謝秀華，孔心涓，饒偉（.青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 青島 66003；.青島大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植中心，山東 青島 66003）

自從1963年美國Starzl教授開展世界首例原位肝移植手術(shù)以來，臨床開展肝移植手術(shù)已超過50年， 挽救了無數(shù)終末期肝病患者的生命。然而，肝移植術(shù)后的多種并發(fā)癥也已成為影響其生存率和生活質(zhì)量的重要因素，其中術(shù)后感染尤為明顯。因此，合理使用抗菌藥物及免疫抑制劑預(yù)防肝移植術(shù)后感染非常重要。由于影響肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥的因素復(fù)雜，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)中心對肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥病原體的構(gòu)成、耐藥分析及易感因素均有不少研究報(bào)道。本文將對以上3個(gè)方面的臨床研究進(jìn)行綜述，從而為臨床上更有效地防治肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥提供理論支持。

1 病原體構(gòu)成

肝移植術(shù)后存活率的改善，得益于手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、圍術(shù)期管理水平的提高及移植術(shù)后排斥反應(yīng)的減少等［1］。早年國外研究表明，肝移植術(shù)后感染病死率高達(dá)50%［2］。近年來，隨著高級別廣譜抗菌藥物的合理應(yīng)用及圍術(shù)期管理水平的提高，肝移植術(shù)后感染病死率有所下降。

Moon等［3］的研究表明，移植后感染作為術(shù)后早期并發(fā)癥之一，機(jī)會性致病菌較為多見，這與術(shù)后免疫抑制劑的使用密不可分。當(dāng)前有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生率為30%～70%［4］，其病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌，以細(xì)菌感染較為多見［5］。Kim等［6］對144例樣本的研究顯示，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)菌血癥的發(fā)生率可達(dá)21%～33%。Mukhtar等［7］對246例樣本的研究表明，感染多發(fā)生在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，其中革蘭陰性菌感染率為74%，而革蘭陽性菌感染率為24%，革蘭陰性菌中75%為多重耐藥菌。法國最大的肝移植中心進(jìn)行了1項(xiàng)為期10年的包括710例肝移植患者的研究，Bert等［8］認(rèn)為近幾年產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌菌株呈增多趨勢，這是造成肝移植術(shù)后感染的重要菌種。吳金道等［9］對1 380株病原體進(jìn)行分析的結(jié)果同樣顯示，革蘭陰性菌占優(yōu)勢（占69.57%），而革蘭陽性菌和真菌分別占20.07%和10.36%。而Kawecki等［10］及劉建明等［11］的研究均表明，革蘭陽性菌的感染率高于革蘭陰性菌的感染率。

近幾年革蘭陰性菌的感染率呈上升趨勢，甚至已逐步超越革蘭陽性菌，成為感染的主要病原體，這種變化可能與人們對腸道細(xì)菌移位認(rèn)識的不斷加深有關(guān)［12］。但是不同研究中心的術(shù)后感染率及病原體分布呈現(xiàn)差異性，這可能與國家/地區(qū)間醫(yī)療水平、病原菌流行病學(xué)等差異有關(guān)。盡管各中心的研究結(jié)果不完全一致，但是感染并發(fā)癥的發(fā)生的確不容忽視，仍是肝移植醫(yī)師值得重視的領(lǐng)域。

2 耐藥分析

當(dāng)前大部分肝移植中心術(shù)后仍常規(guī)應(yīng)用他克莫司（或環(huán)孢素A）+嗎替麥考酚酯＋潑尼松三聯(lián)抗排斥治療，而機(jī)會性致病菌感染已成為實(shí)體器官移植發(fā)病率和病死率的重要原因之一［13］，因此，如何調(diào)節(jié)肝移植術(shù)后的抗排斥治療力度與病原體感染防治之間的矛盾成為肝移植醫(yī)師的重點(diǎn)和難點(diǎn)，尤其是目前臨床上細(xì)菌耐藥現(xiàn)象呈現(xiàn)日益增加的趨勢。

根據(jù)2012年國際耐藥菌定義，肝移植術(shù)后感染多呈現(xiàn)多重耐藥（multi-drug resistance，MDR）現(xiàn)象， 而泛耐藥現(xiàn)象和極端耐藥現(xiàn)象的報(bào)道比較少見［14］。MDR的出現(xiàn)可能與移植前后長期大量使用廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑等因素有關(guān)，也與國內(nèi)近年來病原體的高耐藥趨勢有關(guān)。除了鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、耐甲氧西林的金葡萄球菌、耐萬古霉素的腸球菌等耐藥菌外，F(xiàn)abian等［1］的研究結(jié)果表明，念珠菌屬和曲霉菌屬也是真菌感染中的“?？汀?，這無疑給抗感染治療增加了難度。革蘭陰性菌對美羅培南、阿米卡星、亞胺培南較為敏感，耐藥率均低于30%，而對頭孢曲松、氨曲南等的耐藥率均較高；革蘭陽性菌對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧較為敏感，耐藥率均低于20%，而對氨芐西林、諾氟沙星等耐藥率均較高［8］。這說明MDR已經(jīng)成為全球范圍性問題。在這樣的背景下，需嚴(yán)格掌握抗菌藥物的使用，盡可能減少M(fèi)DR的發(fā)生。

