程勇前，趙 平

·會議報道·

第26屆亞太肝病學會丙型肝炎治療進展

程勇前，趙 平

丙型肝炎；亞太肝病學會年會；治療

2017年2月15日—19日，第26屆亞太肝病學會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL）年會在上海隆重召開，本屆APASL以“Action for Cure”為主題，號召大家“行動起來，治愈肝病”。目前，全口服直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的出現(xiàn)使90%以上的丙型肝炎患者在治療3～6個月后可得到完全治愈。本文就此次會議中有關丙型肝炎的相關研究報道進行總結。

1 HCV感染治愈可改善患者的長期預后

此次大會報道的多項研究已證實，HCV感染患者抗病毒治療成功后將明顯改善其預后，提高生活質量，同時帶來巨大的社會效益。來自中國臺灣學者的一項前瞻性研究中，共納入2004—2013年之間接受干擾素為基礎的抗病毒治療的5309例HCV RNA定量陽性患者，并隨訪至2014年12月31日。其中4564例患者停止治療24周后達到持續(xù)病毒學應答（sustained virologic response, SVR），745例未達到SVR24。在27 566人/年的隨訪中有144例死亡，折合全因死亡率為522.4/100 000人/年。進一步分析顯示SVR24者每100 000人/年全因死亡率、肝臟疾病及肝外疾病死亡率分別為345.3、233.0、166.4；而未達到SVR24者分別為1359.9、963.3、396.6。該研究提示：HCV抗病毒治療的成功明顯降低了HCV感染患者因肝臟疾病及罹患肝外疾病死亡的風險。

北京大學人民醫(yī)院報道的一項多中心中國漢族慢性HCV感染初治患者隨訪研究5年的數據顯示：在512例患者中，338例（66%）接受干擾素為基礎的治療；174例（34%）未治療。隨著時間的推移，治療組比未治療組發(fā)生肝硬化進展的概率顯著降低（P＜0.0001）。Kaplan-Meier曲線提示獲得SVR24的患者肝癌發(fā)生率有降低的趨勢，但與未治療組相比差異不具有統(tǒng)計學意義（P=0.4411）。同時，該研究也提示：基線時56.5%（26/46）的肝硬化患者未接受治療。干擾素治療后患者總的SVR24為70.9%（232/327），而在肝硬化患者中為41.7%（15/36）。GT2及GT3患者SVR24較高，分別為87.2%（82/94）、87.5%（21/24）；GT-1b為 62.2%（115/185），IL28B CC基因型的GT-1b患者為64.6%（95/147）。上述結果提示HCV感染患者抗病毒治療成功后可明顯降低肝硬化進展的風險，但通過我國現(xiàn)有的以干擾素為基礎治療的GT-1b感染者及肝硬化患者中尚有較高比例患者不能獲得SVR24，同時肝硬化者中尚有較高比例的患者[56.5%（26/46）]不能耐受干擾素治療方案。隨著更有效、耐受性好和治療時間較短的DAAs方案的批準，希望更多的HCV患者能清除HCV，從而獲益。

澳大利亞學者報道了一項正在進行的納入了1067名HCV感染者的多中心研究。這些患者均接受過索非布韋（sofosbuvir, SOF）為基礎的抗病毒治療，平均年齡為59（33，83）歲，67%為男性，19%為失代償期肝硬化。治療結束后隨訪時間的中位數為597（55，1310）d。58%失代償期肝硬化患者的CPT評分得到改善（從CPT B到A，或從C到B或A），42%患者無明顯變化。這項研究最終的長期隨訪結果將提供關于DAAs治療方案能否使獲得SVR后的患者肝功能得到長期改善以及降低肝臟相關并發(fā)癥（包括原發(fā)性肝癌）發(fā)生率的資料。

2 亞洲人群對DAAs治療的療效及安全性

DAAs在歐美國家已普遍應用，此次大會來自巴基斯坦、科威特、日本等國家的學者也報道了DAAs在這些國家的治療效果。目前中國大陸已積極開展多項III期臨床試驗，但尚無批準上市的DAAs。北京大學人民醫(yī)院魏來等在本屆年會上交流的一項研究（ONYX-I研究）表明，對于基因1b型無肝硬化的初治或干擾素經治的HCV感染患者使用艾伯維公司的VIEKIRA PAK[奧比帕利（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, OBV/PTV/r）+達塞布韋（dasabuvir, DSV）]治療的耐受性良好。治療12周后，獲得的SVR12為99.5%（中國大陸為99.0%；韓國為100%；中國臺灣地區(qū)為100%）。同時，在納入104例（其中58%為經治患者）GT1b亞洲代償期丙型肝炎肝硬化患者的ONYX-II研究中， VIEKIRA PAK聯(lián)合利巴韋林（ribavirin, RBV）治療12周的SVR12達到100%。默沙東公司zepatier（elbasvir/grazoprevir, EBR/GZR）C-CORAL III期隨機多國臨床試驗納入250例初治的受試者[年齡為（50±12）歲，57%為女性，59%是亞洲人，74%是GT1b，19%為肝硬化]的研究顯示：EBR/GZR 12周方案治療在GT1、GT4和GT6型慢性HCV感染患者中SVR12為92.8%，且耐受性良好。

