任明永 姜明宇 戴吉成

喘息是學(xué)齡前兒童罹患下呼吸道疾病的常見癥狀，1/3的兒童在2歲以前至少有過一次以上的喘息發(fā)作[1]。哮喘兒童和非哮喘兒童均可能會(huì)發(fā)生反復(fù)喘息。對(duì)于喘息的治療，國(guó)內(nèi)外指南均一致推薦多藥物的聯(lián)合運(yùn)用并強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。由于嬰幼兒喘息患兒用藥依從性較差，家長(zhǎng)對(duì)疾病認(rèn)知不足，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)治療過度、治療不足等情況。本文通過對(duì)常用治療喘息藥物組合方案的對(duì)比觀察，試圖選擇出一種效果更優(yōu)，更為方便和實(shí)用，依從性更好的方案。

資料與方法

一、一般資料

1. 入組和排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為嬰幼兒喘息的患兒，有咳嗽、喘息、喘鳴音等臨床表現(xiàn)，個(gè)別自訴夜里有輕度呼吸困難。符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]中輕中度嬰兒喘息急性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)；年齡2～5周歲，性別不限；兩周內(nèi)未使用全身及吸入糖皮質(zhì)激素治療，24 h內(nèi)未使用支氣管擴(kuò)張劑。剔除標(biāo)準(zhǔn)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物有過敏史或不能耐受；需要接受住院治療的患兒；有先心病、心功能不全、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等系統(tǒng)疾病者；近1個(gè)月有任何感染性疾??；先天性免疫缺陷。

2.研究對(duì)象：選取2016年4月至2016年6月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科門診診斷為嬰幼兒輕中度喘息急性發(fā)作的患兒60例，隨機(jī)分為A、B、C三組。三組在年齡、性別、過敏性鼻炎、既往喘息史、食物過敏方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。A、B、C三組患兒在治療前疾病發(fā)作嚴(yán)重程度評(píng)估依次為(5.12±0.34)分、(5.29±0.25)分、(5.13±0.42)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組患兒基本資料比較

二、方法

1.治療方案：三組患兒均給予常規(guī)綜合治療，包括根據(jù)血常規(guī)、CRP、胸片等輔助檢查結(jié)果，選擇性地使用口服抗病毒、抗生素藥物以及對(duì)癥治療(吸氧、口服化痰藥物、吸痰保持呼吸道通暢、降溫、補(bǔ)液等)。各組方案所采用的喘息治療藥物均來(lái)自《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]中推廣的常見藥物。A組采用單用霧化，用藥為吸入用布地奈德混懸液2 ml(1 mg)+吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液1 ml，霧化吸入設(shè)備采用德國(guó)百瑞霧化器。B組采用霧化+口服孟魯司特鈉咀嚼片4 mg/d，霧化藥物及設(shè)備與A組相同。C組不用霧化，孟魯司特鈉咀嚼片4 mg/d+妥洛特羅貼劑0.5 mg/d。

2.療效評(píng)價(jià)：對(duì)患兒治療前及治療后3 d、7 d、10 d臨床癥狀、體征進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2]見表2。(1)主要療效指標(biāo)為觀察治療后3 d、7 d、10 d臨床癥狀、體征評(píng)分下降度；(2)次要療效指標(biāo)觀察患兒疾病完全緩解情況和所需時(shí)間；(3)記錄聲嘶、口咽部真菌感染、皮疹、精神癥狀等藥物不良反應(yīng)。

表2 臨床癥狀及體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

結(jié) 果

一、主要療效和次要療效評(píng)價(jià)

1、主要療效評(píng)價(jià)：三組患兒經(jīng)藥物治療后3 d、7 d、10 d臨床癥狀體征均獲得明顯的改善，評(píng)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但改善程度三組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2、次要療效評(píng)價(jià)：觀察終點(diǎn)時(shí)，三組分別有19例(95%)，18例(90%)，18例(90%)患兒獲得完全緩解，即臨床評(píng)分為0分，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患兒癥狀體征完全消失所需時(shí)間分別為(8.68±1.56)d、(8.21±1.03)d、(8.54±1.03)d，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

二、所有患兒均于門診及家中完成治療，失訪率為0。至觀察終點(diǎn)三組患兒均未出現(xiàn)聲嘶、口咽部真菌感染、皮疹、精神癥狀等藥物不良反應(yīng)。

表3 三組患兒治療前與治療后不同時(shí)間臨床癥狀、體征評(píng)分比較

注：治療后組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)3 d、7 d、10 d比較，P<0.001

