王佳丹，張 巧，時(shí)立新，彭年春，張 淼

·論著·

·專(zhuān)題研究·

絕經(jīng)后女性促甲狀腺激素生理變異對(duì)骨密度和骨質(zhì)疏松癥的影響研究

王佳丹1，張 巧2*，時(shí)立新2，彭年春2，張 淼2

目的 探討甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性促甲狀腺激素(TSH)水平參考范圍內(nèi)的波動(dòng)對(duì)骨密度、骨質(zhì)疏松癥的影響。方法 選取2009年11月—2010年2月參與貴陽(yáng)市社區(qū)居民健康調(diào)查的甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性234例為研究對(duì)象。檢測(cè)受試者甲狀腺功能、維生素D、甲狀旁腺激素(iPTH)、血鈣、血磷水平；采用雙能X線骨密度儀測(cè)量左側(cè)股骨頸、L1～4、全髖、大轉(zhuǎn)子、ward三角區(qū)骨密度。根據(jù)TSH水平，以三分位數(shù)將受試者分為3組，即Q1組(0.73～2.67 mU/L)、Q2組(2.68～3.83 mU/L)、Q3組(3.84～6.14 mU/L)，各78例。結(jié)果 各組股骨頸、全髖、大轉(zhuǎn)子、ward三角區(qū)骨密度及股骨頸骨密度T值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，Q2組大轉(zhuǎn)子骨密度高于Q1組，Q3組股骨頸、全髖、ward三角區(qū)骨密度高于Q1組，Q3組股骨頸骨密度T值高于Q1、Q2組(P<0.05)。TSH水平與股骨頸、全髖、ward三角區(qū)骨密度呈正相關(guān)(r=0.17、0.14、0.16，P<0.05)。多元線性回歸分析顯示，校正年齡、絕經(jīng)年限、BMI、維生素D、iPTH后，TSH水平與股骨頸骨密度(b=0.012，b′=0.134)、wards三角區(qū)骨密度(b=0.013，b′=0.125)獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。各組股骨頸骨量減少檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，Q3組股骨頸骨量減少檢出率低于Q1組、Q2組(P<0.016)。結(jié)論 甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性TSH水平參考范圍內(nèi)波動(dòng)可能會(huì)對(duì)股骨頸、全髖、ward三角區(qū)骨密度產(chǎn)生一定的影響，并且TSH水平可能是股骨頸、ward三角區(qū)骨密度的獨(dú)立影響因素，低TSH水平者有更高的骨量減少發(fā)生率。

骨質(zhì)疏松，絕經(jīng)后；促甲狀腺激素；骨密度

王佳丹，張巧，時(shí)立新,等.絕經(jīng)后女性促甲狀腺激素生理變異對(duì)骨密度和骨質(zhì)疏松癥的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(8)：907-911.[www.chinagp.net]

WANG J D，ZHANG Q，SHI L X，et al.Effect of physiological variations of thyroid stimulating hormone on bone mineral density and osteoporosis in postmenopausal women[J].Chinese General Practice，2017，20(8)：907-911.

近年來(lái)，下丘腦-垂體-甲狀腺軸在骨代謝中的作用越來(lái)越受到重視。垂體分泌的促甲狀腺激素(TSH)除對(duì)甲狀腺的作用外，在骨骼發(fā)育、成年人骨轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用[1]。甲狀腺功能亢進(jìn)與減低對(duì)骨密度的影響已受到廣泛關(guān)注。然而，參考范圍內(nèi)的TSH水平波動(dòng)對(duì)骨密度的影響仍存在爭(zhēng)議。本研究選取甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性，探討TSH水平參考范圍內(nèi)的波動(dòng)對(duì)骨密度的影響，為骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年11月—2010年2月參與貴陽(yáng)市社區(qū)居民健康調(diào)查的甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性234例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)于貴陽(yáng)市居住10年以上；(2)年齡40～79歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能異常；(2)服用除鈣劑外的抗骨質(zhì)疏松癥藥物；(3)服用糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等影響骨代謝的藥物；(4)糖尿病及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；(5)肝、腎疾??；(6)相關(guān)資料不全。本研究納入受試者均簽署知情同意書(shū)，并得到貴州醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 記錄受試者年齡、絕經(jīng)年齡、骨折史，測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 受試者禁食10 h后于次日清晨采集外周靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心15 min(離心半徑16 cm)，分離血清，-80 ℃保存。采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏公司COBAS-E601全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀)檢測(cè)甲狀腺功能，包括TSH、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)；采用美國(guó)DiaSorin公司放射免疫試劑盒檢測(cè)血清維生素D水平，檢測(cè)范圍1.65～59.65 μg/L，試劑盒批間變異系數(shù)為11.1%，批內(nèi)變異系數(shù)為8.8%；采用美國(guó)DiaSorin公司放射免疫試劑盒測(cè)定血清甲狀旁腺激素(iPTH)水平，檢測(cè)范圍0～2 000 ng/L，試劑盒批間變異系數(shù)為4.9%，批內(nèi)變異系數(shù)為2.4%。采用Olympus AU5400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血鈣、血磷水平。根據(jù)TSH水平，以三分位數(shù)將受試者分為3組，即Q1組(0.73～2.67 mU/L)、Q2組(2.68～3.83 mU/L)、Q3組(3.84～6.14 mU/L)，各78例。