在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭及中國香港注冊的關于epclusa（SOF/velpatasivr, SOF/ VEL）治療GT1～6 HCV感染者的臨床Ⅲ期研究中，SOF/VEL（400/100 mg）12周治療可獲得總體98.0%的SVR12，且安全性較好。中國香港中文大學陳力元等對這些Ⅲ期注冊試驗中亞洲與非亞洲人群應用SOF/VEL的安全性及療效進行了比較。SOF/VEL在亞洲患者中的耐受性良好，沒有患者因不良反應而中斷治療。SOF/VEL用于亞洲患者總體SVR12可達99.0%，且沒有亞洲患者病毒學失敗。值得一提的是7例GT3肝硬化亞洲患者SVR12為100%，而非亞洲患者為90.0%（66/73）。

3 DAAs抗病毒治療面臨的挑戰(zhàn)

DAAs的治療使丙型肝炎的治愈成為可能，但隨著DAAs的應用，關于藥物間相互作用、藥物的腎臟安全性、HBV/HCV重疊感染者HBV再激活等問題逐漸顯現(xiàn)。美國FDA已發(fā)出警告：SOF與胺碘酮合用會增加心臟毒性的風險，兩者不能同時服用。

3.1 慢性丙型肝炎患者合并癥及伴隨用藥給DAAs治療帶來困難 美國學者進行了一項納入12 622例在2011年1月1日—2015年9月30日之間診斷的慢性丙型肝炎患者的大樣本觀察研究, 其中6325例患者在2013年11月1日之后接受DAAs治療（此前曾接受治療的患者未納入本研究）；6297例患者因各種原因未能接受DAAs治療。結果顯示，未能接受治療的患者發(fā)生終末期腎臟疾?。?.0% vs. 1.4%，OR = 2.9，P＜0.001）、充血性心臟衰竭（11.4% vs. 4.4%，OR = 2.8，P＜0.001）和癲癇發(fā)作（5.6% vs. 3.0%，OR = 1.9，P＜0.001）的幾率明顯高于接受治療的患者。并且，在未能接受治療患者中服用潛在的、有可能與DAAs產生嚴重藥物相互作用的幾率明顯高于接受治療組[24.7%（未治療組） vs. 21.5%（治療組），P＜0.001]，其中包括抗驚厥藥物[1.7%（未治療組）vs. 0.9%（治療組），P＜0.001]。日本一項納入173 767例HCV感染者的研究中，15 498例（8.9%）患者采用DAAs治療。其中78.9%患者至少存在1種或多種合并癥，并且存在合并癥患者的比例在總人口和DAAs治療的HCV感染人群中隨年齡的增加而增加，其中高血壓是最常見的合并癥。

這些研究提示在DAAs治療丙型肝炎時，合并癥及伴隨用藥可能影響慢性丙型肝炎的抗病毒治療。藥物相互作用是臨床用藥的常見問題，其可能原因主要由于藥物對藥物代謝酶或藥物轉運蛋白的調控作用引起其他藥物的代謝過程發(fā)生改變。臨床中約有50%的藥物是通過細胞色素P450-3A4（cytochrome P450-3A4, CYP3A4）代謝，例如simeprevir（SMV）被肝CYP3A4代謝，CYP3A4的抑制劑和誘導劑可能影響SMV的血漿水平。此外，大多數藥物進入和泵出細胞通常都要依靠蛋白轉運載體，而在不同的攝入載體中，陰離子轉運多肽家族的底物分布廣泛，如小腸、肝、腎、大腦等，在藥物生物利用度和組織分布中起到了重要調控作用。例如：抗癲癇藥卡馬西平是CYP3A4和肝臟其他I相、II相酶系統(tǒng)的強效誘導劑，可降低主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度。腸道P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）誘導藥物（如利福平、圣約翰草）可能改變SOF濃度。達卡它韋（daclatasvir）是P-gp、OATP 1B1和 1B3等的抑制劑，一些藥物如：循環(huán)系統(tǒng)藥物（如地高辛、毒毛花苷G等），HMG-COA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀等），均為有機陰離子轉運肽（organicaniontransportingpolypep-tides, OATP）的外源性作用底物，理論上，daclatasvir會影響這些藥物的濃度。因此，當DAAs與其他藥物的代謝共用CYP3A4或肝和/或腸道轉運蛋白（OATP，P-gp）等途徑時，可能改變藥物的藥代動力學，增強或降低藥效，造成個體用藥差異。

