張婷婷，何茜冬，葉 云，唐 妍

（中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，廣東 中山 528400）

前言

在IVF控制性促排卵（COS）周期，于卵泡成熟前誘發(fā)促黃體生成素（LH）高峰，其結(jié)果可使未成熟卵泡提前發(fā)生黃素化，血漿孕激素水平提前升高。1993年，Legro首次將這一現(xiàn)象命名為“未成熟卵泡提前黃素化”（Premature luteinization，PL）。為了抑制COS周期早發(fā)LH峰出現(xiàn)所誘導(dǎo)的卵泡期血漿P升高，近二十多年，垂體抑制劑--GnRH類似物被廣泛應(yīng)用[1]。盡管垂體降調(diào)節(jié)已作為常規(guī)方案應(yīng)用于IVF/ICSI等助孕周期，但仍可發(fā)現(xiàn)卵泡期輕度P升高，發(fā)生率約12.4%～61%。

1 卵泡提前黃素化的發(fā)生機(jī)理

要了解PL的發(fā)生，首先應(yīng)區(qū)分PL發(fā)生在黃素化環(huán)境還是非黃素化環(huán)境。

1.1 黃素化環(huán)境

1991年，Check對內(nèi)分泌正常的不孕女性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)自然周期中卵泡提前黃素化現(xiàn)象的存在，發(fā)生率為13%。在未使用GnRH類似物周期，PL發(fā)生多與hCG扳機(jī)日之前自發(fā)出現(xiàn)的LH峰有關(guān)，但具體機(jī)制不詳[2]。

1.2 非黃素化環(huán)境

使用GnRH類似物抑制LH峰的ART周期發(fā)生PL的機(jī)理更復(fù)雜更具有爭議性。2001年Johnny的數(shù)據(jù)顯示，GnRH-a降調(diào)后，hCG扳機(jī)日LH的水平在PL組和對照組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Hofmann在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)即使將卵巢刺激周期中GnRH-a的劑量翻倍，盡可能排除垂體降調(diào)不完全可能，同樣無法完全抑制P升高。由于GnRH-a可以抑制95%～98%的患者在排卵前出現(xiàn)早發(fā)的LH峰，但卵泡期P仍有升高，表明黃素化環(huán)境并不是PL發(fā)生的唯一原因。

在COS周期，P增多與FSH的作用下多卵泡募集有關(guān)。有研究者發(fā)現(xiàn)，多數(shù)PL的發(fā)生與獲卵數(shù)、FSH劑量及hCG扳機(jī)日E2水平呈密切相關(guān)[3]。hCG扳機(jī)日血漿P水平與卵巢反應(yīng)的強(qiáng)度（＞14mm卵泡數(shù)、hCG扳機(jī)日E2水平及獲卵數(shù)）有關(guān)，卵巢刺激越強(qiáng)，患者就有越多的卵泡發(fā)育及越高的血漿P水平，而且無論是GnRH激動(dòng)劑還是拮抗劑周期，F(xiàn)SH促排劑量越高，卵泡期P水平越高。2017年Ozgur Oktem及其團(tuán)隊(duì)首次從酶學(xué)層面支持這一理論，他們發(fā)現(xiàn)FSH可直接增強(qiáng)甾體激素合成中3β-羥基類固醇脫氧酶（3β-HSD）的表達(dá)及活性，使顆粒細(xì)胞中孕烯醇酮更多向P轉(zhuǎn)化，P進(jìn)一步向雄激素轉(zhuǎn)化需要17α-羥化酶（17α-OH）的作用，但顆粒細(xì)胞低表達(dá)17α-OH，故而抑制顆粒細(xì)胞合成雄激素；顆粒細(xì)胞合成的P跨膜進(jìn)入卵泡膜細(xì)胞進(jìn)一步代謝，在LH參與下，P可在17a-羥化酶側(cè)鏈裂解酶作用下轉(zhuǎn)化成雄激素，若缺失LH，卵泡膜細(xì)胞中P不能繼續(xù)轉(zhuǎn)化，聚集并滲漏入血導(dǎo)致循環(huán)中P水平升高，同時(shí)該發(fā)現(xiàn)也為“兩細(xì)胞兩性腺激素”學(xué)說提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。

