何方平

非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化*

何方平

非酒精性脂肪性肝??；動脈粥樣硬化；內(nèi)皮功能；炎癥

隨著生活飲食規(guī)律的改變，基于胰島素抵抗的非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病率不斷上升，但僅有不超過1%的NAFLD患者發(fā)生肝硬化，而發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險遠遠高于肝硬化。Ekstedt et al[1]進行的一項持續(xù)13.7年的隨訪研究顯示，在經(jīng)肝活檢病理學(xué)檢查證實為NAFLD患者中，僅有10%發(fā)生終末期肝病，發(fā)生心腦血管疾病的比例高達29%。近年來，多項研究證實動脈粥樣硬化性心血管疾病是NAFLD患者最重要的轉(zhuǎn)歸。

動脈粥樣硬化是動脈硬化類相關(guān)慢性疾病譜的核心環(huán)節(jié)。動脈粥樣硬化從發(fā)生發(fā)展到轉(zhuǎn)歸是由體內(nèi)眾多炎性細胞及炎性介質(zhì)參與其中的慢性炎癥過程，這一觀點被普遍認可[2]。主要累及體循環(huán)系統(tǒng)的彈力型動脈，包括主動脈及其一級分支、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈等。病變血管內(nèi)異常的復(fù)合糖類和脂質(zhì)聚集，纖維組織增生和鈣沉積，導(dǎo)致受累動脈管壁變厚變硬進而失去彈性、管腔狹窄以至完全閉塞，各類心腦血管疾病便相繼發(fā)生[3]。動脈粥樣硬化是眾多危險因素損傷血管內(nèi)皮而引起的一系列復(fù)雜的慢性炎癥反應(yīng)的最終結(jié)局。因此，內(nèi)皮功能障礙是發(fā)生動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)[4]。內(nèi)皮功能障礙在患者向動脈粥樣硬化進展過程中的作用已引起廣泛的關(guān)注。因此，探討NAFLD患者血管內(nèi)皮功能的改變，有利于我們對NAFLD與動脈粥樣硬化發(fā)生之間相關(guān)性的研究。

血管內(nèi)皮的生理作用主要是通過其為血管內(nèi)外的物質(zhì)交換及主動運輸提供的通透性屏障功能來實現(xiàn)的[5]。內(nèi)皮細胞的生理作用不僅僅只是調(diào)節(jié)血管緊張度，維持血管結(jié)構(gòu)，還有分泌抗凝、抗血小板聚集物質(zhì)和纖溶蛋白的作用，能阻止炎癥細胞及炎性介質(zhì)向血管壁黏附、堆積。

內(nèi)皮功能障礙有兩個重要的表現(xiàn)形式：第一種為血管張力的調(diào)節(jié)障礙，第二種為黏附凝集分子的表達異常。血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放的內(nèi)皮衍生松弛因子異常會引起血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)能力削弱，甚至消失[5]。內(nèi)皮衍生松弛因子的主要成分為一氧化氮（NO），NO的分泌異常及活力減低，將導(dǎo)致血管攣縮、收縮異常、栓子的形成及血管內(nèi)壁的增生等病理學(xué)改變，上述改變是動脈粥樣硬化啟動的主要表現(xiàn)形式，在動脈粥樣硬化的進展過程中也起著極為重要的作用。

國內(nèi)外報導(dǎo)的多項研究顯示NAFLD患者頸內(nèi)動脈中膜厚度顯著厚于對照人群，頸動脈斑塊的檢出率亦高于對照組。NAFLD患者肱動脈血流調(diào)控舒張功能低于正常人群，這將導(dǎo)致動脈粥樣硬化，甚至動脈事件相關(guān)死亡的風(fēng)險程度更高[6-8]。Angulo et al[9]在經(jīng)肝穿刺活檢病理學(xué)診斷的144例非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者，發(fā)現(xiàn)約29%患者體質(zhì)指數(shù)處于正常范圍。雖然NAFLD與代謝綜合征（Metabolic syndrome，MetS）密切相關(guān)，但可能又是一種獨立的疾病。在一項針對2型糖尿病患者動脈粥樣硬化相關(guān)因素的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)NAFLD相關(guān)的輕度升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平獨立相關(guān)于低肱動脈內(nèi)皮血流介導(dǎo)性血管擴張和胰島素高敏感性，提示炎癥是動脈粥樣硬化和胰島素抵抗的相關(guān)危險因素

