管曉慶，陳志海

寨卡病毒病研究進展

管曉慶，陳志海

寨卡病毒病是由寨卡病毒引起的一種自限性急性傳染病。寨卡病毒主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬傳播，有證據(jù)表明也可通過性傳播和母嬰傳播。臨床表現(xiàn)主要為皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛或結(jié)膜炎等非特異性癥狀，但寨卡病毒感染與新生兒小頭畸形、格林-巴利綜合征等存在密切關(guān)系。實驗室檢測方法包括實時熒光定量PCR檢測病毒核酸和ELISA檢測IgM抗體。該疾病目前無有效的抗病毒藥物和疫苗。預(yù)防措施主要為預(yù)防蚊蟲叮咬和采取蟲媒控制措施。

寨卡病毒；寨卡病毒??；小頭畸形；格林-巴利綜合征

2016年以來，我國大陸輸入性熱帶病時有發(fā)生。2月9日，江西省發(fā)現(xiàn)首例輸入性寨卡病毒病病例。3月13日，北京市確診首例輸入性黃熱病病例[1]。7月23日，北京市確診首例輸入性裂谷熱病病例[2]。隨著國際貿(mào)易與旅游業(yè)的發(fā)展，寨卡病毒病、登革熱、黃熱病等蚊媒傳播疾病發(fā)生的風險日趨增加。寨卡病毒病是由寨卡病毒引起并主要通過蚊媒傳播的一種自限性疾病，可引起嚴重并發(fā)癥——新生兒小頭畸形和格林-巴利綜合征等。目前寨卡病毒病主要流行于拉丁美洲及加勒比、非洲、東南亞和太平洋島國等國家和地區(qū)。鑒于我國存在寨卡病毒的傳播媒介——埃及伊蚊和白紋伊蚊[3]，我們必須提高警惕防止寨卡病毒的輸入和本地傳播。本文就寨卡病毒病的研究進展進行綜述。

1 國內(nèi)外流行情況

寨卡病毒于1947年首次在烏干達寨卡森林的恒河猴中發(fā)現(xiàn)，并由此得名。1948年，從同一地點的非洲伊蚊體內(nèi)分離出該病毒。1954年于尼日利亞首次在人體內(nèi)檢測到寨卡病毒。此后赤道周圍的非洲和亞洲國家時有寨卡病毒病病例發(fā)生。2007年，于密克羅尼西亞聯(lián)邦Yap島首次暴發(fā)疫情，這也是寨卡病毒病在非洲和亞洲以外地區(qū)被首次報告。2013年，于法屬波利尼西亞出現(xiàn)第二次暴發(fā)。2015年，出現(xiàn)于巴西東北部并迅速傳遍美洲。2016年2月9日，我國大陸江西省確診首例輸入性寨卡病毒病病例，患者有委內(nèi)瑞拉旅行史。隨后我國廣東省、浙江省以及北京市又確診多例寨卡病毒病病例（表1）。目前無本土病例。截止到2017年1月5日，全球共有75個國家和地區(qū)報告經(jīng)蚊媒傳播的寨卡病毒病疫情，其中58個國家和地區(qū)為2015年以來首次報告[4]。

2 寨卡病毒的分子進化研究進展

寨卡病毒屬于黃病毒科黃病毒屬，與登革病毒、黃熱病毒、流行性乙型腦炎（乙腦）病毒、西尼羅病毒特征相似。寨卡病毒結(jié)構(gòu)呈球形，有包膜，直徑40～70 nm。該病毒是全長為10 794 bp的不分節(jié)段單股正鏈RNA病毒，包含兩個側(cè)翼非編碼區(qū)（5′ NCR和3′ NCR）和一個開放閱讀框（5′ -C-prM-E-NSl-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4BNS5-3′ ），C為衣殼蛋白，prM為膜蛋白前體，E為包膜蛋白，NS為7種非結(jié)構(gòu)蛋白。2007年Yap島疫情暴發(fā)后，Lanciotti等人[5]進行了首個關(guān)于寨卡病毒分子進化的研究，根據(jù)NS5基因進行的遺傳進化分析顯示寨卡病毒分為三個不同的分支：東非支（烏干達病毒株）、西非支（塞內(nèi)加爾病毒株）以及亞洲支（Yap島病毒株）。研究者們用多聚蛋白、E蛋白、NS3蛋白、NS5蛋白構(gòu)建的進化樹都表明寨卡病毒主要有非洲系與亞洲系兩個譜系，同時指出Yap島疫情的病毒株起源于東南亞[3,6]。目前美洲疫情中的寨卡病毒流行株屬于亞洲系，與法屬波利尼西亞流行株最為接近，提示寨卡病毒是由太平洋島國傳入巴西[3,7]。Wang等[8]比較分析了41株寨卡病毒毒株，其中30株來自人類、10株來自蚊子、1株來自猴子。該研究發(fā)現(xiàn)，已有的寨卡病毒主要分為非洲和亞洲兩個分支，近期在巴西等地流行的毒株來源于亞洲分支，最早的祖先可以追溯到1966年在馬來西亞蚊子上發(fā)現(xiàn)的毒株。進一步通過序列比對和結(jié)構(gòu)模擬，他們發(fā)現(xiàn)了59個亞洲分支特異性位點中，有6個位點富集分布在病毒編碼的prM蛋白上的一個特定功能區(qū)（pr區(qū)），其中一個位點的差異會導致pr區(qū)蛋白局部結(jié)構(gòu)的顯著改變，這可能與病毒的致病性存在一定相關(guān)性。