討 論

近十年來(lái)，嬰幼兒喘息發(fā)病率一直保持持續(xù)上升的趨勢(shì)[3-6]。由于嬰幼兒獨(dú)特的生理特點(diǎn)，其排痰困難，對(duì)霧化吸入技術(shù)掌握較年長(zhǎng)兒困難，藥物依從性差，加之臨床醫(yī)師對(duì)非藥物治療如哮喘防治教育、變應(yīng)原回避、患兒心理問題的處理、生命質(zhì)量的提高、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等諸方面的忽視，在治療中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)治療選擇的不當(dāng)，導(dǎo)致哮喘反復(fù)發(fā)作[5]。本文通過對(duì)常用藥物組合方案的對(duì)比，進(jìn)一步驗(yàn)證了這些藥物在嬰幼兒輕中度喘息急性發(fā)作期中的臨床療效和安全性，為治療方案的選擇提供了臨床數(shù)據(jù)支持。

本文三組方案所采用的藥物均來(lái)自《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]所推薦的常見藥物。布地奈德(BUN)是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。它能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放減少和活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。大量研究證實(shí)，布地奈德可有效緩解哮喘癥狀，提高生活質(zhì)量，改善肺功能，減輕氣道阻塞，控制氣道炎癥，布地奈德的吸入可降低急性發(fā)作次數(shù)和病死率[7-11]。吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液的組分為沙丁胺醇和異丙托溴銨。沙丁胺醇為選擇性β2受體激動(dòng)劑，能有效地抑制組胺等致過敏性物質(zhì)的釋放，防止支氣管痙攣。指南[2]中明確指出其是治療兒童哮喘急性發(fā)作的一線藥物。如具備霧化給藥條件，霧化吸入應(yīng)為首選。異丙托溴銨是一種對(duì)支氣管平滑肌M受體有較高選擇性的強(qiáng)效抗膽堿藥，松弛支氣管平滑肌作用較強(qiáng)，對(duì)呼吸道腺體和心血管系統(tǒng)的作用較弱。指南亦將其列為治療兒童哮喘急性發(fā)作時(shí)的聯(lián)合應(yīng)用藥物。布地奈德聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入控制喘息已被多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其有效性[8,11-16]，在臨床上使用廣泛，是一個(gè)成熟的經(jīng)典治療方案。孟魯司特(montelukast)是獲準(zhǔn)用于6個(gè)月以上兒童的白三烯調(diào)節(jié)劑。作為白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist，LTRA)，可抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支氣管痙攣[17-20]。眾多研究表明，該藥長(zhǎng)期使用耐受性好，且能有效控制嬰幼兒喘息。妥洛特羅是一種透皮吸收型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，使用方便，無(wú)年齡限制，且全身不良反應(yīng)較少[20]。與單藥治療相比，聯(lián)合治療可更好地改善肺功能，降低住院率[21-22]。三組方案采用由復(fù)雜到簡(jiǎn)單的配伍原則，操作簡(jiǎn)單且起效迅速，家長(zhǎng)在家即可對(duì)出現(xiàn)喘息急性發(fā)作的患兒進(jìn)行治療。如治療后喘息無(wú)有效緩解或緩解時(shí)間短于4 h，應(yīng)即刻前往醫(yī)院就診。

本文通過對(duì)比觀察，進(jìn)一步驗(yàn)證了這些藥物在防治嬰幼兒輕中度喘息急性發(fā)作中的作用。三組患兒經(jīng)藥物治療后3 d、7 d、10 d臨床癥狀體征均獲得明顯的改善，臨床評(píng)分較治療前有顯著的下降。目前，三組方案在臨床經(jīng)常使用，療效較為肯定，可減少全身糖皮質(zhì)激素的使用，副作用顯著減少，對(duì)嬰幼兒臨床輕中度喘息急性發(fā)作的防治起到了重要作用。指南[2]中指出輕度喘息可單用一種抗炎藥和按需加用β2受體激動(dòng)劑，本文結(jié)果也與指南[2]相一致，但三組之間臨床效果對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患兒癥狀及體征完全緩解平均時(shí)間大約在10 d左右。三組患兒癥狀及體征完全緩解時(shí)間對(duì)比差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在具體應(yīng)用過程中，除了療效考慮外，還應(yīng)關(guān)注非藥物治療因素的影響。目前，尤其是在門診初始治療的患兒，病情輕，更容易接受C組治療(不用霧化，孟魯司特鈉咀嚼片4 mg/d+妥洛特羅貼劑0.5 mg/d)。

本研究沒有納入重癥及需要住院患兒，這些患兒在急性發(fā)作時(shí)多采用靜脈激素，三天恢復(fù)后的治療方案與上述相同。對(duì)中長(zhǎng)期患兒病情控制情況及某些新的有效藥物本文亦無(wú)涉及，故研究有一定的局限性。在將來(lái)的工作中，可將新藥納入觀察的范圍。

綜上所述，三組方案均能有效緩解輕中度嬰幼兒喘息的急性發(fā)作，療效無(wú)差異，但孟魯司特鈉咀嚼片和妥洛特羅貼劑由于更為方便和實(shí)用，依從性更好，故更值得臨床推廣。

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