李文剛

《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》解讀

李文剛

本文對《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》中腹水的診斷與評估，利尿藥物的應用，頑固性腹水的治療，自發(fā)性細菌性腹膜炎的診治，肝腎綜合征的診治等方面的推薦要點予以解讀，以期醫(yī)生能更好理解并合理應用于臨床。

肝硬化；腹水；診斷；治療；指南

肝硬化腹水及并發(fā)的自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP）、肝腎綜合征（hepatorenal syndrome, HRS）是肝硬化晚期常見的臨床問題，歐美及日本等相繼有多個版本的指南或共識推出并不斷完善。中華醫(yī)學會肝病學分會與消化病分會于2017年組織國內(nèi)專家，參考國外相關指南及近5年一些國內(nèi)外權威文獻的最新報道，制定了《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》（下面簡稱指南）。為使其能被更好地理解并服務于臨床，本文就指南的主要推薦要點作一解讀。

1 關于腹水的診斷、分級與評估

引起腹水的原因很多，包括肝源性、心源性、血管源性、腎源性、營養(yǎng)不良性以及結核性等[1]，但指南主要針對的是肝硬化引起的門脈高壓性腹水，對其他原因的腹水未作描述，這是因為在治療原則方面不盡相同，非門脈高壓性腹水如心源性、腎源性等的診治應參考其他相應?？茦藴?。

在病因診斷方面，指南僅對區(qū)分門脈高壓性和非門脈高壓性腹水作了推薦，檢測血清-腹水白蛋白梯度（serum-ascites albumin gradient, SAAG）有助于判斷腹水的性質(zhì)，對于既往無肝病史，初次就診的腹水患者的病因診斷有所幫助。另外，指南強調(diào)必須同日檢測血清和腹水蛋白。有文獻報道，SAAG的特異性和敏感性均優(yōu)于既往根據(jù)漏出液和滲出液來判斷腹水性質(zhì)的方法[2-3]，但實際應用要結合患者的既往病史及臨床情況。指南同時推薦了腹腔穿刺檢查的重要性，對于新出現(xiàn)的腹水以及2、3級腹水患者，入院時應做腹腔穿刺行常規(guī)腹水檢查，疑似感染者還要行腹水培養(yǎng)，包括需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)，且要在床旁嚴格無菌操作的情況下留取標本并立即送檢。值得注意的是，指南推薦培養(yǎng)應盡可能在應用抗生素之前進行，但患者在就診前已經(jīng)用過抗生素，而臨床又懷疑腹腔感染，仍要行細菌培養(yǎng)。而對腹水的分級評估，臨床醫(yī)生可根據(jù)超聲檢查結果和患者的查體情況大致作出判斷。

2 關于常規(guī)利尿劑的應用

利尿是治療肝硬化腹水的基礎手段，常用袢利尿劑呋塞米和醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯。因為肝硬化腹水患者遠端腎小管鈉重吸收增強主要與血中醛固酮濃度升高有關，因此，醛固酮拮抗劑是肝硬化腹水患者的治療首選。對于1級腹水患者，可單用螺內(nèi)酯，起始劑量為40 mg/d，根據(jù)尿量和腹水消退情況可聯(lián)合使用呋塞米，效果差者則逐漸加量。對于2、3級以上腹水患者，直接2藥聯(lián)合，起始劑量螺內(nèi)酯40～80 mg，呋塞米40 mg，如果效果不理想，可每3～5 d各加40 mg，但呋塞米最多不超過80 mg/d，螺內(nèi)酯不超過100 mg/d。利尿劑常規(guī)最大劑量上限與歐美指南推薦有所區(qū)別，歐美指南推薦的最大用量：螺內(nèi)酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d[4]。指南推薦的利尿劑最大劑量較低是基于兩個方面的原因：一方面是根據(jù)臨床研究，呋塞米和螺內(nèi)酯劑量達到一定程度，不敏感者即使再加量，尿量也不會增加；另一方面，亞洲人在體質(zhì)等方面與歐美人有所不同。

