何金丹，杜洪印，沈中陽（. 天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 009 ； . 天津市第一中心醫(yī)院麻醉科，天津 009；. 天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 009）

肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）是慢性肝臟疾病引起廣泛的肺部血管擴張，氧合功能障礙，引起低氧血癥為主的相關(guān)臨床癥狀和一系列病理生理改變。1977年Kennedy等［1］報道了l例酒精性肝病患者門體靜脈分流后出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥，提出了HPS的概念。直到1988年Eriksoh將肝硬化患者伴有肺內(nèi)分流和肺內(nèi)灌注障礙發(fā)生的低氧血癥命名為“肝肺綜合征”，確定了臨床HPS的診斷。本文將對肝肺綜合征的發(fā)病率、病因、病理生理改變、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病率

HPS是嚴(yán)重肝臟疾病使肺內(nèi)血管擴張（intrapulmonaryvascular dilations，IPVD） 和 動 靜 脈 分流導(dǎo)致氣體交換異常引起的以低氧血癥及相關(guān)癥狀和體征為臨床表現(xiàn)的綜合征，簡稱肝病、肺血管擴張和低氧血癥三聯(lián)征。其中動脈氧分壓（PaO2）＜70 mmHg是確診HPS的主要依據(jù)。終末期肝臟疾病成人患者HPS的發(fā)病率為4%～47%［2］，兒童患者的發(fā)病率為9%～20%［3］。

2 病 因

HPS常見于肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、壞死后肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、非硬化性門脈高壓（門靜脈血栓、先天性肝纖維變性及Budd-Chiari綜合征）、急慢性肝炎、α-抗胰蛋白酶缺乏癥、Wilson病和酪氨酸血癥等。各種原因所致的肝硬化是HPS最常見的病因，而非硬化性門脈高壓甚至急慢性肝炎中也有HPS的報道，表明肝病病因與進(jìn)展并不是HPS發(fā)生的必需因素，HPS患者肺病變的發(fā)生或許是肝功能不全引起全身血液循環(huán)障礙在肺部的表現(xiàn)［4-5］。

3 病理生理改變

3.1 肺血管擴張：雖然HPS原發(fā)病表現(xiàn)不一，但I(xiàn)PVD是HPS共同的病理生理過程，主要表現(xiàn)為彌漫性毛細(xì)血管擴張，動靜脈交通支形成，正常的肺毛細(xì)血管徑由8～15 μm擴張至15～500 μm。一些HPS患者可建立食管-冠狀動脈門靜脈系統(tǒng)與肺循環(huán)系統(tǒng)的肺外靜脈交通支。部分HPS患者肺內(nèi)動脈高壓，可能與肺血管擴張及動靜脈分流使肺內(nèi)血容量增加，門-肺靜脈分流使肺淤血或肺栓塞有關(guān)。HPS患者大多處于循環(huán)高動力狀態(tài)，心排出量增加、肺血管阻力降低而肺動脈壓正?；蛏摺?/p>

3.2 肺血管擴張發(fā)生機制：目前研究表明，IPVD的形成與多種血管活性物質(zhì)有關(guān)［6］，如一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）、心房利鈉肽、P物質(zhì)、前列腺素、雌激素、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等未經(jīng)肝臟代謝進(jìn)入體循環(huán)造成肺血管擴張。研究報道顯示，HPS患者呼出氣中NO含量升高，而這些患者接受肝移植后NO恢復(fù)正常［7］。研究表明，肺內(nèi)皮細(xì)胞性和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（eNOS 和 iNOS）活性增高誘導(dǎo)肺產(chǎn)生過多的NO，使肺血管異常擴張導(dǎo)致HPS的發(fā)生［8］。研究還發(fā)現(xiàn)，肝臟產(chǎn)生的ET-1未經(jīng)肝臟代謝釋放入血，在肺部通過內(nèi)皮素B受體（ETB受體）誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮NO合酶（eNOS）表達(dá)增高，引起NO增高性肺血管擴張［9］。給HPS大鼠注射選擇性ETB受體拮抗劑，發(fā)現(xiàn)eNOS表達(dá)降低，HPS癥狀改善。Sztrymf等［10］認(rèn)為發(fā)生HPS時肝臟功能障礙使腸道細(xì)菌內(nèi)毒素清除障礙導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞激活，產(chǎn)生促炎因子如TNF-α，激活iNOS使NO生成增加，給HPS大鼠注射腸道清除劑諾氟沙星，大鼠HPS癥狀減輕。