由具有資質(zhì)的專(zhuān)業(yè)人員采用美國(guó)通用公司Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀(美國(guó)GE公司，變異系數(shù)為0.1%～0.7%)測(cè)量左側(cè)股骨頸、L1～4、全髖、大轉(zhuǎn)子、ward三角區(qū)骨密度。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 甲狀腺功能正常指TSH為0.71～6.25 mU/L，F(xiàn)T3為3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4為12.0～22.0 pmol/L[2]。骨量減少指骨密度T值為-2.5～-1.0，骨質(zhì)疏松癥指骨密度T值<-2.5。骨折指既往發(fā)生的脆性骨折，如腕部、股骨及腰椎等部位，以患者自訴或提供影像學(xué)檢查診斷。

2 結(jié)果

2.1 各組基線特征比較 各組年齡、絕經(jīng)年限、BMI、維生素D、iPTH、血鈣、血磷水平及L1～4骨密度、骨密度T值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組股骨頸、全髖、大轉(zhuǎn)子、ward三角區(qū)骨密度及股骨頸骨密度T值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，Q2組大轉(zhuǎn)子骨密度高于Q1組，Q3組股骨頸、全髖、ward三角區(qū)骨密度高于Q1組，Q3組股骨頸骨密度T值高于Q1、Q2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 TSH水平與各部位骨密度的相關(guān)性 TSH水平與股骨頸、全髖、ward三角區(qū)骨密度呈正相關(guān)，年齡、絕經(jīng)年限與股骨頸、L1～4、全髖、大轉(zhuǎn)子、ward三角區(qū)骨密度呈負(fù)相關(guān)，BMI與股骨頸、L1～4、全髖、大轉(zhuǎn)子骨密度呈正相關(guān)，維生素D水平與股骨頸、L1～4、全髖、ward三角區(qū)骨密度呈正相關(guān)，iPTH水平與股骨頸、L1～4、ward三角區(qū)骨密度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表2)。

以TSH、年齡、絕經(jīng)年限、BMI、維生素D、iPTH為自變量，分別以各部位骨密度為因變量行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，TSH水平與股骨頸骨密度(b=0.012，b′=0.134)、wards三角區(qū)骨密度(b=0.013，b′=0.125)獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。

2.3 TSH生理變異對(duì)骨量減少、骨質(zhì)疏松癥的影響 各組股骨頸骨質(zhì)疏松癥、L1～4骨量減少和骨質(zhì)疏松癥、全髖骨量減少和骨質(zhì)疏松癥、骨折史檢出率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組股骨頸骨量減少檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，Q3組股骨頸骨量減少檢出率低于Q1組、Q2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.016，見(jiàn)表3)。

表2 TSH、年齡、絕經(jīng)年限、BMI、維生素D、iPTH與各部位骨密度的相關(guān)性分析(r值)

注：TSH=促甲狀腺激素；aP<0.05

表1 各組基線特征比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，iPTH=甲狀旁腺激素；與Q1組比較，aP<0.05；與Q2組比較，bP<0.05；c為H值

表3 各組骨量減少、骨質(zhì)疏松癥及骨折史檢出率比較〔n(%)〕

注：與Q1組比較，aP<0.016；與Q2組比較，bP<0.016

3 討論

臨床、亞臨床甲狀腺功能異常與骨密度降低及骨質(zhì)疏松癥發(fā)生有關(guān)，TSH在參考范圍內(nèi)及甲狀腺功能正常的情況下，TSH的生理波動(dòng)可能對(duì)骨密度及骨質(zhì)疏松性骨折產(chǎn)生影響。

