李夢雪 張紫薇 王艷

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)侵入子宮肌層并伴有周圍肌細胞的代償性增生及肥大。在形成過程中，多種細胞因子，包括侵襲、黏附、炎癥因子、激素受體的分泌增加以及新生血管的形成共同作用，促進了子宮腺肌病異位病灶的發(fā)生、發(fā)展。主要表現(xiàn)為經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、逐漸加重的進行性痛經(jīng)，還可伴有性交痛、慢性盆腔痛等。子宮腺肌病的發(fā)病機制目前尚未完全明確，大部分人認為與激素、多次妊娠及分娩、人工流產(chǎn)、慢性炎癥等因素所造成子宮內(nèi)膜損傷有關(guān)。子宮腺肌病雖然是一種良性疾病,但卻具有與惡性腫瘤相同的浸潤、轉(zhuǎn)移性特點[1]。Janus 激酶2/ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3(the Janus kinase2/ signal transducer and activator of tran-scriptions3,JAK2/STAT3)信號通路則是腫瘤形成的最重要的通路之一，可以通過多種激活因子、STAT3 共價修飾等多種途徑進行調(diào)節(jié)。而子宮腺肌病患者異位病灶中具有多種參與JAK2/STAT3信號通路的激活因子，使STAT3發(fā)生磷酸化而激活下游的JAK2/STAT3通路，而STAT3的激活又反過來促進某些激活因子的表達，從而使子宮腺肌病患者異位病灶持續(xù)增殖、抗凋亡能力增強[2]。本文探討JAK2/STAT3信號通路與子宮腺肌病的相關(guān)性，不僅可以研究腺肌病的病因與發(fā)生機制，還可以為子宮腺肌病的預(yù)防和生物治療提供新的方法與思路。

一、炎癥、JAK2/STAT3通路及細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白的關(guān)系

1、炎癥因子與JAK2/STAT3信號通路：炎癥反應(yīng)是由多種致病因素引起的以防御為主的反應(yīng)。參與炎癥調(diào)控的有激素、細胞黏附分子以及多種體液因子(包括促炎和抗炎因子，炎癥介質(zhì))等。在急慢性炎癥反應(yīng)中，細胞釋放的炎癥介質(zhì)可以活化多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)，而JAK2/STAT3信號通路即是參與炎癥的重要通路之一，主要通過IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、生長因子受體等炎癥因子激活[3]。其中IL-6主要由多種炎細胞合成，在促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、參與白細胞趨化、黏附的過程中發(fā)揮著重要作用。實驗表明[4]子宮內(nèi)膜異位癥患者的體內(nèi)IL-6水平可升高214倍，而且子宮腺肌病患者血清中IL-6的表達也明顯高于對照組。該試驗結(jié)果與慢性炎癥對子宮基層的破壞使得子宮內(nèi)膜與肌層之間的屏障破壞，從而促進了子宮內(nèi)膜腺肌病發(fā)生的結(jié)論相符合[5-6]。IL-6激活JAK2/STAT3的基本過程可概括為細胞因子IL-6 及其受體與配體結(jié)合后二聚體化并可磷酸化JAK 激酶，激活下游信號效應(yīng)分子STAT，被酪氨酸磷酸化的STAT可形成二聚體，進入細胞核調(diào)控相關(guān)基因的表達，從而激活JAK2/STAT3信號通路。而IL-6不僅是JAK2/STAT3信號通路的重要激活因子，同時也是銜接炎癥和腫瘤最重要的炎癥因子之一，IL-6激活的STAT3在誘導(dǎo)和維持腫瘤炎癥微環(huán)境以及在促進腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[7]。在腫瘤細胞中，隨著炎癥因子刺激的增加，STAT3常處于過度活化狀態(tài)，導(dǎo)致了多種趨化因子的釋放增加，進一步引起炎癥/免疫細胞的浸潤增加。反過來IL-6也維持了這些循環(huán)腫瘤細胞的存活,主要是依賴于STAT3 的活化。隨著促炎因子的釋放增加，腫瘤相關(guān)性炎癥不斷加重，腫瘤則因此不斷發(fā)展。

