周 榮，尉杰忠?，馬存根,3,4

（1.大同市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西大同037009；2.山西大同大學(xué)腦科學(xué)研究所，山西大同037009；3.山西中醫(yī)學(xué)院“2011”協(xié)同創(chuàng)新中心/神經(jīng)生物學(xué)研究中心，山西太原030024；4.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，山西太原030001）

ROCK抑制劑對(duì)AD的神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展

周 榮1，尉杰忠2?，馬存根2,3,4

（1.大同市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西大同037009；2.山西大同大學(xué)腦科學(xué)研究所，山西大同037009；3.山西中醫(yī)學(xué)院“2011”協(xié)同創(chuàng)新中心/神經(jīng)生物學(xué)研究中心，山西太原030024；4.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，山西太原030001）

阿爾茨海默病是常見的老年性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，特別是空間學(xué)習(xí)記憶能力障礙為主要臨床特征。AD的病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，以Aβ淀粉樣蛋白聚集形成老年斑和tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)為主要病理特征。目前臨床上尚無有效治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者的腦中，與神經(jīng)元喪失相比突觸數(shù)量減少更明顯，突觸數(shù)量與患者認(rèn)知功能的損害程度密切相關(guān)。促進(jìn)神經(jīng)再生藥物可使AD患者已受損或壞死的海馬區(qū)腦神經(jīng)細(xì)胞能夠再生，延緩AD的發(fā)展。因此通過神經(jīng)再生促進(jìn)藥對(duì)AD進(jìn)行治療的前景令人向往。本文綜述了神經(jīng)再生與AD的關(guān)系和ROCK抑制劑對(duì)AD神經(jīng)保護(hù)作用。

阿爾茨海默??；ROCK通路；神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease,AD）是一種最常見的癡呆類型，約占全部老年期癡呆疾病的半數(shù)以上，隱匿起病，緩慢進(jìn)展，進(jìn)行性加重。2015年，全球約新診斷990萬例癡呆患者，預(yù)計(jì)到2050年，全球AD患者人數(shù)將從目前的4 600萬人增加至1.315億人，報(bào)道稱我國現(xiàn)有AD患者人數(shù)也已達(dá)800多萬。因此，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制和有效治療藥物的研究越來越多。研究發(fā)現(xiàn)，在AD的疾病演變過程中，海馬神經(jīng)再生發(fā)生改變，而通過對(duì)大腦中海馬區(qū)被破壞的神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)并促使其再生，能夠明顯改善AD癥狀及病理進(jìn)程[1]。本文將從神經(jīng)再生與AD的關(guān)系、參與神經(jīng)保護(hù)的相關(guān)因子及通路、ROCK信號(hào)通路的相關(guān)作用等方面進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)再生與AD的關(guān)系

神經(jīng)再生是指神經(jīng)前體細(xì)胞產(chǎn)生新神經(jīng)元的過程。包括神經(jīng)突觸的出芽、生長和延伸，并與周圍神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系，完成神經(jīng)支配和神經(jīng)信號(hào)的傳遞[2]。神經(jīng)元的發(fā)育過程，包括了分化、遷移、極化、定向生長、與靶細(xì)胞建立突觸聯(lián)系等一系列動(dòng)態(tài)變化過程。神經(jīng)再生過程受神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞周圍調(diào)控因子等多因素調(diào)節(jié)。AD使海馬神經(jīng)再生受阻，而海馬神經(jīng)再生受阻加重AD[3]。AD主要病理特征之一就是神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞的損傷及死亡。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者神經(jīng)元突觸較正常人可減少36%～46%，并與臨床表現(xiàn)相關(guān)[4]。新的研究發(fā)現(xiàn)，通過大鼠腦室內(nèi)注射AD的標(biāo)志性病理產(chǎn)物Aβ1-42，大鼠可出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重的神經(jīng)元損壞[5]。增加海馬神經(jīng)元軸突生長，改善受損神經(jīng)元的功能，可以改善AD的認(rèn)知功能。

2 參與神經(jīng)保護(hù)的相關(guān)因子及通路

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，中樞神經(jīng)受損后基本無再生可能，可能有如下幾方面原因：①神經(jīng)元受損后穩(wěn)定性極差，非常容易死亡;②中樞神經(jīng)損傷后，微環(huán)境產(chǎn)生一些抑制神經(jīng)再生的因子使神經(jīng)再生受限;③成熟神經(jīng)元損傷后本身修復(fù)能力極弱；④炎癥反應(yīng)降低了腦內(nèi)的神經(jīng)再生。正常狀態(tài)下，神經(jīng)微環(huán)境為神經(jīng)元提供神經(jīng)營養(yǎng)因子，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)損傷后，由于微環(huán)境中存在多種抑制神經(jīng)再生的分子，缺乏神經(jīng)生長刺激因子，阻斷了突觸的再生過程[6]。研究發(fā)現(xiàn)，抑制神經(jīng)再生的微環(huán)境有多種抑制性因子形成，如蛋白聚糖、GIF、NI-35等，這些抑制性因子由CNS中膠質(zhì)細(xì)胞分泌。幾種突觸再生抑制蛋白(如Nogo、MAG和OMgp)也在髓鞘中被發(fā)現(xiàn)，其中以Nogo尤為關(guān)鍵。這些突觸再生抑制蛋白通過與一個(gè)共同的受體Nogo受體(NgR復(fù)合體)結(jié)合，將信號(hào)傳入細(xì)胞，激活Rho激酶（ROCK）信號(hào)通路[7]，使中樞神經(jīng)再生抑制。