當(dāng)前，各個(gè)器官移植中心均已認(rèn)識到肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥的重要性，根據(jù)本中心的感染情況進(jìn)行相關(guān)研究，然而，其研究結(jié)果卻不盡相同。這充分說明感染并發(fā)癥的研究仍存在進(jìn)步空間，需要我們不斷探索和研究。同時(shí)，也督促我們提高醫(yī)療技術(shù)和改進(jìn)用藥認(rèn)知，從而降低耐藥率的發(fā)生，提高肝移植患者的生存率和生活質(zhì)量。

3 易感因素

肝移植患者術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生可能與以下易感因素相關(guān)：患者術(shù)前營養(yǎng)狀況、手術(shù)時(shí)長、 術(shù)中出血量及輸血量、留置重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit， ICU）時(shí)間及拔管時(shí)間［15］、術(shù)后免疫抑制劑的使用、有無糖尿病、再次手術(shù)及再次移植等［16］。Chen等［17］對中國臺灣地區(qū)68例肝移植患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，膽道狹窄也是術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素。另外，手術(shù)刺激、免疫抑制劑的使用均可激發(fā)受體內(nèi)潛伏的病原菌，同時(shí)供體組織也極有可能攜帶相關(guān)潛伏病原菌進(jìn)入受體［18］，當(dāng)出現(xiàn)誘因時(shí)上述病原菌均可爆發(fā)，進(jìn)而造成術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生。

肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥的診斷通常較為困難，如發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高等癥狀或檢查可能會被掩蓋或缺乏［19］，因此，鑒別術(shù)后感染的影響因素并制定預(yù)防措施更加值得重視。Juntermanns等［20］對201例樣本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease， MELD） 評分高與感染的高發(fā)生率并不相關(guān)，但在并發(fā)膿毒癥的患者中，病死率更高，因此在MELD評分高的患者中，預(yù)防感染非常必要。而文強(qiáng)等［21］的研究表明，術(shù)前MELD評分是監(jiān)測肝移植術(shù)后感染發(fā)生及判斷預(yù)后的良好指標(biāo)。Shi等［22］對475例肝移植患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ～Ⅳ期肝性腦病、移植前經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物、術(shù)后泌尿道感染、腹腔感染等4項(xiàng)因素為多重耐藥菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示，移植前廣譜抗菌藥物的應(yīng)用可使肝移植受體術(shù)后發(fā)生多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［22-24］。Santoro-Lopes等［25］認(rèn)為，術(shù)前即存在耐藥菌定植的患者術(shù)后多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)也會增加。而Vera等［4］研究顯示，留置ICU時(shí)間的延長能夠增加術(shù)后感染的發(fā)病率。研究表明，縮短ICU留置時(shí)間、住院時(shí)間和早期拔除導(dǎo)管是降低肝移植術(shù)后菌血癥發(fā)生率的重要因素［6］。楊富等［26］通過Meta分析也印證了上述研究結(jié)果，留置ICU時(shí)間的延長及氣管插管時(shí)間（≥72小時(shí)） 的延長使術(shù)后多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。Kim等［27］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對大部分肝移植術(shù)后患者來說，早期進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)可以降低細(xì)菌感染和膽管并發(fā)癥的發(fā)生率。

因此，積極控制肝移植圍術(shù)期相關(guān)影響因素有助于降低肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生率，從而為提高移植物存活率及患者的生存質(zhì)量打下良好的基礎(chǔ)。

4 總 結(jié)

迄今為止，肝移植手術(shù)已在全世界得到推廣，在廣大終末期肝病患者壽命延長的同時(shí)，也大大提高了患者的生活質(zhì)量。Watt等［28］對多中心的肝移植研究發(fā)現(xiàn)，肝移植患者的1、5及10年存活率已分別達(dá)到85%、68%及50%。我國肝移植歷經(jīng)多年的發(fā)展，目前術(shù)后移植肝生存率和受者生存率均已接近世界先進(jìn)水平，鄭樹森等［29］的研究顯示，截止到2014年，國內(nèi)較大移植中心肝移植圍術(shù)期病死率已降至5%以下，受者的術(shù)后1、5及10年生存率已分別達(dá)到90%、80%及70%。然而，肝移植術(shù)后感染并發(fā)癥仍是肝移植手術(shù)無法避免且亟待重視的并發(fā)癥之一。

肝移植患者由于處于免疫抑制狀態(tài)等因素，感染的相關(guān)臨床表現(xiàn)可能不典型，而非感染因素也可引起發(fā)熱等感染類似的臨床表現(xiàn)，使得肝移植患者感染并發(fā)癥的早期診治較為困難。而且，移植后患者感染的病原體范圍廣泛，病情發(fā)展迅速，因此，積極進(jìn)行病原菌的分離培養(yǎng)、盡早發(fā)現(xiàn)病原體、了解藥敏情況、對指導(dǎo)臨床選擇有效的抗菌藥物十分必要。術(shù)后應(yīng)及時(shí)拔除各種引流管，嚴(yán)格掌握侵入性操作的適應(yīng)證，盡可能降低術(shù)后繼發(fā)細(xì)菌感染的發(fā)生率，在一定程度上提高肝移植患者術(shù)后的生存率及生活質(zhì)量［30］。肝移植術(shù)后發(fā)生感染并發(fā)癥的原因很多，因此，在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范抗菌藥物的管理和使用，必要時(shí)可進(jìn)行主動篩查監(jiān)測是否存在耐藥菌定植。

綜上所述，肝移植患者術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生率、病原體分布情況等因移植中心而異，但總體流行趨勢及分布情況相似，而其危險(xiǎn)因素則包含范圍甚廣，明確高關(guān)聯(lián)度的危險(xiǎn)因素將有助于臨床醫(yī)師在實(shí)際的臨床工作中加以避免或減少。