KIM等[3]研究發(fā)現(xiàn)，隨著TSH水平升高，髖關(guān)節(jié)和腰椎骨密度增加。來(lái)自韓國(guó)的由756例甲狀腺功能正常的65歲及以上女性參與的橫斷面研究顯示，調(diào)整年齡和BMI后，參考范圍內(nèi)的TSH水平和腰椎骨密度呈正相關(guān)，且參考范圍內(nèi)低TSH水平可能是非肥胖老年女性腰椎骨質(zhì)疏松癥的潛在危險(xiǎn)因素[4]。美國(guó)第3次全國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查顯示，絕經(jīng)后女性TSH水平與骨密度呈正相關(guān)，參考范圍內(nèi)的低TSH水平者具有較低的骨密度，低TSH水平組較高TSH水平組更易發(fā)生骨量減少，低TSH水平組發(fā)生骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加3.4倍，而參考范圍內(nèi)高TSH水平女性具有較高的骨密度，提示TSH可能對(duì)絕經(jīng)后女性具有獨(dú)立的骨保護(hù)作用[5]。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后糖尿病患者研究顯示，低TSH水平者有較低的全髖骨密度，但未發(fā)現(xiàn)TSH水平與全髖骨密度存在相關(guān)性[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，TSH在參考范圍內(nèi)，Q1組較Q2組有更低的大轉(zhuǎn)子骨密度，較Q3組有更低的股骨頸、全髖及ward三角區(qū)骨密度，與上述結(jié)果基本一致。

同時(shí)，TSH水平與股骨頸、全髖、ward三角區(qū)骨密度呈弱的正相關(guān)性，且TSH水平與股骨頸、ward三角區(qū)骨密度獨(dú)立相關(guān)，與尹飛等[6]研究結(jié)果不同，分析原因可能為后者納入對(duì)象為糖尿病患者，TSH可能受到其他因素的影響。

骨密度對(duì)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)性。因此，本研究進(jìn)一步探討TSH水平與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系。目前，關(guān)于甲狀腺功能正常人群TSH水平與骨質(zhì)疏松癥、骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。MURPHY等[7]對(duì)甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性研究發(fā)現(xiàn)，TSH參考范圍內(nèi)低值與非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，TSH參考范圍內(nèi)高值使骨折風(fēng)險(xiǎn)下降35%。MAZZIOTTI等[8]研究發(fā)現(xiàn)，校正甲狀腺素水平后，絕經(jīng)后女性TSH參考范圍內(nèi)低值與椎骨骨折、骨質(zhì)疏松癥或骨量減少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而LEADER等[9]研究未發(fā)現(xiàn)TSH水平與髖骨骨折發(fā)生率相關(guān)。SVARE等[10]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性血清TSH水平與髖骨或前臂骨折的發(fā)生率均無(wú)相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性中，Q1、Q2組有較高的股骨頸骨量減少發(fā)生率，提示低TSH水平可能是骨量減少的危險(xiǎn)因素。由于本研究為橫斷面研究，且樣本量較少，無(wú)法評(píng)估TSH水平與骨折的相關(guān)性，有待于未來(lái)對(duì)人群的追蹤隨訪研究。

有研究認(rèn)為，TSH有獨(dú)立于甲狀腺素外對(duì)骨代謝的直接調(diào)節(jié)作用[11-12]，其機(jī)制可能與TSH受體(TSHR)相關(guān)，成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞上可能存在TSHR，TSH可能通過(guò)影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞而獨(dú)立、直接調(diào)節(jié)骨代謝[13]。BALIRAM等[14]對(duì)胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，TSH通過(guò)激活成骨細(xì)胞中蛋白激酶Cδ，作用于非經(jīng)典環(huán)路中的frizzled和Wnt5a，也可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的分化。袁虎等[15]對(duì)中年男性2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，TSH可以抑制骨的吸收，減少骨量流失，參考范圍內(nèi)的高水平TSH具有一定的骨保護(hù)作用。

