NAFLD不僅僅引起肝臟相關(guān)的發(fā)病率和死亡率升高，同時也會增加NAFLD肝外器官并發(fā)疾病的發(fā)生率及死亡率[1]。NAFLD作為肝臟疾病可引起肝臟的結(jié)構(gòu)及功能的改變，進(jìn)展為肝硬化及肝衰竭，而且NAFLD患者的最常見的死因是心血管疾病及肝外惡性腫瘤。

1 NAFLD與糖尿病

NAFLD患者多合并有代謝紊亂因素，如肥胖、高血壓、高血糖等的存在，同時NAFLD也是某些代謝性疾病的危險因素。NAFLD患者2型糖尿?。═2DM）發(fā)病率為11.1%，空腹血糖受損發(fā)生率為21.3%[2]。在T2DM人群中NAFLD患病率高達(dá)60%～80%[3]。越來越多的證據(jù)表明NAFLD與T2DM相互作用、相互影響，兩者有“共同的土壤”-胰島素抵抗（IR）[4]。NAFLD伴有肝性胰島素抵抗，導(dǎo)致糖代謝紊亂，加劇血糖的波動[5]。研究表明NAFLD是T2DM的獨(dú)立危險因素[6]。在一項對3189名人群為期4年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，NAFLD組糖尿病的發(fā)病率為2073/10萬，而非NAFLD組為452/10萬[7]，證實了NAFLD會顯著增加發(fā)生糖尿病的風(fēng)險。糖尿病患者的胰島素抵抗可引起外周脂肪過多分解、外周游離脂肪酸增多，進(jìn)入肝臟的脂肪酸增加，過多的脂肪在肝內(nèi)蓄積，誘發(fā)氧化應(yīng)激及炎癥介質(zhì)的釋放，引起肝內(nèi)炎癥的發(fā)生，促進(jìn)NAFLD向肝硬化的進(jìn)展以及不良事件的發(fā)生。糖尿病患者中慢性肝病的死亡風(fēng)險比普通人群高2～3倍。一項對16萬糖尿病患者隨訪3年的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病和腫瘤，分別占所有死亡人數(shù)的34%和31%，慢性肝病死亡人數(shù)占2.3%。同時發(fā)現(xiàn)糖尿病患者死于慢性肝病風(fēng)險高于普通人群，男、女標(biāo)化死亡率（standard mortality rate,SMR）分別為2.47（2.19～2.78）和2.70（2.24～3.23）。在所有死于慢性肝病的糖尿病患者中，NAFLD占到了2/3，SMR為2.86（2.65～3.08），病毒性肝病和酒精性肝病分別為2.17（1.90～2.47）和2.25（1.98～2.54）[8]。目前，2型糖尿病患者促進(jìn)NAFLD不良結(jié)局的機(jī)制尚未完全闡明，值得深入研究，早期診斷及治療可以延緩NAFLD不良結(jié)局的進(jìn)展，改善NAFLD可降低T2DM的發(fā)病率或通過治療NAFLD可有利于T2DM患者的血糖控制，但仍需大量臨床研究來證明。

2 NAFLD與心血管系統(tǒng)疾病（CVD）

NAFLD往往伴有血脂異常，主要表現(xiàn)為甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL-C）的升高和高密度脂蛋白降低，過多的游離脂肪酸不僅可在肝臟沉積形成脂肪肝，而且可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致或促進(jìn)冠心病和動脈硬化的發(fā)生發(fā)展[9]。對4731名無心血管疾病史的成年人群隨訪3.9年后發(fā)現(xiàn)，NAFLD組與非NAFLD組冠狀動脈鈣化的年進(jìn)展率分別為22%（95%CI 20%～23%）和17%（16%～18%，P＜0.001）[10]。一項大型薈萃分析顯示，無論ALT是否升高，NAFLD較普通人群有更高的心血管疾病患病率，在排除年齡、性別、吸煙史、低密度脂蛋白和糖尿病史等因素后，NAFLD仍增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險（OR：1.50，95%CI=1.21～1.87，P＜0.001）[11]。這些研究表明，NAFLD是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險因素。同時，NAFLD與心血管疾病有共同的危險因素，與非NAFLD患者比，NAFLD患者血糖、LDL-C、尿酸等指標(biāo)升高更明顯，以及更缺乏運(yùn)動和鍛煉，更傾向于高脂肪和高熱量飲食，這些均為動脈粥樣硬化和冠心病發(fā)生的危險因素。因此，NAFLD與動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)病密切相關(guān)，具體機(jī)制可能是長期高FFA血癥引起的脂毒性引起β細(xì)胞損傷，加重IR，同時損害內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，導(dǎo)致一氧化氮產(chǎn)生減少，以致正常的血管收縮功能發(fā)生障礙[12]。也有研究認(rèn)為心血管疾病在很大程度上也會影響NAFLD患者的臨床結(jié)局[13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者最主要的死亡原因并非原發(fā)性肝臟疾病，而是心血管疾病或者惡性腫瘤，但非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（OR：5.71，2.31～14.13）及NASH合并晚期肝纖維化（OR：10.06,4.35～23.25）有更高的肝臟相關(guān)死亡率[14]，肝細(xì)胞凋亡更常見于NASH患者，脂肪變的肝細(xì)胞對自身程控性細(xì)胞死亡的易感性增強(qiáng)。這種脂毒性與代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）密切相關(guān)，且極有可能是MetS的原發(fā)病理生理基礎(chǔ)。