近年來研究表明，成年嚙齒類和靈長類海馬、嗅球等部位可產(chǎn)生新的神經(jīng)元，具有一定神經(jīng)再生能力。ROCK可能參與神經(jīng)突觸異常、免疫炎性反應(yīng)和神經(jīng)變性。而ROCK抑制劑（Rho kinase inhibitor,RKI）可以明顯促進(jìn)脊髓損傷后小鼠軸突再生及功能恢復(fù)[8]，因此目前認(rèn)為ROCK通路是中樞神經(jīng)再生的主要信號(hào)通路。

3 ROCK信號(hào)通路及ROCK抑制劑在神經(jīng)保護(hù)方面的作用

研究發(fā)現(xiàn)ROCK抑制劑具有治療AD的諸多細(xì)胞基礎(chǔ)和分子基礎(chǔ)，有促進(jìn)神經(jīng)再生的作用。RKI是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族中的一員。RKI有2個(gè)亞型：ROCK-I和ROCK-II[9]。這2個(gè)亞型具有高度同源性,尤其在激酶區(qū)的同源性高達(dá)92%[10]。盡管ROCK-I和ROCK-II具有高度的同源性，但是它們?cè)跈C(jī)體的表達(dá)定位是不同的。ROCK-I在非神經(jīng)組織如心臟、骨骼肌、腎、脾臟等中表達(dá)，ROCKII主要在脊髓、大腦皮質(zhì)、海馬中表達(dá)。Rho結(jié)合位點(diǎn)位于ROCK羧末端螺旋式盤旋區(qū)域，從而調(diào)節(jié)激酶活性。研究表明多種神經(jīng)退行性疾病中，均有ROCK的表達(dá)增高。ROCK的異常激活還存在于缺血性腦血管病及神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變中，導(dǎo)致血管痙攣和神經(jīng)元死亡。使用RKI后，神經(jīng)軸突生長顯著增加，受損神經(jīng)元功能有所恢復(fù)。研究表明，RKI可以通過抑制caspase-3而有效保護(hù)神經(jīng)元[11]。抑制ROCK可以使海馬神經(jīng)元軸突數(shù)量增加。ROCK的異常激活已在AD的模型腦中被發(fā)現(xiàn)，ROCK可以調(diào)節(jié)AD病理產(chǎn)物Aβ1-42的產(chǎn)生，ROCK激活可使腦中Aβ1-42產(chǎn)生增加，通過抑制ROCK可降低神經(jīng)系統(tǒng)Aβ1-42的水平[12]。經(jīng)Fasudil治療后，大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力明顯改善，病理實(shí)驗(yàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元受損較輕[13]。

目前臨床唯一使用的RKI是鹽酸法舒地爾(Fasudil)，最早在日本上市，作為治療蛛網(wǎng)膜下腔出血藥物。Couch[14]等研究發(fā)現(xiàn)通過腦室內(nèi)注射Fasudil，可以觀察到APP/PS1轉(zhuǎn)基因大鼠海馬的CA1區(qū)椎體細(xì)胞的樹突長度明顯延長，分支減少。而且Fasudil可通過抑制ROCK，增加海馬錐體神經(jīng)元突觸功能。Fasudil腹腔注射能使STZ引起的大鼠學(xué)習(xí)記憶功能下降得到改善，而海馬齒狀回顆粒下區(qū)(STZ)經(jīng)腦室內(nèi)注射能在一定程度上模擬AD患者的特征[15]。研究發(fā)現(xiàn)ERK1/2活性升高可能使AD大鼠海馬突觸數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致大鼠認(rèn)知功能下降。Fasudil可能降低ERK1/2的活性，保護(hù)海馬突觸結(jié)構(gòu)，改善AD大鼠的認(rèn)知功能[15]。其保護(hù)突觸結(jié)構(gòu)和功能的機(jī)制可能與Fasudil所致的LIMK2和confilin脫磷酸化過程有關(guān)。

4 結(jié)語

綜上所述，ROCK通路在AD病理過程中異常激活及RKI在神經(jīng)保護(hù)方面的積極作用給我們帶來廣泛的想象空間。RKI能降低AD模型的Aβ水平，改善AD大鼠認(rèn)知功能。使用RKI后神經(jīng)突起生長顯著增加，從而促進(jìn)損傷后局灶性神經(jīng)功能的恢復(fù)，對(duì)AD有調(diào)節(jié)神經(jīng)再生的作用。雖然目前對(duì)AD尚無比較理想的治療方案，但RKI已成為治療AD的潛在藥物，對(duì)臨床上AD的防治提供一條新的思路。

[1]何娜，殷明，王澤劍.成年海馬神經(jīng)再生與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].神經(jīng)藥理學(xué)報(bào)，2013，3(6)：36－43．

[2]Ryan T J，Grant S G.The origin and evolution of synapses[J].Nat Rev Neurosci,2009,10：701-712.

