張日雄 吳祖光 李恩 劉宏濤 陳楷 張灼新 曾海敬 李志旺

進(jìn)展期結(jié)直腸癌根治術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的臨床相關(guān)性研究

張日雄 吳祖光*李恩 劉宏濤 陳楷 張灼新 曾海敬 李志旺

目的評(píng)估進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者在行腹腔鏡下根治性切除術(shù)后采取腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的臨床療效及安全性。方法選擇兩組在我院收治的78例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，一組為聯(lián)合化療組（39例），在行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)后，首先行腹腔熱灌注化療（IHIPC）3次，然后再采用全身化療，方案為（XELOX）；另一組為單一化療組（39例），在行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)后，單純采用全身化療，方案為（XELOX）。對(duì)兩組患者的臨床療效及安全性進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果聯(lián)合化療組患者在化療后，其KPS評(píng)分升高率為53.85%，單一化療組在化療后，其KPS評(píng)分升高率為25.64%，兩者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的各種不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）；對(duì)兩組患者術(shù)后隨訪5年，聯(lián)合化療組的患者在第l、3、5年的生存率分別為94.87%、84.62%、69.23%，單一化療組分別為92.31%、64.10%、46.15%，兩組患者在第3、5年的生存率進(jìn)行比較，其差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者在行腹腔鏡下根治性切除術(shù)后采取腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療，可能提高了患者的術(shù)后生存質(zhì)量及生存率，且不良反應(yīng)也無明顯增加。

進(jìn)展期結(jié)直腸癌；腹腔熱灌注化療；聯(lián)合化療；全身化療

根治性結(jié)直腸癌切除術(shù)后實(shí)施預(yù)防或治療性輔助化療是治療結(jié)直腸癌最有效的常規(guī)手段，但仍然有20%以上患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1，2］。腹膜種植轉(zhuǎn)移也是比較常見的一種轉(zhuǎn)移方式，Papachristodoulou等的隨訪數(shù)據(jù)報(bào)道Dukes B期和Dukes C期的局部復(fù)發(fā)率分別是11%和15.9%；Bonjer報(bào)告直腸癌術(shù)后3年局部復(fù)發(fā)率為5%［3］。近年以來，隨著腹腔熱灌注化療（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHIPC）在臨床上逐漸受到重視，特別是在治療和預(yù)防結(jié)直腸癌的腹膜種植轉(zhuǎn)移方面得到重視。目前，有相關(guān)臨床研究結(jié)果表明，進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，在行根治性切除術(shù)后給予腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療，可使患者術(shù)后生存率得到提高［4-7］。本研究是對(duì)進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者在術(shù)后采用聯(lián)合化療方案與單一全身化療方案進(jìn)行對(duì)比，進(jìn)一步探討腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療對(duì)進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的臨床療效，為進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的術(shù)后化療提供更多的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年1月至2016年12月收治進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，將患者分為聯(lián)合化療組（IHIPC+XELOX方案）和單純化療組（XELOX方案）具體詳見表1。

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）一般情況良好，沒有腸梗阻表現(xiàn)，無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等功能障礙，全身情況能耐受手術(shù)和化療；（2）無肝、肺等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；（3）體力狀況評(píng)分（Karnofsky評(píng)分）≥70分；（4）預(yù)計(jì)患者生存時(shí)間≥6月；（5）3個(gè)月內(nèi)未接受其他化療。

共78例患者入組，每組39例，患者或者其家屬簽署知情同意書。聯(lián)合化療組患者在行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)后，首先行腹腔熱灌注化療（HIPC）3次，然后再采用全身化療，方案為（XELOX）。單一化療組患者在行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)后，單純采用全身化療，方案為（XELOX）。進(jìn)行全身化療的入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）已經(jīng)行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)；（2）術(shù)后病理均顯示無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。

兩組患者在性別、年齡、腫瘤分布、病理類型、病理分期等一般臨床資料比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（詳見表1）。

表1 兩組患者的一般情況（±s，n）

表1 兩組患者的一般情況（±s，n）

P年齡/歲性別聯(lián)合化療組（39例）58.6±9.1單純化療組（39例）59.8±7.80.530 0.655男女22 17 20 19原發(fā)腫瘤位置結(jié)腸癌直腸癌病理分類高分化腺癌中分化腺癌低分化腺癌粘液腺癌未分化癌病理分期Dukes A Dukes B Dukes C 0.802 28 11 29 10 0.546 3 2 20 9 6 1 0 1 5 18 11 7 1 0 0.650 24 17 22