有學(xué)者甚至提出動脈粥樣硬化在兒童時期啟動，在成人時期進展形成損害引起臟器功能不全、出現(xiàn)有癥狀的動脈粥樣硬化性心血管疾病的觀點。Schwimmer[10]回顧了817例兒童的尸檢資料，結(jié)果顯示在肝細胞脂肪變性超過5%的符合NAFLD兒童尸檢中，21%兒童尸體顯示冠狀動脈輕度粥樣硬化，重度動脈粥樣硬化的發(fā)生率為2%。脂肪肝兒童發(fā)生動脈粥樣硬化比率遠高于無脂肪肝的兒童。因此，有研究者提出，脂肪肝可能不只是動脈粥樣硬化的一個標志性產(chǎn)物，而可能是動脈粥樣硬化早期發(fā)病的危險因素[11]。Kesslerd[12]研究報道在急性冠脈綜合癥患者中NAFLD檢出率為50%～66%,顯著高于對照人群，而且NAFLD獨立于年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)，與冠心病的嚴重程度相關(guān)。Targher[13]研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了傳統(tǒng)導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素后，NAFLD與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。以上研究表明NAFLD可能是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

1 游離脂肪酸(Free fatty acids,FFA)為NAFLD患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的危險因素

FFA升高與NAFLD患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。循環(huán)FFA主要指長鏈脂肪酸（≥16個碳），包括飽和和不飽和脂肪酸。NAFLD患者循環(huán)FFA升高比較常見。有意思的是肝臟細胞攝取FFA是不受調(diào)節(jié)的。當(dāng)循環(huán)FFA水平增高時，肝細胞將攝取這些脂肪酸。FFA是疏水性質(zhì)的，可以彌散通過細胞膜或被脂肪酸結(jié)合蛋白或被脂肪酸轉(zhuǎn)運子CD36轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。肝細胞主要表達脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FATP5），可以輔助肝細胞攝取長鏈FFA。在缺乏脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的小鼠體內(nèi)，肝臟不會發(fā)生脂肪堆積，脂肪將聚集于其他組織。肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白主要表達于肝臟細胞胞漿中，在飽和脂肪誘導(dǎo)的甘油三脂沉積癥中，如果肝細胞缺乏該蛋白的表達，可以保護肝臟使其不發(fā)生脂肪變性。這些蛋白過表達則促進人肝細胞的脂毒性。目前，在NAFLD患者中這一模式的具體機制尚未能闡明。有人對循環(huán)FFA運輸?shù)礁闻K后轉(zhuǎn)換為甘油三脂含量進行測量，肝細胞甘油三酯和循環(huán)中含甘油三酯的脂蛋白顆粒包括酯化脂肪酸有三種來源：循環(huán)FFA、來自飲食中碳水化合物和氨基酸通過原位成脂合成脂質(zhì)、飲食中的脂肪酸。丁曉東等發(fā)現(xiàn)在空腹和進食狀態(tài)下人體脂肪組織來源的FFA占到循環(huán)中FFA含量的82%和62%。兩者分別提供了肝臟和循環(huán)中富含甘油三酯蛋白顆粒中FFA的比例分別為59%和62%。因此，肝臟甘油三脂主要來源于循環(huán)中FFA，而FFA主要是由脂肪細胞脂解產(chǎn)生。被內(nèi)臟脂肪分解的FFA一般情況下均通過門靜脈直接進入肝臟。有研究報導(dǎo)隨著機體內(nèi)臟脂肪含量的增加，釋放入門靜脈的FFA量亦增加[14]。

NAFLD的一個典型特征是IR導(dǎo)致血清FFA含量異常增高。循環(huán)中的FFA為肝臟合成甘油三酯提供底物，同時可能具有直接的細胞毒性。與其他靶器官相比，在肥胖、IR時脂肪組織發(fā)生脂肪細胞凋亡，導(dǎo)致脂解增強，釋放FFA增多，分泌脂肪細胞因子和炎癥細胞因子。這些異常伴隨著肝細胞IR，促進肝細胞脂肪變的發(fā)生。

部分NAFLD患者發(fā)生NASH并可進展為肝纖維化或肝硬化。NASH發(fā)生的機制主要包括脂肪酸氧化增強、氧化應(yīng)激、細胞膜脂肪酸和磷脂成分的改變、細胞膽固醇含量的改變、神經(jīng)酰胺信號異常，以及FFA的直接毒性作用。循環(huán)FFA可以活化肝臟多種細胞內(nèi)應(yīng)答，包括JNK、TLR4、Bax活化、溶酶體通透性改變和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進而引起線粒體通透性改變和肝細胞凋亡。NAFLD時肝細胞凋亡更常見于NASH患者，脂肪變的肝細胞對自身程控性細胞死亡的易感性增強。這種脂毒性與MetS密切相關(guān)，且極有可能是MetS的原發(fā)病理生理基礎(chǔ)。