2、JAK2/STAT3與細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressors of cytokine signaling，SOCS)：此外,體內(nèi)還存在著負反饋調(diào)節(jié)機制預(yù)防體內(nèi)JAK2/STAT3信號通路的過度激活，主要由細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白SOCS參與調(diào)節(jié)[8-9]。SOCS家族主要成員包括SOCS1-7、SOCS3、CIS等 ，是JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負調(diào)控因子，具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，都是由氨基端、中央?yún)^(qū)SH2 結(jié)構(gòu)域與C羧基端的SOCS盒組成，細胞因子通過STAT信號途徑誘導(dǎo)SOCS 基因進行表達。其中以SOCS3的研究最為廣泛和深入。SOCS3可被紅細胞生成素、瘦素、IL-6、粒細胞集落刺激因子等多種因子誘導(dǎo)表達,是SOCS家族中最活躍的成員之一，同時也是JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中最重要的抑制因子，該蛋白通過抑制STAT3的磷酸化使STAT3的激活受阻從而阻抑JAK2/STAT3信號通路，減少炎性因子和凋亡基因等的表達,抑制細胞增殖,使細胞凋亡和增殖處于一個動態(tài)平衡狀態(tài),維持細胞的正常功能與活性[10]。

相關(guān)研究證明,子宮腺肌病肌壁間的異位內(nèi)膜中STAT3呈強陽性表達，而SOCS3卻存在表達缺失，使得JAK2/STAT3信號通路處于過度活化狀態(tài)，卻無法抑制細胞生長，動態(tài)平衡被破壞，從而對子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展起到了一定的作用[11]。

二、雌激素、JAK2/STAT3與子宮腺肌病的關(guān)系

1、雌激素：子宮腺肌病是激素依賴性疾病。有學(xué)者[12]提出子宮內(nèi)膜-肌層界面(EMI)是一個非常重要的區(qū)域，該區(qū)域細胞自身具有旺盛的生長活力且子宮內(nèi)膜缺乏內(nèi)膜下層，使得內(nèi)膜與肌層直接接觸，所以對局部激素特別敏感，高雌激素刺激子宮內(nèi)膜過度增生，過度生長的子宮內(nèi)膜即容易侵入子宮肌層而發(fā)病。相關(guān)實驗證明[13]，子宮腺肌病患者的月經(jīng)血中雌激素水平要比正常女性的雌激素水平明顯升高很多，與樂杰等[14]提出的子宮腺肌病形成可能與高雌激素有關(guān)的結(jié)論相一致。而雍敏婕等[15]的研究認為子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜的雌激素受體(ER)明顯比正常女性子宮內(nèi)膜雌激素受體水平高，此觀點證明雌激素可能是子宮腺肌病發(fā)病的主要原因之一。

2、雌激素與JAK2/STAT3信號通路：另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雌激素可調(diào)控IL-6 的表達[16]。王建等[17]通過對乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)雌激素以及雌激素受體能夠上調(diào)細胞上清液中IL-6的分泌量,而分泌的IL-6又可激活細胞下游STAT3 信號通路，促進STAT3 蛋白的磷酸化并表達。與Binai等[18]研究發(fā)現(xiàn)的雌激素可以激活STAT3信號相一致，從而進一步提示了雌激素信號與IL-6、STAT3三者之間可能存在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

三、JAK2/STAT3、VEGF與子宮腺肌病的關(guān)系

1、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的作用：子宮腺肌病被認為是一種內(nèi)源性子宮內(nèi)膜異位癥，具有侵襲血管生長等與內(nèi)異癥相似的發(fā)生途徑。同時肌層中的子宮異位內(nèi)膜在增長過程中也需要新生血管來供血。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF是最關(guān)鍵的血管生成因子之一，能夠特異作用于血管生成細胞，以促進新生血管的形成[19]。在病理情況下,VEGF出現(xiàn)異常的表達,在缺血缺氧情況下可刺激VEGF的表達上調(diào),通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的增殖,促進新生血管的形成,改善組織血供[20]。