還有研究顯示，對肝功能不全并發(fā)HPS的患者使用NO抑制劑后，患者的低氧血癥并未得到糾正，提示肺血管擴張存在其他機制。Arguedas等［11］研究發(fā)現(xiàn)，HPS患者動脈碳氧血紅蛋白含量升高，血紅素氧合酶-1（hemeoxygenase，HO-1）降解血紅素催化產(chǎn)生CO，在HPS動物模型中抑制HO-1，可以改善HPS。

通過建立類似人HPS生理過程的大鼠膽總管結(jié)扎的動物模型，研究血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）介導(dǎo)的血管生成，提示血管生成是HPS發(fā)生的另一重要機制［12］。肺內(nèi)單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)狀趨化因子配體-1（CX3CL1）和趨化因子受體-1 （CX3CR1）表達(dá)水平增高，CX3CL1通過CX3CR1調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞聚集、VEGF-A 激活，促進(jìn)血管生成［13］。Lee等［14］發(fā)現(xiàn) VEGF-A 通過激活 PI3K/eNOS信號通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖活化，催化NO的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)正常和病理性血管生成。此外，ET-1誘導(dǎo)CX3CL1/CX3CR1 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)增加，說明與ET-1與巨噬細(xì)胞聚集及血管生成相關(guān)［15］。

4 發(fā)病機制

發(fā)生HPS時肺血管擴張，肺毛細(xì)血管徑由8～ 15 μm 擴張至 15 ～ 500 μm 導(dǎo)致肺通氣 /血流（VA/Q）失調(diào)、動脈氧合功能障礙及彌散功能障礙。

4.1 通氣/血流（VA/Q）失調(diào)：① 肺內(nèi)動靜脈解剖分流（VA/Q=0）：慢性肝病患者肺動靜脈間存在直接的交通支，甚至比擴張的毛細(xì)血管更多，血液流經(jīng)肺時通過這些交通支以致這些血液未得到充分的氧合，這種低氧血癥通常吸氧無法糾正；② 肺內(nèi)功能性分流（VA/Q＜0.8）：IPVD是功能性分流的解剖學(xué)基礎(chǔ)。血管擴張使血流量明顯增加，VA/Q下降，血流未得到充分氧合而血氧降低。功能性分流導(dǎo)致的低氧血癥為體位性缺氧，直立位時，重力作用導(dǎo)致肺下部血流增加，肺泡通氣未相應(yīng)增加導(dǎo)致通氣/血流更低;③ HPS患者高排低阻的高循環(huán)動力狀態(tài)使血液快速通過肺毛細(xì)血管床，氧合時間短，血液未能充分氧合;④ 肺外分流：門-肺靜脈分流，門靜脈血液經(jīng)食管靜脈至冠狀靜脈匯入肺靜脈；⑤ 肺動脈高壓：肺內(nèi)外動-靜脈分流，門-肺靜脈分流等肝-肺之間復(fù)雜的血管網(wǎng)及慢性肝臟病的高循環(huán)動力狀態(tài)使HPS患者最終發(fā)展為肺動脈高壓。

4.2 氧合功能障礙：肺內(nèi)外解剖和功能性分流使動脈氧合功能障礙，出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)如低氧血癥、發(fā)紺、胸悶及杵狀指等。

4.3 彌散障礙：肺血管擴張、肺間質(zhì)水腫、肺纖維化等使呼吸膜厚度增加，肺泡與血紅蛋白彌散距離增大。

5 臨床癥狀和體征

HPS臨床表現(xiàn)包括慢性肝病和呼吸系統(tǒng)兩方面癥狀。

5.1 肝臟疾病的臨床表現(xiàn)：惡心、 厭食油膩、食欲差；肝病面容、乏力易疲勞；肝臟腫大，門靜脈高壓，肝功能異常、蜘蛛紙及肝掌、消化道出血、腹腔積液、腹壁或食管靜脈曲張。研究表明，HPS的發(fā)生與肝病病因和程度無直接相關(guān)性，與食管靜脈曲張和蜘蛛痣密切相關(guān)［16］。

5.2 呼吸系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)：最常見及特征性表現(xiàn)是直立位呼吸困難、低氧血癥，肺基底部血管擴張使肺部分流異常所致。早期多無明顯肺部癥狀，起病緩慢，隨病情發(fā)展出現(xiàn)胸悶、氣促、發(fā)紺、呼吸困難及低氧血癥，活動后或直立位加重。長期缺氧者可見肺性骨關(guān)節(jié)病及杵狀指等。缺氧嚴(yán)重者可引起腦水腫、暈厥，并加重肝臟損害，使肝病進(jìn)一步發(fā)展惡化。晚期患者靜息狀態(tài)即出現(xiàn)呼吸困難。