表1 2016年我國大陸輸入性寨卡病毒病病例Table 1 Imported Zika virus disease cases in China, 2016

3 傳播途徑

患者、無癥狀感染者和感染寨卡病毒的非人靈長類動物均可為傳染源。人群普遍易感。既往感染人群對寨卡病毒可能具有一定免疫力。傳播途徑主要包括以下幾種。

3.1 蚊媒傳播 蚊媒傳播是寨卡病毒的主要傳播途徑，媒介主要是埃及伊蚊與白紋伊蚊。除埃及伊蚊外，Diallo等[9]從多種蚊子（Ae. africanus, Ae. luteocephalus, Ae. Vittatus, Ae. unilinaetus, Ae. Furcifer, Ae. Taylori, Ae. Dalzieli, Ae. Hirsutus, Ae. Metallicus, Mansonia uniformis, Anopheles coustani, Culex perfuscus）體內(nèi)檢測到寨卡病毒的RNA，但是否可以作為寨卡病毒傳播的載體尚不清楚。我國與傳播寨卡病毒有關(guān)的伊蚊種類主要為埃及伊蚊和白紋伊蚊，其中埃及伊蚊主要分布于海南省、廣東省雷州半島、云南省的西雙版納州、德宏州、臨滄市以及臺灣省部分地區(qū)；白紋伊蚊則廣泛分布于我國遼寧、河北、山西、陜西、甘肅、四川、西藏一線及以南廣大區(qū)域。

3.2 性傳播 有間接證據(jù)表明性傳播也是寨卡病毒的傳播方式之一。2008年一名在塞內(nèi)加爾感染寨卡病毒的男性患者與妻子發(fā)生性行為后，其妻子出現(xiàn)寨卡病毒感染癥狀[10]。2013年，Musso等[11]在一名男性患者精液中分離出寨卡病毒。2016年，Deckard等[12]證實德克薩斯州1例由男男同性傳播感染寨卡病毒的病例。巴西的研究人員系統(tǒng)回顧了迄今為止PubMed，Scopus，Pro-MED-mail以及WHO數(shù)據(jù)庫中所有關(guān)于寨卡病毒性傳播的報道以及從生殖液中檢測或分離寨卡病毒的研究。截止到2016年12月，共計18項研究報道經(jīng)性接觸傳播寨卡病毒，21項研究在生殖液中檢測到寨卡病毒。其中，男傳女占92.5%，女傳男與男男同性傳播各占3.7%。性傳播方式主要包括無保護的陰道性交（96.2%），口交或接吻（18.5%），肛交（7.4%）。在患者出現(xiàn)癥狀后的188 d內(nèi)，仍可在精液中檢測到寨卡病毒RNA[13]。目前沒有在女性生殖液中檢測到寨卡病毒的報道。

3.3 母嬰傳播 寨卡病毒亦可通過母嬰傳播：包括宮內(nèi)感染和分娩時感染。2015年，研究人員從兩例胎兒小頭畸形的孕婦羊水中檢測到寨卡病毒RNA，提示該病毒已經(jīng)可以通過胎盤發(fā)生母嬰傳播[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，在寨卡病毒感染者的母乳中可檢測到病毒 RNA，但尚未有傳播寨卡病毒的報道[15]。