1.2 治療方法

兩組患者均行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)，聯(lián)合化療組的患者在手術(shù)結(jié)束前，將4條腹腔熱灌注化療專用管留置于左右膈下及盆腔，作為灌注治療及引流用。管口位于上腹部的2條引流管的管口放置在左側(cè)膈下和右側(cè)肝腎隱窩，HIPC完成后其中一條盆腔引流管可作為手術(shù)后腹腔引流管。管口位于下腹部的2條引流管的管口放置在兩側(cè)盆底。各引流管一般放置在腋前線平面，把放置在腫瘤附近的管作為灌注管，把放置在遠(yuǎn)離腫瘤區(qū)域管作為流出管。將氟尿嘧啶（400mg/ m2）用4000mL生理鹽水稀釋作為腹腔灌注化療液，以廣州廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)的BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進(jìn)行化療。

聯(lián)合化療組患者在術(shù)后當(dāng)天麻醉清醒前就開始行腹腔熱灌注化療，將熱灌注化療儀的管套與腹腔內(nèi)的灌注管連接好后，先開放外循環(huán)，將化療液恒溫加熱至43℃后，再開放體內(nèi)循環(huán)，關(guān)閉體外循環(huán)，從靠近腫瘤部位的灌注管注入，從遠(yuǎn)離腫瘤的引流管引出。將化療液以400mL/min的流速均勻的注入患者腹腔，開始先關(guān)閉引流管，注入大約6min后等腹腔膨隆后再打開引流管（具體要看患者腹部充盈的情況），開始真正的循環(huán)灌注，控制化療液在患者腹腔中進(jìn)行60 min的循環(huán)，注意保持循環(huán)的通暢；等灌注完成后關(guān)閉灌注管，引出大部分化療液，留置約500m L化療液于患者腹腔內(nèi)。

為了預(yù)防患者在化療后出現(xiàn)腸粘連、腹痛、嘔吐等不良反應(yīng)，用地塞米松10mg、2%利多卡因10mL經(jīng)灌注管注入患者腹腔，昂丹司瓊4 mg靜脈推注。在腹腔熱灌注化療過程中，隨時(shí)觀測患者的體溫、心率、呼吸、血氧、血壓、出汗的情況，灌注同時(shí)補(bǔ)充液體量，防止發(fā)生脫水。第1次腹腔熱灌注化療是在術(shù)后在復(fù)蘇室麻醉未清醒狀態(tài)下進(jìn)行的，第2、3次分別在第1次灌注后24 h、48 h進(jìn)行，由于此時(shí)患者是清醒狀態(tài)下，所以在灌注前都要進(jìn)行鎮(zhèn)靜，我們的腹腔熱灌注治療都是在手術(shù)室進(jìn)行的，由麻醉師實(shí)施鎮(zhèn)靜，并在心電監(jiān)護(hù)儀的監(jiān)測下進(jìn)行，3次化療完成后，將留置于體內(nèi)的引流管拔出?；颊哂谛g(shù)后第4周開始采用XELOX化療方案進(jìn)行全身化療（具體跟單一化療組相同）；每3周為一個(gè)療程，持續(xù)治療6個(gè)療程。

單一化療組患者在術(shù)后第4周開始采用XELOX化療方案進(jìn)行化療。第1天，用奧沙利鉑130mg/m2用5%葡萄糖溶液500mL稀釋，緩慢靜脈滴注；卡培他濱（希羅達(dá)）850～1000mg/m2，bid，po，d1～14；化療前予復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，靜脈化療過程中給予昂丹司瓊止吐，化療過程中輔以必要的升白細(xì)胞藥物治療，為了防止卡培他濱引起的手足綜合征，加用大劑量的維生素B6片；每3周為一個(gè)療程，持續(xù)治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的治療前后的Karnofsky（KPS）評(píng)分、化療過程中的不良反應(yīng)、術(shù)后5年生存率情況，并做對(duì)比分析。

1.4 術(shù)后隨訪及療效評(píng)價(jià)

術(shù)后隨訪：所有患者術(shù)后每3個(gè)月在門診復(fù)查1次，復(fù)查項(xiàng)目包括患者的癥狀、生命體征、血常規(guī)、肝腎功能、CEA、CA19-9、胸、腹腔增強(qiáng)CT。療效評(píng)價(jià)：治療前后KPS評(píng)分變化以升高、穩(wěn)定、下降表示。KPS評(píng)分上升10分以上為升高；KPS評(píng)分上升或下降在10分以內(nèi)為穩(wěn)定；KPS評(píng)分降低在10分以上為下降。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，采用例（百分率）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前后KPS評(píng)分比較

通過對(duì)兩組患者化療前后的KPS評(píng)分進(jìn)行分析比較，可以發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療組的患者在治療后，其KPS評(píng)分升高率為53.85%，單一化療組的為25.64%，可見聯(lián)合化療組明顯高于單一化療組，兩組患者的KPS升高率對(duì)比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療對(duì)進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者在行腹腕鏡下結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)后的預(yù)后起到明顯改善作用，見表2。