關于呋塞米的給藥途徑，靜脈給藥效果優(yōu)于口服。另外，除呋塞米外，還可以用布美他尼、托拉塞米等其他袢利尿劑。

3 關于頑固性腹水

3.1 定義與歐美指南的區(qū)別 歐美指南推薦的頑固性腹水標準主要是給予強化利尿劑治療及限鈉至少1周無應答反應。強化利尿指利尿劑量螺內(nèi)酯達到400 mg/d，呋塞米160 mg/d。考慮到單純

3.2 關于頑固性腹水的藥物治療 頑固性腹水患者都對利尿劑反應差。頑固性腹水的形成可能與內(nèi)臟血管擴張，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活有關。因此，藥物治療的重點應該是針對患者病理生理特點，抑制血管擴張，對抗過度激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。

高選擇性血管加壓素2型受體拮抗劑托伐普坦是治療頑固性腹水伴低鈉血癥的理想藥物。資料顯示，采用托伐普坦15 mg/d治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的短期療效較好且安全[5]。因此，指南強烈推薦托伐普坦用于頑固性腹水伴低鈉血癥的治療。對于血清鈉正常的頑固性腹水也推薦使用，根據(jù)效果，可逐漸加量至60 mg/d，連續(xù)使用一般不超過30 d。

血管收縮藥物的應用是基于內(nèi)臟血管擴張是頑固性腹水形成的病理生理基礎。特利加壓素2～4 mg/d，被用于治療大量利尿劑無效的肝硬化頑固性腹水患者，67.5%有應答，其中約35.0%腹水減少2級以上。因此，指南推薦特利加壓素用于頑固性腹水的治療，常規(guī)劑量1～2 mg/12 h，連續(xù)應用5～7 d，大多數(shù)腹水患者都可得到改善。

低蛋白血癥是腹水形成的機制之一，主要是失代償期肝硬化患者肝臟合成白蛋白能力降低，導致血漿滲透壓下降。臨床研究也表明，補充白蛋白有利于腹水消退，并可維持血流動力學的穩(wěn)定。指南推薦人血白蛋白治療頑固性腹水，該治療可改善患者預后。推薦人血白蛋白劑量20～40 g/d，臨床具體應用時可根據(jù)情況調(diào)整。

3.3 腹腔穿刺放腹水 腹腔穿刺放腹水可作為各種藥物治療均無效的頑固型腹水治療方法，可快速、有效緩解患者腹脹癥狀，可與利尿劑同時應用。大量放腹水可減輕對腎血管的壓迫，從而提高腎小球濾過率，同時增強對利尿劑的敏感性。但大量腹腔穿刺放液后的常見并發(fā)癥是低血容量、腎損傷及大量放腹水后循環(huán)功能障礙。因此，指南推薦，大量放腹水時要靜脈補充白蛋白。但關于白蛋白的用量存在爭議，國外推薦每放1000 ml腹水，須補充白蛋白8 g。但有研究表明，半量的白蛋白也可以達到同樣的效果[6]。結合國內(nèi)具體情況，指南推薦劑量為每放1000 ml腹水，須補充白蛋白4 g且每次放腹水不多于5000 ml。

3.4 TIPS 經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術（tansjugular以利尿劑最大劑量的療效作為惟一標準不甚全面，指南推薦的定義標準，除按照中國利尿劑最大劑量外，還包括了大量放腹水治療和因藥物不良反應等問題限制利尿劑加量的因素。lntrahepatic portosystemic stent,TIPS）是在肝實質(zhì)內(nèi)肝靜脈與門靜脈間建立起人工分流通道，從而降低門脈壓力，減少或消除由于門脈高壓所致的食道靜脈曲張破裂出血、腹水等癥狀。并且通過降低門靜脈壓力減少腹水形成。對于無禁忌證且伴有食管靜脈重度以上曲張，有出血風險或曾發(fā)生過上消化道出血的患者尤為適合。以前觀點認為，TIPS在控制腹水和減少出血風險的同時增加了肝性腦病的發(fā)生率。但近年隨著技術的不斷進步及臨床實踐，進行TIPS時選擇門靜脈左支可使分流量減少，大大降低肝性腦病的發(fā)生率。

