郜鵬飛，呂潔萍，安曉麗，劉 欣

(1山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系一院麻醉科，太原 030001;2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科;*通訊作者,E-mail:lvjp@sohu.com)

七氟醚缺血早期和再灌注早期處理對(duì)CPB后肺損傷的保護(hù)作用

郜鵬飛1，呂潔萍2*，安曉麗1，劉 欣1

(1山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系一院麻醉科，太原 030001;2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科;*通訊作者,E-mail:lvjp@sohu.com)

目的 研究七氟醚缺血早期和再灌注早期處理對(duì)體外循環(huán)后患者肺損傷的影響。 方法 擇期行二尖瓣或者主動(dòng)脈瓣膜置換的患者40例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為七氟醚組和對(duì)照組,每組20例。七氟醚組患者在阻斷升主動(dòng)脈前吸入2%七氟醚15 min,阻斷后經(jīng)膜式氧合器吸入2%七氟醚15 min,開放升主動(dòng)脈前經(jīng)膜式氧合器吸入2%七氟醚15 min,開放后機(jī)械通氣繼續(xù)吸入2%七氟醚15 min；對(duì)照組整個(gè)過程不吸入七氟醚。分別于切皮前(T0)、體外循環(huán)前(T1)、主動(dòng)脈開放后30 min(T2)、開放后2 h(T3)、開放后6 h(T4)、開放后24 h(T5)取橈動(dòng)脈血檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)獠⒂?jì)算肺泡動(dòng)脈血氧分壓差P(A-a)O2、氧合指數(shù)(OI);并測(cè)得T0、T1、T2、T3、T4、T5的動(dòng)脈血清中炎性因子IL-8和TNF-α的水平。在T1、T2時(shí)刻分別抽取右心房(肺靜脈)、左心房(肺動(dòng)脈)血測(cè)得中性粒細(xì)胞(NEV,NEA)和肺泡表面活性物質(zhì)A(SP-AV,SP-AA),計(jì)算肺動(dòng)靜脈之間兩者之間的差值(NEV-A,SP-AV-A)。 結(jié)果 在T0時(shí)兩組P(A-a)O2、OI、IL-8和TNF-α差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與T0相比,兩組P(A-a)O2、IL-8和TNF-α在T1時(shí)開始升高,T3時(shí)達(dá)到高峰后降低,OI在T1開始降低,T3時(shí)達(dá)到最低點(diǎn)(P<0.05)。與對(duì)照組比較,七氟醚組在T2、T3、T4時(shí)P(A-a)O2、IL-8和TNF-α明顯低于對(duì)照組,OI明顯高于對(duì)照組(P<0.05),T1、T5時(shí)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在T1時(shí),兩組NEV-A,SP-AV-A沒有明顯差異(P>0.05);在T2時(shí)七氟醚組NEV-A,SP-AV-A明顯低于對(duì)照組(P<0.05),并且NEV、NEA、SP-AV、SP-AA比T1時(shí)明顯升高(P<0.05)。 結(jié)論 七氟醚缺血早期和再灌注早期處理能減輕體外循環(huán)后患者的肺損傷,起到肺保護(hù)作用。