3.2 DAAs在腎損傷患者中的應用 在目前已上市的DAAs組合或者復方成分的DAAs中，多數均包含SOF，而既往的研究顯示SOF的主要代謝物GS-331007是通過腎臟清除，嚴重腎功能受損或終末期腎病時可在患者體內大量蓄積。因此，SOF不能應用于肌酐清除率小于30 ml/min或終末期腎病患者。目前批準上市的能用于腎功能不全患者的DAAs只有VIEKIRA PAK（針對HCV RNA基因1型），zepatier（針對基因1型和4型）。zepatier（elbasvir and grazoprevir）治療慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease, CKD）4期和5期患者的SVR12率分別為100%和95.0%。因此合并腎功能不全的HCV感染者藥物選擇應更加慎重。目前，針對基因1、4型HCV感染的CKD患者已有藥物獲批，但是，針對其他基因型HCV感染的CKD患者，尤其是肌酐清除率小于30 ml/min或終末期腎病患者，尚無獲批的可靠治療方案。

日本東京大學Masao Omata等在本次會議交流的一項回顧性研究表明，基線輕、中度腎功能受損的患者，接受基于SOF的治療方案，平均腎功能（以eGFR評估）在治療中及治療后均保持穩(wěn)定，未接受RBV治療的患者每組的腎臟相關不良反應均為2%。接受RBV治療的腎臟相關不良反應率方面，正常腎功能組為3%，輕度腎功能受損組為4%，中度受損組為9%。中國臺灣學者應用 200 mg SOF聯(lián)合90 mg daclatasvir，1次/d，治療接受血液透析的急性丙型肝炎患者，SVR12為 82.35%（28/34），治療期間eGFR中位數沒有明顯改變。提示該方案對于治療接受血液透析的急性丙型肝炎患者安全有效。

3.3 HBV再激活 解放軍第三〇二醫(yī)院陳國鳳等進行了一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究，共納入36項研究，1185例合并HBV感染的慢性丙型肝炎患者，其中1037例接受干擾素治療，148例患者接受口服DAAs治療。結果顯示，2組患者HBV再激活的發(fā)生率相似，以干擾素為基礎的治療組再激活的發(fā)生率為14.5%，P＜0.001；DAAs治療組再激活的發(fā)生率為12.2%，P=0.03；組間異質性P=0.91。然而，由于HBV再激活導致肝功能異常的匯總發(fā)病率DAAs治療組明顯高于以干擾素為基礎的治療組（12.2%，95% CI：0.2～33.2，P=0.03）。

中國臺灣學者觀察接受DAAs治療的57例合并HBV既往感染者（HBsAg陰性，抗-HBc陽性）和7例合并HBV現(xiàn)癥感染者（HBsAg陽性），總體SVR12率為96.7%。抗-HBc陽性的既往HBV感染者中無1例發(fā)生HBV再激活。3例DAAs治療前HBV DNA陽性患者中有1例在治療中出現(xiàn)肝功能波動，4例DAAs治療前HBV DNA陰性患者中有1例在治療中HBV DNA陽性，但未伴隨肝功能波動，經恩替卡韋治療后均得到恢復。提示HBV既往感染對丙型肝炎抗病毒治療的療效和安全性無明顯影響，而HBV現(xiàn)癥感染的丙型肝炎患者，存在HBV再激活的風險，治療過程中須要監(jiān)測肝功能及HBV DNA水平。

總之，隨著DAAs藥物的出現(xiàn)，丙型肝炎已經是可以治愈的疾病，但對中國大陸的多數患者仍須等待國內DAAs藥物的正式上市。接受DAAs治療應在專科醫(yī)生的正規(guī)指導和監(jiān)測下完成，不能盲目應用。HCV清除之后仍須定期檢查，對相關指標進行監(jiān)測。

（2017-03-11收稿 2017-05-21修回）

（本文編輯 趙雅琳）

Advance in hepatitis C treatment in the 26th APASL

CHENG Yong-qian, ZHAO Ping*
International Center for Liver Disease Treatment, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China *Corresponding author, E-mail: zhaop9262@sina.com

hepatitis C; Annual Conference of Asian Pacific Association for the Study of the Liver; treatment

R512.6

A

1007-8134(2017)03-0186-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.016

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院國際肝病診療中心（程勇前、趙平）

趙平，E-mail： zhaop9262@sina.com