5.3 多數(shù)HPS患者肝病程度分級為Child C級，肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間等與HPS嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)。

6 肝肺綜合征的診斷

6.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 存在慢性肝病 （慢性活動性肝炎、Budd-Chiari綜合征、酒精性肝硬化、壞死后肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化等），有或無門靜脈高壓和嚴(yán)重肝功能障礙；② 除外原發(fā)性心肺疾病，可行99TCm-MAA肺外靜脈放射性同位素標(biāo)記物掃描或超聲心動圖檢查確診有無HPS；③ 有直立位低氧血癥〔PaO2＜70 mmHg（1mmg=0.133 kPa）〕或肺泡 -動脈氧分壓差〔P（A-a）O2〕大于15 mmHg和 64歲者〔P（A-a）O2〕＞ 20 mmHg、發(fā)紺、氣短、伴或不伴平臥呼吸；④ 肺氣體交換異常，有或無低氧血癥，但〔P（A-a）O2〕增高，超過15 mmHg；⑤ 經(jīng)99TCm-MAA肺外靜脈放射性同位素標(biāo)記物掃描或?qū)Ρ仍鰪姵曅膭訄D陽性證實肺內(nèi)血管擴張，尤其是肺基底部。

6.2 實驗室檢查：① 動脈血氣分析：最近研究表明，脈搏血氧測定仰臥位和直立位氧飽和度的差異是判斷肺氧合障礙簡單、無創(chuàng)的方法。脈搏血氧測定氧飽和度＜96%患者的敏感度為100%，特異度為88%［17］。PaO2＜ 70 mmHg、氧合指數(shù)＜ 300 mmHg，〔P（A-a）O2〕＞15 mmHg。血氣分析還可以鑒別肺內(nèi)解剖分流和功能性分流（VA/Q失調(diào)）；② 肺功能檢查（pulmonary function test， PFTs）：HPS 患者肺彌散能力正常到嚴(yán)重障礙;③ 胸部X線檢查：正常或伴有肺間質(zhì)結(jié)節(jié)狀陰影；④ 胸部CT檢查：廣泛的肺內(nèi)血管擴張，提示HPS診斷。高分辨CT可以排除其他疾病所致的肺纖維化引起的低氧血癥，提示肺血管擴張;⑤ 肺動脈造影：有創(chuàng)檢查，主要適用于HPS分型或鑒別肺動脈高壓及肺栓塞的患者。通過血管造影肺血管擴張狀態(tài)和患者純氧治療把HPS分為兩種類型。Ⅰ型較為多見，表現(xiàn)為彌漫性“蜘蛛樣”或“海綿狀”肺血管擴張，肺內(nèi)功能性分流，吸入純氧低氧血癥可明顯緩解，肝移植預(yù)后較好；Ⅱ型少見，表現(xiàn)為散在的血管畸形或交通支，孤立的動-靜脈分流，常伴嚴(yán)重的低氧血癥，吸入純氧低氧血癥不能緩解；⑥ 99锝白蛋白大聚體（99Tcm-MAA） 動態(tài)肺灌注顯像：正常情況下靜脈注射的99Tcm-MAA（直徑＞20 μm）積聚在肺毛細(xì)血管床（直徑＜8～15μm）處。HPS時放射性核素檢測到99Tcm-MAA通過擴張的肺毛細(xì)血管床聚積于肺外器官，如腦腎肝等。此法為侵入性檢查，可對肺內(nèi)分流進(jìn)行量化；⑦ 超聲心動圖：該技術(shù)是診斷肺內(nèi)血管擴張的金標(biāo)準(zhǔn)。較MAA檢查相比更敏感且能分辨心臟和肺內(nèi)血管分流，也可判斷肺動脈高壓。把生理鹽水或吲哚氰綠震蕩形成的微泡沫（直徑＞10 μm）注射到外周靜脈。在正常人體內(nèi)這種微泡沫由體循環(huán)回流右心進(jìn)入肺循環(huán)時在肺毛細(xì)血管床（直徑＜8～15 μm）被肺泡所吸收而不進(jìn)入左心。在HPS患者體內(nèi)，微泡沫通過擴張的肺毛細(xì)血管床或動靜脈分流回流入右房后經(jīng)過3～6個心臟周期即出現(xiàn)在左心房，在超聲心動圖顯示云霧狀陰影。此種方法比PaO2更靈敏可靠，可早期發(fā)現(xiàn)肺血管擴張。如微泡沫進(jìn)入右房后立即顯現(xiàn)在左心則提示房間隔缺損。