3.4 其他可能的傳播方式 2013 年法屬波利尼西亞寨卡病毒暴發(fā)流行時，無癥狀獻血者中3%可檢出寨卡病毒[16]。但寨卡病毒是否可經(jīng)輸血傳播尚未明確。研究人員在寨卡病毒感染者淚液中檢測到病毒，證明了寨卡病毒傳播可能的新途徑[17]。

4 臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥

4.1 臨床癥狀 寨卡病毒病的臨床癥狀包括發(fā)熱、皮疹（多為斑丘疹）、結(jié)膜炎、關(guān)節(jié)痛及肌肉痛等。感染寨卡病毒后，約80%的患者為隱性感染，僅有20%的患者出現(xiàn)上述臨床癥狀，一般持續(xù)2～7 d后自愈。雖然大多數(shù)寨卡病毒病都較輕微并且是自限性，但也有出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的病例。

4.2 并發(fā)癥

4.2.1 小頭畸形 WHO發(fā)布的針對寨卡病毒評估小頭癥嬰兒的指南中指出評估小頭癥嬰兒，應(yīng)在出生第一周內(nèi)，在出生至少 24 h后，使用標準化技術(shù)和設(shè)備測量頭圍，并使用與性別和胎齡相應(yīng)的測量標準差解讀頭圍。若新生兒頭圍低于平均值兩個標準差以上，應(yīng)認為該新生兒有小頭癥[18]。目前已有多項研究表明，孕期寨卡病毒感染與小頭畸形存在密切關(guān)系。2015—2016年，Brasil等[19]通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)巴西里約熱內(nèi)盧的42例寨卡病毒陽性孕婦中12例有胎兒異常表現(xiàn)，包括2例在36～38周死亡，5例伴有或不伴有小頭畸形的宮內(nèi)生長受限，7例心室鈣化或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，7例腦或臍動脈血流異常，其中6例異常已得到證實。Tang等[20]發(fā)現(xiàn)，實驗室培養(yǎng)的人神經(jīng)前體細胞能夠被寨卡病毒感染和損傷。這項研究首次提示寨卡病毒與新生兒小頭癥之間有病理生理關(guān)聯(lián)。研究人員已成功建立寨卡病毒小頭畸形動物模型并證實寨卡病毒可以直接導致小頭畸形的發(fā)生[21-22]。但是寨卡病毒通過胎盤致病的具體機制仍須進一步研究。Bayer等[23]在對滋養(yǎng)層細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，人滋養(yǎng)層細胞釋放強效的III型干擾素來阻止寨卡病毒復(fù)制，他們的研究結(jié)果排除了寨卡病毒穿過滋養(yǎng)層細胞侵入胎兒隔腔的途徑。

4.2.2 格林-巴利綜合征 根據(jù)WHO的指南——《寨卡病毒背景下對格林-巴利綜合征的識別和管理》[24]，格林-巴利綜合征是人體自身免疫系統(tǒng)攻擊部分外周神經(jīng)系統(tǒng)的一種疾病，可以累及感覺神經(jīng)與運動神經(jīng)，造成上肢和/或下肢肌無力和感覺喪失。約25%的格林-巴利綜合征患者由于呼吸肌麻痹、心臟驟?；蜓ǖ认嚓P(guān)并發(fā)癥，須要接受重癥監(jiān)護，3%～5%的患者甚至在得到適當支持性照護的情況下死亡。法屬波利尼西亞寨卡病毒疫情暴發(fā)期間，共確診42例格林-巴利綜合征病例，其中39例檢出IgM抗體，37例在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀4～10 d前有短暫寨卡病毒感染癥狀[25]。在寨卡病毒廣泛傳播的背景下，美洲的格林-巴利綜合征病例也有所增多。Brasil等[26]在2016年4月報道了1例巴西里約熱內(nèi)盧寨卡病毒感染相關(guān)的格林-巴利綜合征病例，在該病例的血清、腦脊液、唾液以及尿液中均檢測到寨卡病毒RNA，且未檢測到登革病毒與基孔肯雅熱病毒RNA。腦脊液以及急性期與恢復(fù)期血清中未檢測到登革病毒與基孔肯雅熱病毒IgM。研究人員目前還不清楚寨卡病毒為何以及如何促進了免疫系統(tǒng)對神經(jīng)細胞的攻擊。

