張才銘宋小寧黃文華

康復(fù)新液治療難治性氣胸漏氣的臨床實(shí)踐

張才銘1，2宋小寧2黃文華1，3?

目的評(píng)價(jià)康復(fù)新液對(duì)慢性阻塞性肺氣腫并發(fā)難治性氣胸的治療價(jià)值和安全性。方法選擇2014年1月～2016年6月的慢性阻塞性肺氣腫并發(fā)難治性氣胸患者50例，分為2組，各25例，所有患者行胸腔閉式引流術(shù)，待肺大部分復(fù)張后，兩組分別給予胸腔注入康復(fù)新液100mL（治療組）、沙培林5KE+生理鹽水100mL（對(duì)照組），比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果治療組漏氣終止時(shí)間為6.88±3.47 d，略低于對(duì)照組（8.60±5.63 d），差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組的胸液蛋白含量明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)過(guò)6個(gè)月至12個(gè)月的隨訪，治療組沒(méi)有復(fù)發(fā)病例，對(duì)照組復(fù)發(fā)2例（8%），兩組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論胸腔內(nèi)灌注康復(fù)新液對(duì)慢性阻塞性肺氣腫并發(fā)難治性氣胸，臨床效果良好，是治療難治性氣胸的有效手段。

康復(fù)新液；沙培林；慢性阻塞性肺氣腫；難治性氣胸

慢性阻塞性肺?。–OPD）伴發(fā)繼發(fā)性氣胸常嚴(yán)重影響患者的生命且需要采用更積極的手段處理，解決呼吸問(wèn)題、防止氣胸復(fù)發(fā)［1］，但通常的做法是經(jīng)過(guò)不斷的胸穿抽氣、胸腔閉式引流、負(fù)壓吸引、注入常用胸膜粘連劑等，其治療時(shí)間長(zhǎng)，效果難保證。盡管內(nèi)鏡治療公認(rèn)有良好的效果并仍在取得不斷進(jìn)步［2，3］，但COPD患者仍然要涉及到麻醉和高復(fù)發(fā)率問(wèn)題。胸腔內(nèi)注射胸膜粘連劑是臨床較常用的治療漏氣的方法，如高滲葡萄糖、沙培林等［4，5］，主要優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小，患者能夠耐受，但也涉及到較差的臨床效果、副作用和較高的費(fèi)用問(wèn)題。康復(fù)新來(lái)源于美洲大蠊提取物，含有多元醇類、表皮生長(zhǎng)因子、粘糖氨酸等活性物質(zhì)，具有促進(jìn)組織修復(fù)作用［6］。作為一個(gè)效果良好的外用藥，自2014年1月以來(lái)，我們嘗試通過(guò)胸腔內(nèi)注射康復(fù)新液促使胸膜產(chǎn)生炎癥、胸膜粘連，解決胸膜漏氣問(wèn)題，并取得較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

研究對(duì)象為2014年1月～2016年6月期間收住入院，診斷為難治性自發(fā)性氣胸的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均為慢性阻塞性肺氣腫患者，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②所有患者就診時(shí)氣胸致肺萎縮30%以上，入院后經(jīng)過(guò)一周抗炎、祛痰、胸腔引流等治療，仍有持續(xù)漏氣。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)青霉素及頭孢類抗生素有過(guò)敏反應(yīng)者；②不同意該研究方案的患者。

將全部入選患者按就診時(shí)間先后，分為治療組（康復(fù)新液組）、對(duì)照組（沙培林組）各25例。兩組患者年齡、性別、發(fā)作次數(shù)、病程、病因等臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

藥物準(zhǔn)備及給藥方法：根據(jù)CT胸肺平掃結(jié)果，了解彌漫性肺大皰形成情況、胸膜粘連情況，及氣胸分布情況，確認(rèn)胸腔引流管的位置（必要時(shí)調(diào)整胸管位置或重新行胸腔閉式引流術(shù)），留置16#硅膠胸管，外接三腔水封瓶。入院后經(jīng)過(guò)一周抗炎、祛痰、胸腔引流等治療，仍有持續(xù)漏氣，開始胸腔內(nèi)注入藥物。胸腔內(nèi)注射藥物的第二天進(jìn)行胸液的生化檢查，肺漏氣終止后確認(rèn)肺復(fù)張第2天拔掉胸腔引流管（以2周作為療效的觀察周期），同時(shí)停止抗生素的使用。