7 治 療

7.1 肝移植：隨著對HPS的深入研究，肝移植手術(shù)技術(shù)及圍術(shù)期器官保護技術(shù)的不斷提高，HPS患者進(jìn)行肝移植后療效確切，逐漸成為治療HPS唯一有效的手段。研究報道顯示，HPS患者接受肝移植后80%的患者HPS癥狀完全緩解［18］，但氧合作用恢復(fù)緩慢，一般需要6～12個月甚至更久［19］，HPS患者肝移植術(shù)后病死率為16%～38%。HPS患者的主要死因是肝臟疾病引起的消化道大出血、腎功能衰竭以及膿毒血癥而不是肺部疾病［20］。若肝移植術(shù)前PaO2≤50 mmHg或99Tcm-MAA肺分流≥20%，則患者術(shù)后病死率更高［21］。研究結(jié)果顯示，4%以上的HPS患者并肺動脈高壓發(fā)生率，肺動脈高壓患者肝移植術(shù)后病死率較單純HPS患者高［22］。還有研究認(rèn)為尸肝移植（deceased donor liver transplantation，DDLT）和活體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT） 后者的臨床療效更好［23］。在等待肝移植過程中，重度HPS患者 （PaO2≤60 mmHg）可優(yōu)先于終末期肝病評分（model for end-stage liver diease，MELD）選擇肝移植，從而提高HPS患者的總體生存率［24］。

7.2 吸氧及高壓氧艙治療：氧療可以增加肺泡內(nèi)氧分壓和濃度，有助于提高通氣/血流，改善功能性分流。肺血管造影HPSⅠ型患者氧療的效果較好，而Ⅱ型患者氧療后低氧血癥仍無法有效改善，與肺內(nèi)動靜脈短路真性分流有關(guān)。

7.3 栓塞治療：適用于HPSⅡ型患者，通過“圈狀栓塞術(shù)”治療孤立的肺動靜脈交通支，改善HPS患者的低氧血癥。

7.4 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）：TIPS可以改善患者的氧合功能，提高PaO2和肺泡動脈氧分壓，使呼吸困難的癥狀好轉(zhuǎn)，但是TIPS可能加重高循環(huán)動力狀態(tài)使血管擴張、動靜脈分流及低氧血癥加重造成HPS惡化。

7.5 藥物治療：目前認(rèn)為HPS的發(fā)病機制與NO及CO導(dǎo)致肺血管擴張和血管再生有關(guān)，藥物作用靶點主要集中在這些信號通路，但是尚無確切治療HPS的藥物。普萘洛爾、生長抑素類似物、環(huán)氧酶抑制劑、血管加壓素、烯丙哌三嗪、雌激素拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、亞甲藍(lán)、L-NAME、抗菌藥物、化療藥、血漿置換等均無肯定療效。研究發(fā)現(xiàn)，NO拮抗劑或NO合酶抑制劑（亞甲藍(lán)/L-NAME）可以抑制NO的產(chǎn)生，收縮肺血管增加血管阻力，減輕HPS患者的低氧血癥和肺血管擴張，但其臨床應(yīng)用仍需更多研究［25］。研究顯示，非特異性磷酸二酯酶抑制己酮可可堿抑制iNOS，降低NO產(chǎn)生及減輕血管再生，但也有人持不同意見，認(rèn)為該藥并沒有治療效果反而不良反應(yīng)較大［26］。而高君等［27］的研究認(rèn)為吡咯醛二硫氨基甲酸（pynolidine dithiocarbamate，PDTC）通過抑制HPS大鼠肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞中NF-κB活性，降低iNOS表達(dá)，從而減輕HPS。近幾年，有研究報道表明，大蒜能減少NO生成，對HPS有一定的療效，用大蒜治療HPS患者后，患者的動脈氧分壓明顯提高，但其確切療效仍需進(jìn)一步研究［28］。Chang等［29］的研究顯示，用在HPS鼠體內(nèi)外用索拉菲尼可以抑制VEGFR1和VEGFR2的表達(dá)及抑制血管再生，提高氣體交換、減少肺內(nèi)分流而減輕HPS。

綜上所述，HPS是慢性肝病引起的肺部疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為低氧血癥等缺氧癥狀，?？蓪?dǎo)致組織缺氧，進(jìn)一步惡化肝臟功能，目前尚無有效的內(nèi)科治療，肝移植手術(shù)有確切療效，可使病情得到部分緩解或治愈［30］。HPS的發(fā)病機制，推測與慢性肝病引起的體內(nèi)多種細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致肺血管擴張和血管生成有關(guān)。因此，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步了解HPS的發(fā)生、發(fā)展過程、檢查診斷和治療措施，不斷提高患者的生存率。