4 關于SBP

SBP是在肝硬化合并腹水的基礎上發(fā)生的腹腔感染，肝硬化腹水患者住院時即應行腹腔穿刺檢測。SBP發(fā)生率約27%，有 SBP病史的肝硬化患者 12個月內(nèi)SBP復發(fā)率高達40%～70%[7-8]。

4.1 SBP的診斷 對臨床出現(xiàn)典型的SBP表現(xiàn)如發(fā)熱、腹痛、腹瀉，查體有腹部壓痛、反跳痛等體征者，診斷并不困難。但多數(shù)SBP表現(xiàn)隱匿，容易漏診，致使延誤治療，感染逐漸嚴重出現(xiàn)頑固性腹水、休克、肝性腦病以及肝損害加重，甚至腎功能損害。

指南對不典型SBP的診斷作了推薦，即把臨床情況與腹水常規(guī)檢查相結合，如腹水多形核白細胞（polymorphonuclear, PMN）計數(shù)雖低于250/mm3，但有腹部疼痛、觸痛者也應診斷，應接受抗感染治療。腹腔穿刺行腹水常規(guī)檢查在SBP診斷中很重要，一方面這是診斷的依據(jù)，另一方面有可能通過培養(yǎng)取得病原學證據(jù)以指導治療。Zhu等[9]報道，體溫、腹部壓痛、外周血中性粒細胞百分比、總膽紅素、腹水PMN計數(shù) 5 個指標聯(lián)合對早期篩查無癥狀SBP具有一定的應用價值。關于這一點指南未作推薦，但臨床工作中可作參考。

4.2 SBP的經(jīng)驗性抗感染治療 由于腹水細菌培養(yǎng)陽性率不高，因此早期經(jīng)驗性抗感染治療對于SBP至關重要。對于社區(qū)獲得性 SBP，其病原大多數(shù)是大腸桿菌屬、屎腸球菌或糞腸球菌等腸道細菌易位感染，故經(jīng)驗治療要覆蓋革蘭陰性腸桿菌和革蘭陽性球菌，并盡可能選擇可以覆蓋厭氧菌的抗菌藥物。對于社區(qū)獲得性輕-中度感染者，指南推薦首選三代頭孢或喹諾酮類，但臨床實際應用中，應根據(jù)當?shù)亓餍屑澳退幥闆r酌情選用才能真正體現(xiàn)經(jīng)驗治療。重度者可以應用含有β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等。院內(nèi)感染的SBP（入院48 h后

發(fā)生）多數(shù)對一般抗生素耐藥。研究發(fā)現(xiàn)：肝硬化院內(nèi)感染SBP患者隨機接受美羅培南聯(lián)合達托霉素比頭孢他啶更有效，院內(nèi)感染SBP經(jīng)驗抗感染治療首選碳青霉烯類為基礎的聯(lián)合治療，可顯著降低病死率[10-11]。根據(jù)這些文獻資料，指南推薦在醫(yī)院環(huán)境和/或近期應用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的SBP患者，應根據(jù)藥物敏感性試驗或選擇以碳青酶烯類為基礎的經(jīng)驗性抗感染治療。但實際上對于無條件使用高級別抗生素，且耐藥率相對低的基層醫(yī)院也可根據(jù)當?shù)匚⑸飳W調(diào)查結果來選擇。