綜上所述，甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性TSH水平參考范圍內(nèi)波動(dòng)可能會(huì)對(duì)股骨頸、全髖、ward三角區(qū)骨密度產(chǎn)生一定的影響，并且TSH水平可能是股骨頸、ward三角區(qū)骨密度的獨(dú)立影響因素，低TSH水平者有更高的股骨頸骨量減少發(fā)生率。因此，臨床需加強(qiáng)對(duì)TSH水平參考范圍內(nèi)低值狀態(tài)的絕經(jīng)后女性骨密度的監(jiān)測(cè)，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。本研究較為全面地測(cè)量了股骨頸、L1～4、全髖、大轉(zhuǎn)子、ward三角區(qū)的骨密度，探討了社區(qū)甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后女性TSH水平參考范圍內(nèi)波動(dòng)對(duì)不同部位骨密度的影響。然而本研究為橫斷面調(diào)查，各變量間的關(guān)聯(lián)具有偶然性，可能不能反映真實(shí)的因果關(guān)系，同時(shí)，不能排除混雜因素(如光照、季節(jié)及生活方式差異)產(chǎn)生的影響。

作者貢獻(xiàn)：張巧、時(shí)立新進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；彭年春進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；王佳丹進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫(xiě)論文；張淼進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；張巧對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Effect of Physiological Variations of Thyroid Stimulating Hormone on Bone Mineral Density and Osteoporosis in Postmenopausal Women

WANGJia-dan1，ZHANGQiao2*，SHILi-xin2，PENGNian-chun2，ZHANGMiao2

1.DepartmentofEndocrinology，3201Hospital，Hanzhong723000，China2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolish，theAffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity，Guiyang550004，China

*Correspondingauthor:ZHANGQiao，Chiefphysician;E-mail:zhangqiao@medmail.com.cn

Objective To investigate the effect of the fluctuation of thyroid stimulating hormone(TSH) level in the normal range on the bone mineral density(BMD) and osteoporosis of postmenopausal women with normal thyroid function.Methods 234 postmenopausal women with normal thyroid function who participated in the health survey of community residents in Guiyang from November 2009 to February 2010 were selected as the research objects.The thyroid function，vitamin D，parathyroid hormone(iPTH)，serum calcium，and serum phosphorus levels of the subjects were detected;the BMD of left femoral neck，L1-4，total hip，greater trochanter，and ward triangle were measured by dual energy X-ray bone sonometers.According to the TSH level，subjects were divided into 3 groups by tri-sectional quantile method:group Q1(0.73-2.67 mU/L)，group Q2(2.68-3.83 mU/L)，group Q3(3.84-6.14 mU/L)，78 cases in each group.Results The BMD of the femoral neck，total hip，greater trochanter，and ward triangle，and the T value of the BMD of the femoral neck in these groups were significantly different(P<0.05).The BMD of greater trochanter in group Q2 was higher than that in group Q1，the BMD of the femoral neck，total hip，and ward triangle in group Q3 was higher than that in group Q1，and the T value of the BMD of the femoral neck in group Q3 was higher than that in group Q1 and Q2(P<0.05).There was a positive correlation between the TSH level and BMD of femoral neck，total hip and ward triangle(r=0.17，0.14，0.16，P<0.05).Multivariate linear regression analysis showed that TSH level and the BMD of femoral neck(b=0.012，b′=0.134) and ward triangle(b=0.013，b′=0.125) were independently related after correcting age，menopausal years，BMI，vitamin D and iPTH，(P<0.05).There was significant difference in the detection rate of osteopenia in femoral neck(P<0.05).Among them，the detection rate of osteopenia in femoral neck in group Q3 was lower than that in group Q1 and Q2(P<0.016).Conclusion The physiological variation of THS level of postmenopausal women with normal thyroid function may have certain effect on BMD of the femoral neck，total hip，and ward triangle.Moreover，the TSH level may be the independent influencing factor of femoral neck and ward triangle，and low level of TSH is associated with a higher incidence of osteopenia.

Osteoporosis，postmenopausal;Thyroid-stimulating hormone;Bone density

貴州省科技廳社會(huì)攻關(guān)計(jì)劃[黔科合LG字(2011)016]——血清25羥維生素D水平與糖代謝紊亂的相關(guān)性研究；貴州省優(yōu)秀科技教育人才省長(zhǎng)專(zhuān)項(xiàng)資金項(xiàng)目(黔省專(zhuān)合字[2010]82號(hào))——貴陽(yáng)市健康成人維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況與骨代謝的相關(guān)性研究

R 681

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.004

2016-10-18；

2017-02-09)

1.723000陜西省漢中市，三二〇一醫(yī)院內(nèi)分泌科

2.550004貴州省貴陽(yáng)市，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科

*通信作者：張巧，主任醫(yī)師；E-mail：zhangqiao@medmail.com.cn