體外循環(huán)； 七氟醚； 肺損傷； 缺血再灌注

體外循環(huán)(CPB)后引起的肺損傷一直都是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。Suzuki等[1]研究發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)后缺血再灌注損傷和全身炎癥反應(yīng)是肺損傷的重要原因。徐家萍等[2]研究發(fā)現(xiàn)七氟醚預(yù)處理聯(lián)合后處理主要通過抑制NF-κB的活性減輕肺損傷。近來研究發(fā)現(xiàn)2%七氟醚處理可以減輕心肺損傷[3,4]。然而七氟醚吸入濃度和時(shí)間窗一直是近年來研究熱點(diǎn),本實(shí)驗(yàn)通過增加七氟醚的吸入時(shí)間窗,同時(shí)對(duì)比肺動(dòng)靜脈炎性因子(SP-A、NE)以及炎性因子(IL-8、TNF-α)的差別探討心臟瓣膜置換術(shù)患者CPB后肺損傷的機(jī)制和七氟醚對(duì)肺損傷的保護(hù)作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2016-04-2016-07我院擬在體外循環(huán)下二尖瓣或者主動(dòng)脈瓣膜置換手術(shù)患者40例,年齡30-65歲,體質(zhì)量47-81 kg,性別不限,采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為七氟醚組和對(duì)照組,每組20例。所有患者ASA分級(jí)Ⅱ或者Ⅲ級(jí),術(shù)前未用糖皮質(zhì)激素及其他影響免疫功能的藥物,排除合并其他瓣膜病變或者其他器質(zhì)性病變,排除合并全身其他重大器官功能障礙,如肝腎功能不全、急性肺水腫、惡性心律失常等,排除術(shù)前肺功能不全者以免干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁食禁水,入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)ECG、SPO2。開放靜脈通路后,局麻下左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管并監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。靜脈依次注入舒芬太尼1.5-2 μg/kg、依托咪酯0.1-0.3 mg/kg、咪唑安定0.03-0.05 mg/kg、羅庫(kù)溴銨0.9 mg/kg行麻醉誘導(dǎo),氣管插管后確認(rèn)無誤后固定,連接Datex-Ohmeda Aestiva5型麻醉機(jī)(美國(guó))行機(jī)械控制呼吸,吸入氧濃度80%,氧流量1.5-2 L/min,呼吸頻率10-12次/min,潮氣量8-10 ml/kg,I ∶E=1 ∶2,監(jiān)測(cè)呼氣末動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PETCO2)維持在35-45 mmHg。超聲引導(dǎo)下頸內(nèi)靜脈穿刺置管,深度12-15 cm,術(shù)中監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(CVP)。維持期間靜脈輸注丙泊酚2.5-4.5 mg/(kg·h),阿曲庫(kù)銨0.15 mg/(kg·h),多巴胺2-10 μg/(kg·min),硝酸甘油0.2-1 μg/(kg·min),去甲腎上腺素0.03-0.05 μg/(kg·min),根據(jù)實(shí)際血壓情況調(diào)節(jié)維持MAP在50-80 mmHg。兩組分別在劈胸骨前、轉(zhuǎn)機(jī)前、復(fù)溫時(shí)追加舒芬太尼0.5-1 μg/kg,轉(zhuǎn)機(jī)前追加咪唑安定10 mg。

兩組患者均采用Stockert SⅢ型人工心肺機(jī)(德國(guó))和西京膜式氧合器。預(yù)沖液為復(fù)方氯化鈉、琥珀酰明膠體注射液、血漿、庫(kù)血等。轉(zhuǎn)機(jī)前中心靜脈注射肝素鈉3 mg/kg,使激活全血凝固時(shí)間(ACT)>480 s。CPB期間流量2.0-2.6 L/min,紅細(xì)胞壓積(HCT)控制在21%-25%,鼻咽溫度28-30 ℃,肛溫30-32 ℃,維持MAP在50-80 mmHg。從主動(dòng)脈根部灌注4 ℃冷氧合含鉀(4 ∶1)停搏液1 000-1 500 ml,心包腔內(nèi)放入碎冰屑保護(hù)心肌。S組患者在阻斷升主動(dòng)脈前吸入2%七氟醚15 min,阻斷后經(jīng)西京膜式氧合器吸入2%七氟醚15 min,開放升主動(dòng)脈前經(jīng)西京膜式氧合器吸入2%七氟醚15 min,開放后恢復(fù)機(jī)械通氣繼續(xù)吸入2%七氟醚15 min七氟醚,吸入七氟醚期間如有血流動(dòng)力學(xué)變化,調(diào)整血管活性藥物,維持MAP在50-80 mmHg,C組則不吸入七氟醚,其他處理同S組。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

分別于切皮前(T0)、CPB前(T1)、主動(dòng)脈開放后30 min(T2)、主動(dòng)脈開放后2 h(T3)、開放后6 h(T4)、開放后24 h(T5)抽取橈動(dòng)脈血2.5 ml,通過麻醉機(jī)或呼吸機(jī)監(jiān)測(cè)潮氣量(VT)、吸入氧濃度(FiO2)。將抽取的動(dòng)脈血0.5 ml,使用i-STAT便攜式血?dú)夥治鰞x進(jìn)行血?dú)夥治?記錄各時(shí)點(diǎn)PaO2、PaCO2并計(jì)算OI、P(A-a)O2。計(jì)算公式如下:OI(mmHg)=PaO2/FiO2，P(A-a)O2=(駐地海拔高度大氣壓-水蒸汽壓)×FiO2-PaCO2/呼吸商-PaO2=713×FiO2-PaCO2/0.8-PaO2。剩下橈動(dòng)脈血2 ml 3 000 r/min離心10 min,取上層血漿,放入-20 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。在T1、T2分別取右心房(肺動(dòng)脈)和左心房(肺靜脈)血4 ml(右心房直接由心外科醫(yī)師幫助下抽取,左心房血經(jīng)左心引流管抽取),2 ml送血細(xì)胞分析記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)NEV(肺靜脈)、NEA(肺動(dòng)脈),剩余2 ml血 3 000 r/min離心10 min后,取上層血漿放入-20 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。用ELISA法(武漢伊艾博生物有限公司)測(cè)定6個(gè)時(shí)點(diǎn)動(dòng)脈血漿中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素8(IL-8),測(cè)定T1、T2時(shí)刻右心房(肺動(dòng)脈)和左心房(肺靜脈)血清中肺泡表面活性物質(zhì)A(SP-A)的濃度記錄SP-AV(肺靜脈)、SP-AA(肺動(dòng)脈),肺靜脈和肺動(dòng)脈血漿中NE和SP-A的差值則記錄為NEV-A(NEV-NEA),SP-AV-A(SP-AV-SP-AA)。為避免血液稀釋的影響,對(duì)上述測(cè)定的數(shù)值按照以下公式進(jìn)行矯正,矯正值=實(shí)測(cè)值×HCT術(shù)前/HCT測(cè)定時(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