4.3 SBP的預防 腸道非吸收抗菌藥物利福昔明可廣譜、強效抑制腸道內(nèi)細菌生長，具有殺菌/抑菌、免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性[12]，已被美國 FDA 批準治療肝性腦病，同時可減少內(nèi)毒素血癥和改善肝硬化患者的血流動力學。指南推薦利福昔明可預防SBP反復發(fā)生。但臨床上對于一般腹水患者無須使用，僅對于反復出現(xiàn)SBP的或同時有肝性腦病腹水患者。

5 關于HRS

5.1 HRS的診斷 指南在HRS的診斷中強調(diào)了急性腎損傷的概念。因為在肝硬化患者中有很大比例的急性腎功能不全都是血容量不足、應用腎毒性藥物或其他原因引起的，通過擴容等治療手段可以恢復，HRS只是急性腎損傷中的一部分，但預后較差。在HRS的診斷標準中，提出了動態(tài)監(jiān)測血肌酐值，除肌酐升高達到一定值外，還要與基線水平比較。即48 h 內(nèi)血肌酐急性升高并超過基線水平的50%，并最終≥1.5 mg/dl（133 μmol/L）。關于基線血肌酐水平的確定一般指最近3個月的檢測值，如果檢測多次，則以最近一次作為基線，如果最近未檢測，以入院后第一次檢測值作為基線。HRS的分型與預后及非藥物治療方法的選擇有關。1型特點起病急、進展快、腎功損害嚴重、病死率高，2型進展相對緩慢，常伴有頑固性腹水，預后較1型好，對藥物的治療反應也相對好。

5.2 HRS的藥物治療 無論1型還是2型HRS，特利加壓素聯(lián)合白蛋白都是首選的治療藥物，但2型患者的反應比1型好。與治療頑固性腹水一樣，白蛋白的用量存在爭議。結合國內(nèi)情況，指南推薦的用量是20～40 g/d。特利加壓素起始劑量1 mg/4～6 h，可逐漸加量至2 mg/4 h。值得注意的是，特利加壓素一定要聯(lián)合白蛋白，單用效果差。出現(xiàn)HRS時使用常規(guī)利尿劑一般效果差，且可能加重腎損傷，一般不作常規(guī)推薦，但也并非禁忌。尿量少且伴低鈉血癥者可使用托伐普坦。

國外資料顯示，生長抑素類似物、米多君、白蛋白3藥聯(lián)合也有類似特利加壓素聯(lián)合白蛋白的效果[13]，但國內(nèi)鮮有報道，因此指南未作推薦。僅有幾項隨機非對照研究是關于去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白治療1型或2型HRS[14]，國內(nèi)也是小樣本非隨機試驗的結果[15]，加之去甲腎上腺素只能深靜脈泵入，因此指南也未推薦，這和國外指南有所區(qū)別。

5.3 HRS的非藥物治療 如果藥物治療無效，無論1型或2型HRS患者，都應該優(yōu)先選擇肝移植。其他非藥物治療手段都是肝移植之前的過渡。TIPS 可改善HRS 患者的腎功能，但肝硬化腹水患者如果出現(xiàn)1型HRS，一般病情較重，多數(shù)有TIPS治療的禁忌證。TIPS 能有效控制腹水，減輕門靜脈壓力，推薦用于藥物治療無效的2型HRS患者。腎臟替代治療包括血液透析、連續(xù)性靜脈血液濾過，僅僅用于出現(xiàn)高鉀血癥等嚴重情況的緊急搶救，臨床醫(yī)生決策時不應將除肝移植之外的非藥物治療手段作為主要方法。

因為HRS預后差，病死率高，因此早期發(fā)現(xiàn)和預防很重要。約20%的HRS患者都存在腹腔感染控制不佳的情況，頑固性腹水患者一旦發(fā)生SBP應積極治療。此外，大量放腹水時注意補充白蛋白，對于食管靜脈曲張破裂出血的患者應該監(jiān)測腎功。

總之，指南只是幫助臨床醫(yī)生在肝硬化合并腹水及其相關并發(fā)癥的診療和預防工作中做出合理決策的行業(yè)規(guī)范，并不是“金科玉律”，臨床應用中千萬不能生搬硬套，而要充分了解患者病情，根據(jù)患者的臨床情況，以指南為參考，制訂全面合理的個體化診療方案。

[1]Patel YA, Muir AJ. Evaluation of NEW-onset ascites［J］. JAMA,2016, 316(3):340-341.