有研究報導(dǎo)，F(xiàn)FA自身在條件脂質(zhì)和碳水化合物代謝方面發(fā)揮重要作用。作為脂肪細胞代謝的主要產(chǎn)物，F(xiàn)FA可以直接作用于中間代謝產(chǎn)物，同時可以特異性地影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。尤其特別的是，內(nèi)臟脂肪組織來源的FFA可以損害胰島素信號，促進糖原異生。因此，胰島素調(diào)節(jié)著脂肪降解和FFA的可獲得性，而FFA則可以調(diào)節(jié)胰島素功能。脂肪組織的脂解調(diào)節(jié)作用對全身FFA提供的量起著關(guān)鍵作用。在正常生理狀況下，脂類物質(zhì)的氧化速率往往高于脂解作用供應(yīng)脂質(zhì)為燃料的能力，F(xiàn)FA的供應(yīng)與脂質(zhì)氧化要求是不對稱的。

長期高FFA血癥引起的脂毒性可引起β細胞的損傷，加重IR，同時損害內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，導(dǎo)致一氧化氮產(chǎn)生減少，引起正常的血管收縮功能發(fā)生障礙[15]。

2 NAFLD相關(guān)炎癥與患者動脈粥樣硬化相關(guān)

Siddiqui[16]對6442例無癥狀的健康體檢者進行血清ALT檢測發(fā)現(xiàn)，ALT與心血管疾病有關(guān)。Wang[17]對NAFLD患者血清ALT水平與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系進行系統(tǒng)研究提示，與ALT正常者比較，ALT增高的NAFLD患者頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險增加（P＜0.05）。因此，他們認為血清ALT水平與頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險增加呈正相關(guān)，可運用于心腦血管疾病風(fēng)險預(yù)測。Ioannou[18]研究報道，主要系NAFLD相關(guān)ALT升高的人群發(fā)生動脈粥樣硬化相關(guān)心腦血管病變的概率升高。Schindhelm[19]對NAFLD人群進行的10年隨訪研究顯示，高血清ALT水平是NAFLD患者出現(xiàn)CCVD的獨立危險因素，獨立于以往傳統(tǒng)的經(jīng)典的動脈粥樣硬化其他危險因素。Goessling[20]通過20年的系統(tǒng)跟蹤隨訪研究提示,在調(diào)整了年齡、性別后,ALT上升水平與動脈粥樣硬化相關(guān)性心血管疾病的風(fēng)險增加有相關(guān)性。在非酒精性脂肪性肝病患者,ALT每升高10IU/L，其動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險也增高[17]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示ALT升高與肝臟炎癥不存在相關(guān)性，但也有一些反對的觀點。ALT在肝臟含量最為豐富，ALT升高與內(nèi)皮功能的相關(guān)性從另一個側(cè)面提示NAFLD炎癥與動脈粥樣硬化進展存在相關(guān)性。

肝臟是重要的代謝器官及全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)中心，是各類炎癥因子及體液因子的生產(chǎn)器官及靶器官，由脂肪組織、巨噬細胞及內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的這些炎癥介質(zhì)在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病啟動和進展過程中發(fā)揮協(xié)同及拮抗作用[21-23]。NAFLD患者脂肪變的肝細胞不可避免的伴有線粒體功能障礙、免疫狀態(tài)改變，發(fā)生肝細胞變性、壞死，進而誘導(dǎo)肝細胞合成C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6、IL-12、單核細胞趨化蛋白（MCP）-1等炎性化學(xué)因子，導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，進而出現(xiàn)全身系統(tǒng)性低度炎癥反應(yīng)。Rane[24]發(fā)現(xiàn)抑制糖尿病肥胖大鼠肝臟調(diào)節(jié)炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄的NF-κB表達，可降低肝細胞合成炎性化學(xué)因子。NAFLD患者肝組織TNF-α mRNA明顯高于正常人。同時TNF-α可刺激黏附分子的過度表達、白細胞的黏附和遷徙，是動脈粥樣硬化的最早期病理學(xué)改變。C-反應(yīng)蛋白可利用與脂蛋白結(jié)合激活補體這一經(jīng)典途徑，釋放炎性遞質(zhì)，能引起人類內(nèi)皮細胞粘附因子的過度表達和激活，加速動脈粥樣硬化的進程。在動脈粥樣硬化進展過程中動脈內(nèi)膜下出現(xiàn)的斑塊不僅僅只是因為脂質(zhì)的慢性沉積，而是一種慢性的炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物。NAFLD患者高ALT水平反應(yīng)了肝臟高炎癥狀態(tài)，與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。