兩組患者年齡、體質(zhì)量、體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

組別n年齡(歲)體質(zhì)量(kg)CPB時(shí)間(min)主動(dòng)脈阻斷時(shí)間(min)七氟醚組2050±8．166．5±7．2112±28．180．5±19．5對(duì)照組2048±6．869．3±8．1115±30．682．8±21．6

兩組患者P(A-a)O2、OI、IL-8、TNF-α在T0的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與T0比較,兩組P(A-a)O2、IL-8、TNF-α在T1時(shí)開始升高,T3時(shí)達(dá)到高峰,T4、T5下降但仍超過T0；OI在T1開始降低,T3時(shí)達(dá)到最低點(diǎn),T4、T5時(shí)回升,但仍低于T0(P<0.05)。與對(duì)照組比較,七氟醚組在T2、T3、T4時(shí)P(A-a)O2明顯低于對(duì)照組(P<0.05),七氟醚組OI明顯高于對(duì)照組(P<0.05),T1、T5時(shí)兩組差異不明顯(P>0.05,見表2,3)。

在T1時(shí),兩組NEV-A,SP-AV-A沒有明顯差異(P>0.05);在T2時(shí)七氟醚組NEV-A,SP-AV-A明顯低于對(duì)照組(P<0.05),并且NEV、NEA、SP-AV、SP-AA比T1時(shí)明顯升高(P<0.05,見表4)。

3 討論

體外循環(huán)期間肺循環(huán)很少或者僅有少量側(cè)支循環(huán)供應(yīng),多種原因(如血流緩慢、缺氧、酸中毒、血液稀釋等)都可能導(dǎo)致肺缺血再灌注(IR)損傷和肺功能受損,目前認(rèn)為CPB后肺損傷主要是全身炎癥反應(yīng)(SIRS)和肺IR損傷引起的[5,6]。七氟醚作為目前臨床上常用的麻醉藥,其預(yù)處理和后處理均有肺保護(hù)作用,有研究表明七氟醚對(duì)肺缺血再灌注損傷主要通過減輕肺通透性[7],抑制炎癥因子的釋放[8],

指標(biāo)組別T0T1T2T3T4T5P(A?a)O2(mmHg)七氟醚組43．11±18．5168．42±20．21?111．27±26．35?#139．24±30．54?#100．62±35．54?#55．51±19．56?對(duì)照組39．81±17．0970．11±22．22?150．14±30．62?212．59±35．23?130．12±33．82?62．38±21．67?OI七氟醚組430±67 401±102?350±89?#322±81?#345±88?#361±75? 對(duì)照組437±60 390±89? 313±81? 276±62? 300±76? 353±68?

與T0比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

指標(biāo) 組別T0T1T2T3T4T5 TNF?α七氟醚組30．25±7．0252．11±10．22?62．33±15．31?#88．14±17．35?#61．27±14．65?#55．38±16．13?對(duì)照組28．30±6．1158．40±13．18?78．51±19．42?112．46±20．87?75．32±13．25?58．51±18．83? IL?8七氟醚組2．31±0．116．26±0．33?15．26±0．53?#20．12±0．63?#13．35±0．86?#8．21±1．23?對(duì)照組2．08±0．086．41±0．89?20．26±0．43?24．26±0．33?15．12±0．74?8．38±1．20?

與T0比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

時(shí)點(diǎn)組別NEV(×109/L)NEA(×109/L)NEV?A(×109/L)SP?AV(pg/ml)SP?AA(pg/ml)SP?AV?A(pg/ml)T1七氟醚組3．1±1．03．0±0．90．1±0．279．6±21．179．2±20．50．4±9．1對(duì)照組3．2±0．83．1±0．90．1±0．283．1±23．282．5±23．90．6±11．8T2七氟醚組8．9±4．5?#8．6±5．2?#0．3±2．4?#185．3±35．3?#178．2±37．2?#7．1±15．5?#對(duì)照組11．4±5．3?10．2±6．1?1．2±3．2?250．5±42．1?225．7±53．2?24．8±20．3?