[2]Rodríguez VB, Monge SE, Montes TP, et al. Diagnostic of ascites due to portal hypertension: accuracy of the serum-ascites albumin gradientand protein analises in ascitic fluid［J］. Rev Gastroenterol Peru, 2014, 34(1):23-28.

[3]Begum N, Afroza A, Karim BM. Evaluation of correlation between high serum-ascites albumin gradient and the upper gastrointestinal endoscopic parameters in children presenting with portal hypertension with ascites［J］. Mymensingh Med J, 2014,23(4):703-708.

[4]Runyon BA, AASLD. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guidelines Management of Adult Patients with Ascites due to Cirrhosis 2012［J］. Hepatology, 2013, 57(4):1651-1653.

[5]Akiyama S, Ikeda K, Sezaki H, et al. Therapeutic effects of shortand intermediate-term tolvaptan administration for refractory ascites in patients with advanced liver cirrhosi［J］. Hepatol Res,2015, 45(11):1062-1070.

[6]Alessandria C, Elia C, Mezzabotta L, et al. Prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhosis: standard vs half albumin doses. A prospective, randomized, unblinded pilot study［J］. Dig Liver Dis, 2011, 43(11):881-886.

[7]Fernández J, Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis［J］. J Hepatol, 2012, 56 (Suppl 1):S1-S12.

[8]董培玲，丁惠國. 肝硬化繼發(fā)感染：挑戰(zhàn)與對策［J］. 北京醫(yī)學，2011，33(9):763-766.

[9]Zhu LC, Xu L, He WH, et al. A quick screening model for symptomatic bacterascites in cirrhosis［J］. Saudi J Gastroenterol,2016, 22(4):282-287.

[10]Piano S, Fasolato S, Salinas F, et al. The empirical antibiotic treatment of nosocomial spontaneous bacterial peritonitis: results of a randomized, controlled clinical trial［J］. Hepatology, 2016,63(4):1299-1309.

[11]Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis［J］. N Engl J Med, 1999,341(6):403-409.

[12]Ponziani FR, Gerardi V, Pecere S, et al. Effect of rifaximin on gut microbiota composition in advanced liver disease and its complications［J］. World J Gastroenterol, 2015, 21(43):12322-12333.

[13]Cavallin M, Kamath PS, Merli M, et al.Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized trial［J］. Hepatology, 2015,62(2):567-574.

[14]Singh V, Ghosh S, Singh B, et al. Noradrenaline vs. terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized study［J］. J Hepatol, 2012, 56(6):1293-1298.

[15]張園園，馬娟娟，白嵐. 去甲腎上腺素與特利加壓素治療肝腎綜合征的療效比較［J］. 實用醫(yī)學雜志，2015，(5):807-810.

Interpretation of Practice Guidelines on the Management of Ascites and Complications in Cirrhosis

LI Wen-gang
Department of Liver Oncology, Tumor Radiotherapy Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

In order to have a better understanding of the guidelines and ensure reasonable application in clinical practice, this paper focuses on the issues related to the diagnosis and evaluation of ascites, application of diuretic drugs, diagnosis and treatment of refractory ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome in the Practice Guidelines on the Management of Ascites and Complications in Cirrhosis.

liver cirrhosis; ascites; diagnosis; therapy; guidelines

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院腫瘤放療中心肝臟腫瘤科（李文剛）

R575.2

A

1007-8134(2017)05-XVII-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.05.002

（2017-09-21收稿 2017-10-24修回）

（本文編輯 張云輝）