3 NAFLD與慢性腎臟疾?。–KD）

NAFLD可通過多種炎癥介質(zhì)、促氧化劑的釋放或通過胰島素抵抗和血脂異常引起的動脈粥樣硬化造成腎臟功能受損[15]。肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常這些都是NAFLD和CKD發(fā)生發(fā)展的共同的危險因素。同時，NAFLD在CKD的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要的角色。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，NAFLD患者CKD年發(fā)病率約為1.2%[16]。越來越多的臨床證據(jù)表明，NAFLD的嚴(yán)重程度與慢性腎臟病顯著相關(guān)。在一項對174例經(jīng)肝活檢證實為NAFLD患者的研究中，24例（14%）出現(xiàn)CKD，NASH組（n=92）CKD患病率為21%，明顯高于NAFL組（n=92）的6%[17]。這一研究表明脂肪肝炎癥和纖維化程度越重，腎功能損害的風(fēng)險越高。

4 NAFLD與高尿酸血癥

高尿酸血癥是NAFLD患者最常見的代謝合并癥之一，50%～70%NAFLD患者伴有高尿酸血癥。一項7年隨訪研究顯示NAFLD患者發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險較非NAFLD患者顯著升高[18]。國內(nèi)的一項大型研究顯示NAFLD患者血清尿酸顯著高于對照人群，NAFLD患病率與血清尿酸水平正相關(guān)；高尿酸血癥顯著增加NAFLD患病風(fēng)險（OR 1.291，95% CI 1.067～1.564）[19]。研究發(fā)現(xiàn)高尿酸可通過導(dǎo)致線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素抵抗等多個途徑引發(fā)NAFLD。高尿酸血癥與NAFLD患病率的相關(guān)性受年齡和性別的影響，其主要原因可能與雌激素有關(guān)。但伴隨的高尿酸血癥是否對NAFLD患者肝臟產(chǎn)生不良結(jié)局，目前的研究結(jié)果仍不一致。這些研究提示高尿酸血癥與NAFLD互為因果并互相促進(jìn)對方發(fā)生發(fā)展，同時也提示兩者可能有共同的上游機(jī)制。高尿酸引發(fā)NAFLD的上游機(jī)制與黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）表達(dá)及其活性升高有關(guān)，XO或許是治療NAFLD的新靶點。

總之，NAFLD、T2DM、CVD、CKD三者擁有共同的危險因素，均與內(nèi)臟性肥胖、糖代謝異常、胰島素抵抗、血脂異常、高尿酸血癥等有關(guān)[20]。在這樣的背景下，四者互相影響，胰島素抵抗及糖代謝紊亂既可以作為原發(fā)病因又可以作為脂肪肝的繼發(fā)性改變，脂肪肝的出現(xiàn)又進(jìn)一步加劇胰島素抵抗。另一方面，肝脂肪變性伴隨的血脂異常及過多的促動脈粥樣硬化因子釋放入血，不但參與動脈粥樣硬化的進(jìn)展，而且可能導(dǎo)致腎功能的損害[21]。因此，NAFLD可能成為糖尿病、心血管疾病和慢性腎臟病新的預(yù)測因素及防治目標(biāo)[22]。目前，已有足夠的證據(jù)表明NAFLD是T2DM的重要危險因素，但是否導(dǎo)致CVD和CKD的發(fā)生發(fā)展以及具體機(jī)制是什么，還有待進(jìn)一步研究，可明確的是NAFDL患者CVD和NAFLD患病率快速增長，而CVD和CKD的出現(xiàn)也預(yù)示NAFLD患者的不良預(yù)后。因此，對這類患者需要更密切的監(jiān)測，在進(jìn)行治療時應(yīng)從全身的整體出發(fā)，多系統(tǒng)綜合考慮，進(jìn)行綜合治療。

[1]Armstrong MJ，Adams LA，Canbay A，et al.Extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology，2014，59: 1174-1197.