2、VEGF與JAK2/STAT3信號通路：相關(guān)實驗證實，子宮腺肌病患者體內(nèi)IL-6能直接誘導(dǎo)VEGF的表達[21]?？梢姵薞EGF參與內(nèi)異癥的形成機制外，IL-6對于異位子宮內(nèi)膜繼續(xù)生長也可通過VEGF途徑提供支持。另外研究證實[22-23]，VEGF啟動子上存在著與STAT3 蛋白相結(jié)合的位點，活化的STAT3 直接與VEGF結(jié)合，以誘導(dǎo)VEGF的轉(zhuǎn)錄表達。相關(guān)研究表明STAT3 是腫瘤血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和微血管形成過程中不可或缺的與抑制STAT3活性就能抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞遷移和微血管形成的結(jié)論相一致。因此，STAT3可能是促進子宮腺肌病異位內(nèi)膜血管生成的主要因素之一。

四、基質(zhì)金屬蛋白酶與子宮腺肌病的關(guān)系

1、基質(zhì)金屬蛋白酶：子宮腺肌病作為一種良性疾病,卻具有惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的特點。相關(guān)研究[24]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜上皮細胞所具有的侵襲能力是通過基質(zhì)金屬蛋白酶降解細胞外基質(zhì)的作用形成的。這種降解作用突破了一道重要的生理屏障——細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix ECM)，是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)向肌層生長的關(guān)鍵所在?；|(zhì)金屬蛋白酶(mat rix metalloproteinases,MMPs)是一類鋅離子依賴性酶,是降解ECM最關(guān)鍵的酶。MMP-1、MMP-2 和MMP-9 是MMP 家族中參與降解細胞外基質(zhì)的關(guān)鍵酶。上述實驗研究表明,子宮腺肌病異位內(nèi)膜腺體中MMP1的陽性表達率遠遠高于在位內(nèi)膜。該研究提示,異位子宮內(nèi)膜中MMP1的過度表達,可能與異位子宮內(nèi)膜中腺體所具有的強的蛋白水解能力和種植能力有關(guān)。MMP2在子宮腺肌病中的異位和在位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中陽性表達率均很高,這可能與子宮腺肌病異位內(nèi)膜侵襲能力有關(guān)。另外實驗表明[25]，MMP-9蛋白的陽性表達部位主要位于子宮腺肌病異位內(nèi)膜腺上皮細胞的胞漿中,能使異位內(nèi)膜具有超強的水解蛋白的能力,可夠穿透其周圍的基底膜,降解局部的ECM,同時MMP9也有促血管形成的作用,從而對子宮腺肌病的形成起到了至關(guān)重要的作用。

2、MMPs-TIMPs平衡：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)為MMPs 活性的特異性抑制因子,TIMPs通過調(diào)節(jié)MMPs的活性來調(diào)控ECM的更新，MMPs-TIMPs平衡是維持細胞外基質(zhì)內(nèi)環(huán)境以及完整性的決定因子。上述實驗研究表明,TIM P1、TIM P2在異位子宮內(nèi)膜的表達降低，而MMPS的陽性表達率則明顯升高，這與Tekle C所提出的[26]子宮腺肌病中MMP1—TIMP2的失調(diào)可能對子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展起到了一定作用的結(jié)論相一致。

3、金屬蛋白酶與JAK2/STAT3信號通路：另外有研究[27-28]報道，p-STAT3在MMP-2及MMP-9的啟動子區(qū)有親和力結(jié)合位點，可調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9的轉(zhuǎn)錄表達，上調(diào)轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達水平，以增強轉(zhuǎn)移細胞株的侵襲轉(zhuǎn)移能力。綜上所述，JAK2/STAT3信號通路可上調(diào)金屬蛋白基酶，從而促進細胞外基質(zhì)的降解，促進子宮腺肌病的形成。