a、治療組：康復(fù)新液100mL（內(nèi)蒙古京新藥業(yè)有限公司），經(jīng)胸管胸腔內(nèi)注射，夾閉胸管2小時(shí)，同時(shí)囑患者每半小時(shí)變動(dòng)體位1次（依次頭低腳高位、左側(cè)位、右側(cè)位、俯臥位），開放胸管，保留胸管一定的高度（可以引出氣體，而盡量保持藥物較長(zhǎng)時(shí)間存留于胸腔），同時(shí)予低負(fù)壓（5 cmH2O）吸引水封瓶，達(dá)到模擬胸腔生理負(fù)壓，促進(jìn)肺復(fù)張后臟層與壁層胸膜廣泛接觸粘連；每2天1次，直至胸腔漏氣停止。

b、對(duì)照組：沙培林（山東魯亞制藥有限公司）5KE，生理鹽水100mL稀釋后經(jīng)胸管胸腔內(nèi)注射一次，使用前必須作青霉素皮試。方法同治療組；每周1次，直至胸腔漏氣停止。若14天以后治療失敗，繼續(xù)采用康復(fù)新液治療。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者注藥次數(shù)、漏氣終止時(shí)間、住院天數(shù)、有效病例數(shù)、胸液白細(xì)胞數(shù)、胸液蛋白含量等治療指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；若1＜T＜5，采用連續(xù)校正χ2值；若T＜1，采用Fisher確切檢驗(yàn)計(jì)算概率，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效情況

治療組的漏氣終止時(shí)間、胸液白細(xì)胞含量低于對(duì)照組；胸水蛋白含量顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。治療組中1例14天后仍有少量持續(xù)漏氣，復(fù)查CT提示胸腔大部分粘連，繼續(xù)胸腔注入康復(fù)新液，第19天后停止漏氣，該病例以無(wú)效計(jì)算。對(duì)照組有6例2周后仍漏氣（其中有2例因反復(fù)發(fā)熱持續(xù)10天左右，僅胸腔內(nèi)注射一次沙培林）。以治療失敗改胸腔內(nèi)注射康復(fù)新液后治愈；對(duì)照組中治療無(wú)效的病例均復(fù)查CT證實(shí)雙肺未達(dá)到廣泛粘連、且仍持續(xù)漏氣（統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見表2）。

2.2 術(shù)后隨訪

50例患者出院后定期門診復(fù)查，并通過(guò)電話隨訪，治療組患者術(shù)后6月至1年無(wú)一例復(fù)發(fā)。沙培林組復(fù)發(fā)例數(shù)分別為2例，復(fù)發(fā)率為8%，明顯高于觀察組（0），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表2 兩組病人化學(xué)胸膜固定術(shù)后情況

表3 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較

圖1 康復(fù)新液應(yīng)用使胸液形成的膠凍狀物質(zhì)