4.2.3 睪丸損傷 有研究發(fā)現(xiàn)寨卡病毒可在小鼠模型中引起睪丸損傷并最終導致雄性不育，提示其對男性健康的潛在危害[27]。睪丸中的干細胞樣細胞——管周肌樣細胞和精原細胞，可能是寨卡病毒感染的主要靶細胞[28]。

4.2.4 眼病 de Paula Freitas等[29]在巴西巴伊亞的29例小頭畸形新生兒病例研究中發(fā)現(xiàn)，23名母親在懷孕期間曾有疑似寨卡病毒感染的癥狀，10例（34.5%）嬰兒有視力缺陷，如脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、視神經(jīng)炎、雙側(cè)虹膜缺損及晶狀體半脫位等。Ventura等[30]在巴西的伯南布哥發(fā)現(xiàn)被寨卡病毒感染后有小頭畸形的新生兒中也出現(xiàn)了視力損害。然而，該研究團隊的1例病例報告證實感染寨卡病毒后未出現(xiàn)小頭畸形的患兒也出現(xiàn)了視力損害[31]。10%～15%的成年人感染寨卡病毒后可能出現(xiàn)結(jié)膜炎，個別患者會出現(xiàn)葡萄膜炎，可能會造成永久性的視力損傷[32]。Miner等[33]通過類似蚊子叮咬的皮下感染方法，讓成年實驗鼠感染寨卡病毒。7 d后，研究人員在實驗鼠的眼睛里發(fā)現(xiàn)了有活性的寨卡病毒，與此同時，老鼠眼部出現(xiàn)了結(jié)膜炎和葡萄膜炎，但目前尚不清楚該病毒是如何進入眼睛的。

5 實驗室檢測

5.1 一般檢查 血常規(guī)檢測結(jié)果可見白細胞、血小板減少，轉(zhuǎn)氨酶升高等。

5.2 病原體檢測 ①病毒核酸檢測：最常用的診斷方法是采用熒光定量PCR檢測寨卡病毒RNA，適用于寨卡病毒感染急性期（10 d內(nèi)），可考慮采用血液、唾液及尿液標本。②病毒抗原檢測：采用免疫組織化學染色法檢測寨卡病毒抗原。③病毒分離培養(yǎng)：可將標本接種于蚊源細胞（C6/36）或哺乳動物細胞（Vero）等細胞系進行分離培養(yǎng)，也可使用乳鼠腦內(nèi)接種進行病毒分離。

5.3 血清學檢查 ① ELISA檢測寨卡病毒IgM抗體。②空斑減少中和試驗檢測寨卡病毒特異性中和抗體。二者聯(lián)合使用可作為恢復(fù)期寨卡病毒感染確診試驗。

6 診斷與鑒別診斷

6.1 診斷 WHO關(guān)于寨卡病毒的報告指出，根據(jù)患者的癥狀和最近的旅行史（如居住或去過寨卡病毒傳播活躍的地區(qū)）可推測寨卡病毒感染[34]。要確認對寨卡病毒感染的診斷必須對感染者的血液、尿液、唾液、精液等其他體液進行實驗室檢測。我國寨卡病毒病診療方案（2016年第2版）對寨卡病毒病定義如下[35]。

6.1.1 疑似病例 符合流行病學史且有相應(yīng)臨床表現(xiàn)。①流行病學史：發(fā)病前14 d內(nèi)在寨卡病毒感染病例報告或流行地區(qū)旅行或居住，或者接觸過疑似、臨床診斷或確診的寨卡病毒病患者。②臨床表現(xiàn)：難以用其他原因解釋的發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或結(jié)膜炎等。

6.1.2 臨床診斷病例 疑似病例且寨卡病毒IgM抗體檢測陽性，同時排除登革熱、流行性乙腦等其他常見黃病毒感染。

6.1.3 確診病例 疑似病例或臨床診斷病例經(jīng)實驗室檢測符合下列情形之一者：①寨卡病毒核酸檢測陽性。②分離出寨卡病毒。③恢復(fù)期血清寨卡病毒中和抗體陽轉(zhuǎn)或者滴度較急性期呈4倍以上升高，同時排除登革熱、流行性乙型腦炎等其他常見黃病毒感染。