表2 兩組患者化療前后KPS評(píng)分比較［n（%）］

2.2 兩組患者化療不良反應(yīng)比較

聯(lián)合化療組患者的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)、皮膚癥狀的發(fā)生率與單一化療組比較無明顯差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)的比較［n（%）］

2.3 隨訪

兩組患者隨訪5年的生存率比較從隨訪的結(jié)果可以看出，兩組患者在隨訪期1年的生存率無明顯差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而聯(lián)合化療組患者在隨訪期3年、5年的生存率分別為84.62%、69.23%，明顯高于單一化療組的64.10%、46.15%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者的5年生存率比較［n(%)］

3 討論

結(jié)直腸癌患者手術(shù)后非常容易發(fā)生肝臟和腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高可能與手術(shù)中沒有徹底清除結(jié)直腸癌灶和癌細(xì)胞脫落至腹腔有關(guān)［8］。目前，國內(nèi)腹腔熱灌注化療逐漸成為結(jié)直腸癌治療過程中的輔助治療手段之一，由于腹腔容積比較大，可以容納大量的化療液，而且與癌組織的接觸時(shí)間比較長，能夠有效殺滅手術(shù)過程中脫落到腹腔的癌細(xì)胞。有研究表明，殺滅癌細(xì)胞的最佳的溫度是42℃～45℃，低于或高于此溫度時(shí)，化療效果都不好，而且過高的溫度還會(huì)對(duì)正常的組織細(xì)胞造成損傷。采用恒溫系統(tǒng)進(jìn)行腹腔熱灌注化療，能有效地維持腹腔內(nèi)化療液的溫度，從而達(dá)到更好地殺滅腹腔內(nèi)脫落的癌細(xì)胞，還能夠減少溫差對(duì)傷口的刺激，減少吻合口漏和切口裂開的發(fā)生率。因此，術(shù)后行腹腔內(nèi)化療，可以使腹腔內(nèi)殘留癌灶、游離癌細(xì)胞直接與高濃度的化療藥物接觸，從而達(dá)到殺死癌細(xì)胞、增強(qiáng)化療效果的作用［9-11］。

在本組研究中，使用奧沙利鉑、卡培他濱聯(lián)合化療，能起到協(xié)同作用。無明顯的不良反應(yīng)癥狀，大多數(shù)患者均可耐受。本組研究結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組患者術(shù)后KPS評(píng)分升高率明顯，說明患者術(shù)后生存質(zhì)量明顯提高；聯(lián)合化療組患者的化療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率與單一化療組相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；聯(lián)合化療組的3年、5年的生存率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總體上，結(jié)直腸癌患者術(shù)后行腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療，能直接作用于腫瘤病灶，減少毒副作用，顯著改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，延長患者的生存時(shí)間，可作為進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助化療方案。

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Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with systemic chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer- the clinical analysis

ZHANG Rixiong，WU ZUguang，LI En，LIU Hongtao， CHEN Kai， ZHANG Zhuoxin， ZENG Haijing， LI Zhiwang.
Department of Gastroenterology Surgery， Meizhou People′ s Hospital， Meizhou， Guangdong 514031， China. Corresponding author：mzyw_zg@126.com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and adverse reaction by implement of abdominal hot perfusion chemotherapy on advanced colorectal cancer after laparoscopic radical resection.MethodsSeven-eight cases of advanced colorectal cancer patientswere recruited and assigned to two groups，39 cases in each group.The patients in combined chemotherapy group underwent laparoscopic radical colorectal cancer resection combined with intraperitonealhyperthermic chemotherapy（IPHC）for 3 times after surgery，then received the conventional systemic chemotherapy（XELOX），and those in single chemotherapy group were performed systemic chemotherapy alone in 4 weeks after laparoscopic radical colorectal cancer resection.The clinical efficacy and safetywere evaluated in patients of two groups.KPS score，adverse reaction，survival ratewere recorded and analyzed.ResultsThe KPSscore increased ata rate of 53.85%in combined chemotherapy group，and 25.64%in single chemotherapy group.The difference between two groups had statistical significance（P＜0.05）.There was no difference between two groups in incidence of theadverse reaction.The 1-year，3-yearand 5-year survival rateswere respectively 92.31%，64.10%and 46.15%.The3-yearand 5-year survival rateswere risingwhen comparedwith single chemotherapy group（all P values less than 0.05）.ConclusionFor advanced colorectal cancer patients，IPHC supplementation based on systemic chemotherapy generally provides improvement in survival after laparoscopic radical resection，and had lessadverse reactionsduringchemotherapy.

advanced colorectal cancer；intraperitoneal hyperthermic chemotherapy；combined chemotherapy；systemic chemotherapy

R657.1；R735.3+7

A

10.3969/j.issn.1009-976X.2017.01.010

2016-10-13）

514031廣東梅州梅州市人民醫(yī)院胃腸外一科

*通訊作者：吳祖光，Email：mzyw_zg@126.com