[2]Fan JG，Li F，Cai XB，et al.Effects of nonalcoholic fatty liver disease on the development of metabolic disorders．J Gastroenterol Hepatol，2007，22:1086-1091.

[3]VernonG，BaranovaA，YounossiZM.Systematicreview:the epidemiolory andnatural history of non-alcoholic fatty liver diseaseandnon-alcoholicsteatohepatitisinadults.Aliment Pharmacol Ther，2011，34:274-285.

[4]Sung KC，Jeong WS，Wild SH，et al.Combined influence of insulin resistance，overweight/obesity，and fatty liver as risk factors for type 2 diabetes.Diabetes Care，2012，35:717-722.

[5]Masuoka HC，Chalasani N.Nonalcoholic fatty liver disease:an emerging threat to obese and diabetic individuals.Ann N Y Acad Sci，2013，1281:106-122.

[6]Balkau B，Lange C，Vol S，et al.Nine-year incident diabetes is predicted by fattyliver indices:theFrenchD.E.S.I.R.study. BMC Gastroenterol，2010，10:56.

[7]Shibata M，Kihara Y，Taguchi M，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle-aged Japanese men.Diabetes Care，2007，30:2940-2944.

[8]Zoppini G，F(xiàn)edeli U，Gennaro N，et al.Mortality from chronic liver diseases in diabetes.Am J Gastroenterol，2014，109:1020-1025.

[9]Anstee QM，Targher G，Day CP.Progression of NAFLD to diabetes mellitus，cardiovascular disease or cirrhosis.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10:330-344.

[10]Sinn DH，Kang D，Chang Y，et al.Non-alcoholic fatty liver diseaseandprogressionofcoronaryarterycalciumscore:a retrospective cohort study.Gut，2016，66（2）:311854.

[11]Wong VW，Wong GL，Yip GW，et al.Coronary artery disease and cardiovascular outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease.Gut，2011，60:1721-1727.

[12]Targher G，Day CP，Bonora E.Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease.N Engl J Med，2010，363:1341-1350.

[13]Lu H，Liu H，Hu F，et al.Independent Association between NonalcoholicFattyLiverDiseaseandCardiovascularDisease:A systematicreviewandMeta-analysis.IntJEndocrinol，2013，2013（2013）:124958.

[14]Targher G，Chonchol MB，Byrne CD.CKD and nonalcoholic fatty liver disease.Am J Kidney Dis，2014，64:638-652.

[15]Musso G，Gambino R，Cassader M，et al.Meta-analysis:natural history of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med，2011，43（8）:617-649.

[16]AraseY，Suzuki F，KobayashiM，et al.Thedevelopment of chronic kidney disease in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease.Intern Med，2011，50:1081-1087.

[17]Yasui K，Sumida Y，Mori Y，et al.Nonalcoholic steatohepatitis andincreasedriskofchronickidneydisease.Metabolism，2011，60:735-739.

[18]Xu C，Wan X，Xu L，et al.Xanthine oxidase in non-alcoholic fatty liver disease and hyperuricemia:One stone hits two birds. J Hepatol，2015，62（6）:1412-1419.

[19]Li Y，Xu C，Yu C，et al.Association of serum uric acid level with non-alcoholic fatty liver disease:a cross-sectional study.J Hepatol，2009，50（5）:1029-1034.

[20]Bonora E，Targher G.Increased risk of cardiovascular disease and chronic kidney disease in NAFLD.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2012，9:372-381.

[21]Targher G，Chonchol M，Zoppini G，et al.Risk of chronic kidney disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease:is there a link J Hepatol，2011，54:1020-1029.

[22]Hamaguchi M，KojimaT，TakedaN，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is anovel predictor of cardiovascular disease. World J Gastroenterol，2007，13:1579-1584.

（收稿：2017-03-20）

（本文編輯：陳從新）

Nonalcoholic fatty liver disease:A multisystem disease

Jin Peihua，Shi Junping.Department of Hepatology，Affiliated Hospital，College of Medicine，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310015，Zhejiang Province，China

Shi Junping,E-mail:13957121199@vip.126.com

Nonalcoholic fatty liver disease；Diabetes；Arteriosclerosis；Hyperuricemia

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.001

杭州市衛(wèi)生計生科技計劃重大項目（編號：2015ZD02）；王寶恩肝纖維化研究基金資助項目（編號：20131041）

杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院肝病科

金沛樺，男，25歲，浙江中醫(yī)藥大學(xué)2015級碩士研究生。主要研究方向為脂肪肝的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：594637923@qq.com

施軍平，E-mail：13957121199@vip.126.com