6.2 鑒別診斷 寨卡病毒病主要與登革熱和基孔肯雅熱進行鑒別診斷。

7 治 療

針對寨卡病毒病無有效的抗病毒藥物，以對癥治療為主，加強營養(yǎng)支持。主要包括休息、補液，發(fā)熱者采用對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛治療，在排除登革熱之前避免使用阿司匹林等非甾體類抗炎藥物治療。治療期間，須做好防蚊蟲隔離措施。有研究指出，Emricasan可以有效保護腦神經(jīng)細胞免受寨卡病毒的損傷，Niclosamide和CDK抑制劑（如PHA-690509）可以有效抑制病毒的復(fù)制，而且相互間有協(xié)同抗病毒作用[36]。但這些藥物還要經(jīng)過動物和臨床試驗后，才有可能最終用于寨卡病毒的治療。我國研究人員從國內(nèi)寨卡康復(fù)患者體內(nèi)鑒定出高效、特異的寨卡病毒單克隆抗體，抗體在小鼠模型上能有效治療寨卡病毒感染[37]。

8 預(yù)防及疫苗研發(fā)進展

8.1 預(yù)防控制 主要預(yù)防措施是防止被蚊蟲叮咬，方法包括：噴灑防蟲劑，穿長袖衣長褲，使用紗窗、蚊帳，消除蚊蟲繁衍及聚集地等。孕婦盡量不去寨卡病毒流行區(qū)，對已經(jīng)感染寨卡病毒的孕婦，建議定期產(chǎn)檢，每3～4周監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況。

8.2 疫苗研發(fā) 針對寨卡病毒目前無特效疫苗。2016年6月，美國和巴西研究人員證實2種候選寨卡病毒疫苗在動物實驗中能有效保護小鼠免受寨卡病毒感染[38]。8月，Abbink等[39]的研究表明3種寨卡疫苗都能為猴子提供完全的保護。11月，美國沃爾特里德陸軍研究所啟動了寨卡純化滅活病毒疫苗的臨床（Ⅰ期）研究[40]。接下來數(shù)月中，還將啟動四批不同的臨床（Ⅰ期）實驗，分別由不同的單位實施。有關(guān)寨卡病毒疫苗的效果將在2017年得到驗證。

9 結(jié) 論

隨著我國經(jīng)濟發(fā)展，與其他國家、地區(qū)間貿(mào)易及旅游業(yè)日益增多，輸入性寨卡病毒感染者是需要嚴控監(jiān)測的傳染源，特別是在清明節(jié)期間，隨著回鄉(xiāng)祭祖人員增多，存在輸入病例的可能；隨著春季的到來，氣溫逐日升高，蚊蟲也會越來越多，尤其是在有寨卡病毒蚊媒的地區(qū)，更應(yīng)該警惕寨卡病毒的本地傳播?？偟膩碚f，就是外防輸入，內(nèi)防擴散。同時，各地政府有關(guān)機構(gòu)應(yīng)向公眾提供寨卡病毒病的健康知識宣傳，提高疾病檢測與反應(yīng)能力，全面加強蟲媒疾病預(yù)防控制。寨卡病毒及其所引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病仍是一個顯著持續(xù)的公共衛(wèi)生問題，我國應(yīng)不斷向前推進寨卡病毒的研究、寨卡病毒疫苗的研制及其他一些項目。

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（2017-01-05收稿 2017-02-12修回）

（本文編輯 趙雅琳）

Research progress of Zika virus disease

GUAN Xiao-qing, CHEN Zhi-hai*
Beijing Ditan Hospital, Peking University Teaching Hospital, 100015, China
*Corresponding author, E-mail: 13501340403@126.com

Zika virus disease is caused by Zika virus transmitted by Aedes mosquitoes. The virus is mainly transmitted by the bite of Aedes Aegypti and Ae. Albopictu, and mounting evidence has shown the possibility of sexual transmission and maternofetal transmission. The clinical presentation of Zika virus disease is nonspecific，including rash, fever, conjunctivitis, arthralgia, etc. The emergence of Zika virus is associated with the description of severe neurological complications, microcephaly in neonates and Guillian-Barre syndrome in adults. Laboratory diagnosis of Zika virus disease relies on the detection of viral nucleic acid by real-tirne PCR and the detection of IgM antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). There is no specific treatment or vaccine currently available for this disease, Prevention measures are mainly individual protection from mosquito bites and vector control.

Zika virus; Zika virus disease; microcephaly; Guillain-Barre syndrome

R373

A

1007-8134(2017)01-0015-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.006

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學發(fā)展專項（XMLX201502，ZYLX201602）

100015，北京大學地壇醫(yī)院教學醫(yī)院（管曉慶、陳志海）

陳志海，E-mail: 13501340403@126.com