3 討論

COPD并發(fā)氣胸患者，由于支氣管壁長(zhǎng)期充血、水腫、纖維增生，支氣管平滑肌和彈力纖維破壞、機(jī)化引起管腔狹窄，細(xì)支氣管阻塞、扭曲，產(chǎn)生活瓣機(jī)制形成肺大泡，當(dāng)肺內(nèi)壓突然增高時(shí)破裂形成氣胸。難治性氣胸是指自發(fā)性氣胸經(jīng)胸腔閉式引流或持續(xù)負(fù)壓吸引超過(guò)1周仍大量漏氣者。COPD并發(fā)難治性氣胸患者，外科治療手段以行VATS（胸腔鏡下肺大泡切除）及VAMT（胸腔鏡輔助小切口肺大皰切除）為主，并行胸膜固定術(shù)，費(fèi)用昂貴，創(chuàng)傷大。由于彌漫性肺大皰的存在，這些手術(shù)術(shù)后持續(xù)肺漏氣比較常見，且全麻術(shù)后容易并發(fā)肺部感染及肺不張，甚至出現(xiàn)呼吸功能衰竭，多數(shù)患者未能達(dá)到最佳治療效果且并發(fā)癥嚴(yán)重。采用藥物胸腔注射經(jīng)人工方法導(dǎo)入胸膜腔，促使臟、壁層胸膜產(chǎn)生無(wú)菌性及變態(tài)反應(yīng)性炎癥，引起胸膜粘連，如滑石粉（talc）、高滲葡萄糖液、沙培林、凝血酶、強(qiáng)力霉素等以及自體新鮮血液修胸腔灌注，均起到一定作用尤其是talc的使用［4，7-10］，但多數(shù)患者胸腔內(nèi)注射藥物后出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)（如劇烈胸悶胸痛、長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、胸膜反應(yīng)、可能致癌性等）而無(wú)法進(jìn)行，部分注射藥物后胸膜粘連不完全而多次復(fù)發(fā)；talc超過(guò)5 g可能產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，也逐漸被放棄。臨床上比較常用，療效相對(duì)確切且副作用相對(duì)較少的藥物有沙培林及50%葡萄糖，治療1～2周后部分病人可取得一定預(yù)期效果［4，5］。內(nèi)鏡下胸膜磨損法及肺大泡切除［10］是目前較好的處理方法，但涉及到麻醉問(wèn)題對(duì)于老年的COPD可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。針對(duì)COPD并發(fā)難治性氣胸患者，經(jīng)胸腔內(nèi)注射藥物既能達(dá)到良好的效果，同時(shí)副作用輕微，目前臨床上較少有報(bào)道。

康復(fù)新液的主要成分為美洲大蠊提取物，其藥理作用包括［11］促血管增生、組織修復(fù)作用、抗腫瘤的輔助用藥、改善循環(huán)作用?？祻?fù)新液已廣泛應(yīng)用于食道癌、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、肺結(jié)核、外傷、潰瘍、瘺管、褥瘡、燒傷等創(chuàng)面，且未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)?？祻?fù)新液治療難治性氣胸漏氣的文獻(xiàn)報(bào)道不多，張鳴華等［14］報(bào)道，胸腔內(nèi)注射沙培林2-5KE治療難治性氣胸療效明顯，主要不良反應(yīng)：發(fā)熱51.6%，胸悶48.4%，胸痛29.0%，中等量胸腔積液25.8%，個(gè)別患者出現(xiàn)胃腸不適、惡心反應(yīng)。尚未發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液的明顯不良反應(yīng)，但童衛(wèi)杭等［16］報(bào)道外用康復(fù)新液致1例變態(tài)反應(yīng)，可能與過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)，建議有過(guò)敏史患者慎用。

本實(shí)驗(yàn)50例難治性氣胸患者，作胸膜固定術(shù)后，治療組的有效率為96%（24/25），沒(méi)有復(fù)發(fā)（0/25），對(duì)照組的有效率分別為76%（19/25），復(fù)發(fā)率分別為8（2/25）%。從以上數(shù)據(jù)中可知，在漏氣終止時(shí)間、治愈率方面，康復(fù)新液比沙培林效果更好，且康復(fù)新液組胸液蛋白含量要顯著高于沙培林組。由于使用康復(fù)新液后胸腔內(nèi)產(chǎn)生大量的蛋白含量可以形成膠凍狀物質(zhì)，覆蓋胸膜漏氣口，促進(jìn)胸膜粘連，因此很大程度可以解釋康復(fù)新液組的漏氣終止時(shí)間少于沙培林。另外，從本組病例可見，康復(fù)新液同沙培林一樣，作為胸膜粘連劑，能夠彌散地分布在胸膜上，且能發(fā)生更廣泛的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步誘發(fā)胸膜纖維化和肉芽腫形成，導(dǎo)致胸膜腔粘連閉合。

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免疫刺激因子LIGHT通過(guò)激活T細(xì)胞抑制腫瘤生長(zhǎng)

根據(jù)一項(xiàng)新的研究，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)可能有助于阻止腫瘤生長(zhǎng)。芝加哥伊利諾伊大學(xué)的研究人員報(bào)告說(shuō)，在具有結(jié)腸癌的小鼠中稱為L(zhǎng)IGHT的化學(xué)細(xì)胞因子的增加激活免疫系統(tǒng)的天然殺傷癌T細(xì)胞，并導(dǎo)致原發(fā)性腫瘤和肝臟中的轉(zhuǎn)移性腫瘤收縮。LIGHT是以前發(fā)現(xiàn)的在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移患者中具有低水平表達(dá)的免疫刺激化學(xué)信使。結(jié)果發(fā)表在Cancer Research。