除了FSH作用理論外，另一種解釋認(rèn)為PL與卵巢低儲備相關(guān)，它的出現(xiàn)是卵泡發(fā)育不良的一種狀態(tài)，卵泡提前黃素化的發(fā)生可能是隱匿的卵巢功能下降的早期指標(biāo)，其敏感性甚至早于卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)下FSH的水平，但具體機(jī)制尚不清楚。

2 卵泡提前黃素化對妊娠的影響

hCG扳機(jī)日血漿孕激素水平升高是否與IVF周期的妊娠結(jié)局相關(guān)一直是學(xué)者們爭論的熱點(diǎn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為卵泡期提前升高的P可影響IVF新鮮周期移植的子宮內(nèi)膜，超生理劑量的激素水平不僅導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，而且也會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性，導(dǎo)致胚胎種植率下降。Vanni等在2016年發(fā)現(xiàn)，如果將所有囊胚冷凍后進(jìn)行下一周期的解凍胚胎移植，那么COS過程中出現(xiàn)的PL將對臨床妊娠結(jié)局無影響。有學(xué)者認(rèn)為增高的E2與低妊娠率有關(guān)，過高的甾體激素可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生改變，使胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步。此外，P升高對妊娠率的影響還可能與卵巢的反應(yīng)強(qiáng)度有關(guān)，多卵泡發(fā)育預(yù)示著較好的胚胎質(zhì)量和種植能力。

同時(shí)，也有不少學(xué)者認(rèn)為PL發(fā)生對妊娠結(jié)局無影響。2007年Venetis 發(fā)表的Mete分析并未發(fā)現(xiàn)卵泡期升高的孕激素與臨床妊娠率存在相關(guān)性，但這篇Mete分析所統(tǒng)計(jì)的文章異質(zhì)性較大。2013年，Griesinger團(tuán)隊(duì)分析了1890個(gè)IVF周期，他們發(fā)現(xiàn)在卵泡高反應(yīng)組（獲卵數(shù)＞18個(gè)），hCG扳機(jī)日血漿P＞1.5ng/ml并未對后續(xù)的臨床妊娠率產(chǎn)生影響。Martinez認(rèn)為在IVF周期中患者的年齡、獲卵數(shù)、卵巢刺激方案及用藥劑量等都可對妊娠率產(chǎn)生影響，而P可受到促排方案、促性腺激素的選擇、患者年齡及卵巢反應(yīng)等影響，hCG扳機(jī)日P水平不能作為一個(gè)較好的臨床結(jié)局預(yù)測指標(biāo)。

PL是否影響對妊娠結(jié)局還受到統(tǒng)計(jì)方法的干擾。Venetis最近的一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究中用雙變量法分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)未得出P與妊娠率相關(guān)，但采用多變量回歸分析后發(fā)現(xiàn)兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。

3 卵泡提前黃素化的新命名

鑒于P升高需明確發(fā)生在黃素化環(huán)境還是非黃素化環(huán)境，且術(shù)語中時(shí)機(jī)描述存在不統(tǒng)一性，2011年Younis.JS將其命名為：黃素化起源的孕激素升高（elevated luteinized origin progesterone ,ELOP）和非黃素化起源的孕激素升高（non-elevated luteinized origin progesterone ,NELOP）。根據(jù)上述命名，多數(shù)使用GnRH類似物抑制早發(fā)LH峰的ART周期，孕激素升高起源于非黃素化環(huán)境，故應(yīng)稱為NELOP更為合適。

4 結(jié) 論

對PL進(jìn)行了簡單的概述。希望通過本文的闡述可以使讀者對PL的發(fā)生及影響有一個(gè)初步的了解，也期待更多前瞻性、大樣本的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)能為我們帶來更加清晰的臨床評判和應(yīng)對方法。

參考文獻(xiàn)

[1] Jerome H.Check,Jeffrey S Chase.Premature luteinization:treatment and incidence in natural cycles[J].Human Reproduction,1991,6:190-193.

[2] Johnny S.Younis.“Premature luteinization”in the era of GnRH analogue protocols: time to reconsider[J].Assist Reprod Genet,2011,28:689-692.

[3] Bosch E,Labarta E.Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles[J].Hum Reprod,2010,25:2092-2100.