[3]李青，周金和，紀(jì)浩洋，等.微管相關(guān)蛋白tau在不同年齡大鼠海馬內(nèi)的定位分布特點(diǎn)[J].中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志,2013,22(3)：193-198.

[4]張輝，張海飛，李艷花，等.口服鹽酸法舒地爾治療小鼠EAE有效性初探[J].中國病理生理雜志，2013，29(11)：2060-2065.

[5]張玲玲，金英，隋海娟.阿托伐他汀對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的大鼠AD模型保護(hù)作用及其機(jī)制研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2014,30(2)：270-274.

[6]任斐，彭婉舒，貢時(shí)雨，等.神經(jīng)再生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國藥物與臨床，2014,14(4)：473-476.

[7]郭文娟，張紅珍，李艷花，等.補(bǔ)陽還五湯促進(jìn)中樞神經(jīng)再生作用研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2016,22(3)：434-436.

[8]張宏男.神經(jīng)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2012.

[9]李娜，孔一輝，李為民.Rho激酶抑制劑與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2009,30(4)：673-676.

[10]郭愛華.鹽酸法舒地爾對(duì)內(nèi)毒素致大鼠急性腎損傷的防治作用研究[D].泰安：泰山醫(yī)學(xué)院,2010.

[11]肖保國.Rho激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀及其在神經(jīng)內(nèi)科疾病中的應(yīng)用前景[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008,33(1)：99-112.

[12]Linterman M A,Rigby R J,Wong R K,et al.Follicular helper T cells are required for systemic autoimmunity[J].J Exp Med,2009,206(3)：561-576.

[13]Petratos S,Li Q X,George A J,et al.The beta-amyloid protein of Alzheimer's disease increases neuronal CRMP-2 phosphorylation by a Rho-GTP mechanism[J].Brain，2008,131：90-108.

[14]Couch B A,DeMarco G J,Gourley S L,et al.Increased dendrite branching in APP/PS1 mice and elongation of dendrite arbors by fasudil administration[J].J Alzheimers Dis,2010,20(4)：1003-1008.

[15]胡瑛.ROCK-ERK1/2通路對(duì)AD大鼠海馬神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)功能的影響及機(jī)制探討[D].泰安：泰山醫(yī)學(xué)院,2012.

Neuroprotective Effects of ROCK Inhibitors on Alzheimer's Disease

ZHOU Rong1，YU Jie-zhong2，MA Cun-gen2,3,4
(1.Department of Neurobiology，The fifth people’s Hospital of Datong，Datong 037009；2.Institute of Brain Science，Shanxi Datong University，Datong Shanxi,037009；3."2011"Collaborative Innovation Center/Research Center of Neurobiology,Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan Shanxi,030024；4.Department of Neurology，the First Clinical Medical College，Shanxi Medical University，Taiyuan Shanxi,030001)

Alzheimer's disease is a progressive degenerative disease of the central nervous system,which is mainly manifested by the impairment of memory and cognition.The etiology and pathogenesis of the complex,with A amyloid protein aggregation and tau protein abnormal phosphorylation of the formation of neuronal fiber entanglement as the main pathological characteristics.There is no effective treatment method for the target.The study found that in the brain of patients with AD,compared with the loss of neurons in the number of synapses is more obvious,the number of synapses and the degree of impairment of cognitive function in patients with the degree of impairment is closely related to.At the same time we are also pleased to find that the promotion of nerve regeneration drugs can make the AD patients have been damaged or necrotic hippocampal neuronal cells can be regenerated,delaying the development of AD.Therefore,the prospects for the treatment of AD through nerve regeneration is undoubtedly desirable,this article on the pathogenesis of AD related immune inflammatory response to do a review.

alzheimer disease;rock;neuroprotective

R742

A

〔責(zé)任編輯 楊德兵〕

1674-0874(2017)01-0049-03

2016-10-18

國家自然科學(xué)基金[81272163]、[81471412];山西省國際科技合作項(xiàng)目[2013081058];山西省回國留學(xué)人員重點(diǎn)科研資助項(xiàng)目[2014-重點(diǎn)7];山西中醫(yī)學(xué)院“2011”培育計(jì)劃項(xiàng)目[2011PY-1];山西省大同市科技局基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目[2014105-1]

周榮（1981-），女，山西大同人，在讀碩士,研究方向：老年癡呆；?尉杰忠(1975-),男,副教授,通信作者。