結(jié)腸癌是美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。UIC醫(yī)學(xué)院外科副教授Ajay Maker博士說(shuō)，“對(duì)于大多數(shù)已經(jīng)傳播到肝臟的結(jié)腸癌患者，目前的治療方法是姑息的，這不是治愈性的。雖然研究表明免疫治療可能是對(duì)晚期癌癥的一種有前途的方法，但這種治療對(duì)晚期胃腸道轉(zhuǎn)移尚未非常成功?！?/p>

Maker和他的同事在小鼠模型中建立結(jié)腸癌腫瘤，其中動(dòng)物具有完整和未經(jīng)編輯的免疫系統(tǒng)。一旦腫瘤大小可見，將小鼠隨機(jī)分成兩組-一組在腫瘤中開啟細(xì)胞因子LIGHT，另一組作為對(duì)照組用于比較。

“我們證明了遞送治療性免疫刺激的細(xì)胞因子導(dǎo)致T細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥[瘤并成為活化的腫瘤殺傷細(xì)胞，”Maker說(shuō)：“這種活動(dòng)是特別令人興奮的，因?yàn)樗跊](méi)有任何其他化療或干預(yù)下導(dǎo)致深刻的抗腫瘤免疫反應(yīng)。操縱我們的天然防御系統(tǒng)，以打擊腫瘤。”

“我們不僅發(fā)現(xiàn)LIGHT表達(dá)促進(jìn)腫瘤消退，經(jīng)進(jìn)一步研究，我們還確定了負(fù)責(zé)縮小腫瘤的T細(xì)胞-CD8的特定類型，”Maker說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)是強(qiáng)大的，有很大的臨床潛力”。（源：生物360；英文原文：https://medicalxpress.com/news/2017-03-scientistsimmune-cancer-growth.html）

Effect of Kangfuxin Solution on treating air-leakage in patients with secondary spontaneous pneumothorax

ZHANG Caim ing1,2,SONG Xiaoning2,HUANGWenhua1,3.
1Department of anatomy;School of Basic Medical Sciences;GuangxiMedical University,Nan′ning,Guangxi 530021;2Department of Surgery, The Affiliated Shunde Hospital,Guangzhou University of Chinese Medicine,Shunde，Guangdong 528300;3State Key Laboratory of clinical anatomy;School of Basic Medical Sciences;Southern Medical University, Guangzhou 510080,China.Corresponding author：HUANGWenhua，huangwenhua2009@139.com

ObjectiveTo evaluate the therapeutic value and safety of Kangfuxin Solution in treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）patients with refractory pneumothorax.MethodsFifty COPD patients with refractory pneumothorax were included in the study which began from January 2014 to June 2016.All subjects were divided into treatment group and control group,25 patients in each group.Thoracal closed drainage was performed in every patient.After lung recruitment maneuver,100 ml kangfuxin solution（treatment group）,100 ml sapylin 5KE plus 0.9%Nacl（control grou）were injected into thoracic cavity in each group respectively.And the clinical effects and side reactions were record and analyzed.Resu lts The air leaks time in treatment group was 6.88±3.47 d, while 8.60±5.63 d lower in control group.There was no difference between two groups.Hydrothorax protein of treatmentgroup was obviously higher than thatof control group（P＜0.05）.The follow-up ranged from 6 to 12months.Two cases recurred in control group.ConclusionKangfuxin solution injection of thoracic cavity showed an effective outcome to COPD patients with refractory pneumothorax.At least the efficacy of Kangfuxin solution injection was notworse than of sapylin.

Kangfuxin Solution;sapylin,COPD;refractory pneumothorax

R655.3

A

10.3969/j.issn.1009-976X.2017.01.017

2016-12-12）

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015B010125005）

1530021廣西南寧廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖教研室；2528300廣東順德廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬順德區(qū)中醫(yī)院外二科；3510080廣州南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院國(guó)家臨床解剖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

?通訊作者：黃文華，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：huangwenhua2009@139.com