與T1比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

減輕內(nèi)皮細(xì)胞受損[9]等發(fā)揮肺保護(hù)作用。張素品等[10]認(rèn)為再灌注前即刻吸入七氟醚30 min可減輕大鼠肺缺血再灌注損傷,認(rèn)為其肺保護(hù)作用機(jī)制可能與降低肺組織炎性反應(yīng),抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。Cho等[11]認(rèn)為全程吸入2%七氟醚可以減輕體外循環(huán)(CPB)后全身和肺部炎性反應(yīng)。本研究將七氟醚的使用擴(kuò)大到缺血前后15 min和再灌注前后15 min。OI能很好地反映CPB后肺功能的變化,其值越低肺功能受損越嚴(yán)重[12,13]。本實(shí)驗(yàn)研究顯示CPB前P(A-a)O2開始增大,OI降低提示CPB開始就發(fā)生肺功能損傷,當(dāng)主動(dòng)脈開放2 h時(shí)肺功能損傷最嚴(yán)重,但之后肺功能開始恢復(fù)。七氟醚組肺功能好于對(duì)照組,但是在主動(dòng)脈開放24 h時(shí)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明七氟醚缺血早期和再灌注早期處理能改善CPB后肺功能,但在主動(dòng)脈開放24 h后作用和不吸入七氟醚相當(dāng)。

IL-8作為一種中性粒細(xì)胞趨化因子,在炎癥反應(yīng)中誘導(dǎo)并調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞黏附、遷移和浸潤(rùn),是肺損傷的重要炎性因子[14],與肺損傷程度呈正相關(guān)[15]。有研究表明TNF-α是CPB所致炎癥反應(yīng)的促發(fā)劑,通過活化內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞,使其表面黏附分子表達(dá)增加[16],繼而促進(jìn)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附反應(yīng),由此形成炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)血清中IL-8、TNF-α在主動(dòng)脈開放2 h達(dá)到高峰后下降,說明CPB后炎癥因子被激活,產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),引發(fā)肺缺血再灌注損傷。七氟醚組在T2、T3、T4時(shí)IL-8、TNF-α明顯低于對(duì)照組,但是在主動(dòng)脈開放24 h時(shí)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明在2%七氟醚缺血早期和再灌注早期處理減輕了CPB引起的肺損傷,其可能機(jī)制是抑制了IL-8、TNF-α的釋放,減少了中性粒細(xì)胞的聚集,但在主動(dòng)脈開放24 h后,兩者差異不明顯。

SP-A是肺部重要的表面活性物質(zhì),由Ⅱ型細(xì)胞和Clara細(xì)胞合成和分泌,主要分布于支氣管表面和氣液界面,維持肺泡正常功能和調(diào)節(jié)局部免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)CPB期間肺血管通透性增加,SP-A由肺泡滲入血液循環(huán)中,其濃度與肺損傷成正相關(guān)[17]。中性粒細(xì)胞(NE)升高則作為炎癥反應(yīng)起點(diǎn),激活機(jī)體產(chǎn)生炎癥因子,誘導(dǎo)炎性因子聚集,加重CPB導(dǎo)致的肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)在T2時(shí)兩組NEV、NEA、SP-AV、SP-AA均明顯升高,T1兩組NEV、NEA、SP-AV、SP-AA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示CPB后炎癥因子明顯升高,肺通透性增加,SP-A滲出到血液內(nèi)增加,而T2時(shí)七氟醚組明顯低于對(duì)照組,提示七氟醚缺血早期和再灌注早期處理之后炎癥反應(yīng)降低,可能機(jī)制是抑制了肺部中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生,減少了肺血管的通透性。兩組肺靜脈和肺動(dòng)脈NE、SP-A的差值在主動(dòng)脈開放30 min時(shí)差異明顯,提示對(duì)照組肺損傷更嚴(yán)重,七氟醚組在吸入七氟醚后減少了CPB后引起的肺損傷,抑制了缺血再灌注早期肺循環(huán)的損傷,也說明選擇不同麻醉方法的重要性。

本研究的局限之處在于未能設(shè)立缺血早期處理組和再灌注早期處理組,不能闡明將兩者聯(lián)合起來是否比單一一種方式更能減少CPB后肺損傷;而CPB后肺損傷是一個(gè)復(fù)雜的過程,本研究?jī)H單一檢測(cè)T1、T2時(shí)刻肺動(dòng)脈、肺靜脈的NE和SP-A的變化,同時(shí)也未能全程檢測(cè),不能說明遠(yuǎn)期肺損傷的變化過程。

綜上所述,與不吸入七氟醚相比,缺血早期和再灌注早期前后各吸入15 min七氟醚能減輕CPB后肺缺血再灌注損傷和全身炎癥反應(yīng),可能是通過抑制TNF-α、IL-8的釋放,改善肺部毛細(xì)血管的通透性,減少SP-A釋放和NE的聚集有關(guān)。

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郜鵬飛，男，1992-03生，在讀碩士，E-mail:1173678829@qq.com

2016-11-30

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1007-6611(2017)03-0292-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.03.021