3 動脈粥樣硬化的檢測指標

臨床常用的檢測動脈硬化的指標包括頸動脈內(nèi)膜斑塊和內(nèi)膜厚度，但在研究中采用的指標包括侵入性和非侵入性兩類：

3.1 侵入性血管內(nèi)皮功能檢測方法通過向冠狀動脈內(nèi)輸注內(nèi)皮依賴性的刺激物質(zhì)如硝酸甘油、乙酰膽堿，測定冠狀動脈內(nèi)徑和血流量的前后變化。Ludmer[25]最先采用冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)，向冠狀動脈內(nèi)注入乙酰膽堿引起冠狀動脈劑量依賴性舒張依靠內(nèi)皮的完好性。如果內(nèi)皮功能障礙，NO釋放受損，則由于血管平滑肌細胞對乙酰膽堿產(chǎn)生直接反應(yīng)而出現(xiàn)收縮反常，目前這類方法已經(jīng)很少采用。3.2非侵入性血管內(nèi)皮功能檢測方法包括彈性功能檢測如脈搏波傳導(dǎo)速度、脈搏波形分析、反射波增強百分比（AI）等。內(nèi)皮依賴性舒張功能檢測技術(shù)包括離子電滲透激光多普勒血流測定、靜脈閉塞體積描記術(shù)和肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能檢測（Brachial artery flow mediated dilation，F(xiàn)MD）。臨床工作中，通過頸部血管超聲技術(shù)測定頸動脈中膜厚度已成為目前評估血管內(nèi)皮功能，判斷疾病預(yù)后的較理想指標。以上無創(chuàng)檢測技術(shù)經(jīng)濟方便，但缺點是對早期病變檢測靈敏度較低。

3.3 生物標志物的定量分析生物學(xué)指標對評估內(nèi)皮功能障礙具有明顯的優(yōu)勢，此法是測定血管內(nèi)皮功能的較直接的方法。利用內(nèi)皮功能障礙發(fā)生進展過程中的炎性因子、活性分子及其代謝產(chǎn)物來評價內(nèi)皮細胞的功能，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等、TNF-α、黏附分子、血管內(nèi)皮細胞生長因子、亞硝酸鹽、白細胞分化抗原14、硝酸鹽、C反應(yīng)蛋白等[26]。3.4 Endo-PAT無創(chuàng)檢測血管內(nèi)皮功能內(nèi)皮依賴性血管舒張功能是目前評估內(nèi)皮功能的最有效的指標[4]。外周動脈張力測定（Peripheral arterytonometry，PAT）技術(shù)的核心是測定血管內(nèi)皮細胞介導(dǎo)的血管張力的變化。上述血管張力的變化是通過阻斷肱動脈導(dǎo)致的動脈反應(yīng)性充血來實現(xiàn)的，而對側(cè)上肢血管張力的改變作為同步對照，排除非內(nèi)皮細胞依賴性血管張力變化對檢測過程造成的干擾和誤差。利用系統(tǒng)計算機軟件技術(shù)計算RHI，從而評估內(nèi)皮功能。Bonetti[27]報導(dǎo)PAT技術(shù)的敏感性為80%，特異性為85%。外周動脈張力測定技術(shù)是通過美國FDA認證的唯一的無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能診斷系統(tǒng)。外周動脈張力測定技術(shù)作為非侵入性檢測技術(shù)具有較好的可重復(fù)性[28,29],其操作簡單，是一項很有發(fā)展空間的技術(shù)，目前已經(jīng)成為內(nèi)皮功能檢測的金標準。

綜上所述，雖然非酒精性脂肪性肝病在肝纖維化、肝硬化、肝癌領(lǐng)域，越來越成為消化、肝病界醫(yī)師的挑戰(zhàn)，然而從全因死亡的角度而言，NAFLD患者動脈粥樣硬化進展更應(yīng)該成為我國脂肪肝專業(yè)領(lǐng)域醫(yī)師的關(guān)注重點。在NAFLD患者群中早期篩查和阻斷動脈粥樣硬化，無疑對促進國民健康、延長健康生存，將是一種積極而且節(jié)約醫(yī)療資源的舉措。

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（收稿：2017-03-06）

（本文編輯：陳從新）

Atherosclerosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease

He Fangping.Department of Liver Disease，F(xiàn)irst AffiliatedHospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，Xingjiang Autonomous Region，China

Nonalcoholic fatty liver disease；Atherosclerosis；Endothelial function；Inflammation

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.003

國家自然科學(xué)基金資助項目(編號：81360138)

830054烏魯木齊市新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科

何方平，女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會“肝病與代謝”學(xué)組委員，致力于非傳染性肝病尤其是代謝性肝病、肝硬化和肝細胞癌的臨床研究。E-mail: hefp@sina.com