五、總結(jié)

綜上所述,JAK2/STAT3信號通路與子宮腺肌病的發(fā)病息息相關(guān)，子宮腺肌病患者體內(nèi)具有大量可以激活JAK2/STAT3信號通路的細胞因子，這些細胞因子長期并持續(xù)性的刺激可以導(dǎo)致JAK2/STAT3信號通路的異常激活，使得異位子宮內(nèi)膜增殖、侵襲及抗凋亡能力增強。目前,許多實驗已經(jīng)著力于研究如何抑制該通路從而抑制子宮腺肌病的形成，通過選擇性針對JAKs、STATs信號靶點的方法從而有效的抑制STAT3途徑的激活，達到抑制JAK2/STAT3信號通路過度激活,已成為目前研究的亮點。此研究有助于臨床對子宮腺肌病的靶向治療，為研發(fā)新的靶向藥物，并通過靶向治療與其他治療方法相結(jié)合改善臨床治療效果提供了新思路。

1 夏紅蕾，馮穎，安自珍，等.Survivin及E-cadherin在子宮腺肌病中的表達及相關(guān)性.中國臨床研究，2016,29：1311-1314.

2 侯嘉杰，孫倍成.STAT3：慢性炎癥介導(dǎo)腫瘤發(fā)生和進展的關(guān)鍵節(jié)點.生物化學(xué)與生物物理進展,2014,41:69-78.

3 張桂賢,劉洪斌,劉大衛(wèi).非可控性炎癥與腫瘤相關(guān)性研究.中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2015，21：197-201.

4 Slater M,Cooper M,Murphy CR.Human growth hormone and interleukin-6 are upregulated in endometriosis and endometrioid adenocarcinoma.Acta Histom，2006,108：3203-3210.

5 汪玲莉.子宮腺肌病的相關(guān)因素研究進展.現(xiàn)代診斷與治療，2014,25：1177-1178.

6 趙蕾.絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病相關(guān)危險因素研究.黑龍江醫(yī)學(xué),2016，40：825-826.

7 Mantovani A，Allavena P，Sica A，et al.Cancer-related inflammation.Nature，2008，454:436-444．

8 徐婷,索朗央珍,張燕.IL-6信號通路在炎癥性腸病病理機制及治療中作用的研究進展.國際消化病雜志，2015,35:167-170.

9 蔣樹龍，花寶金.JAK2/STAT3/SOCS3 信號通路與腫瘤轉(zhuǎn)移.中國腫瘤生物治療雜志，2014，21:698-702.

10 黃良珠,田英.JAK /STAT信號通路及其負調(diào)控因子SOCS與動脈粥樣硬化.中國動脈硬化雜志,2010,18:665-668.

11 涂飛霞,阮菲,吳瑞瑾,等.STAT3和SOCS3與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)研究 .中國病理生理雜志.2012，28:152-154,158.

12 李金皎，段華,汪沙,等.子宮腺肌病患者子宮肌層平滑肌細胞生長狀態(tài)與增殖特點的研究2016,8:29-34.

13 Takasashi K，Nagata H，Kitao M.Clinical usefulness of determination of estradiol level in the menstrual blood for patients with adenomyosis.Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi，1989，41:1849-1850.

14 樂杰.婦產(chǎn)科學(xué).第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:361-362.

15 雍敏婕,李文倩.雌激素受體、酪氨酸激酶受體B 在子宮腺肌病中的表達及意義.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2016,25:511-514.

16 ChoYA,Sung MK,Yeon JY,et al.Prognostic role of in-terleukin-6，interleukin-8，and leptin levels according to breast cancer subtype.Cancer Res Treat,2013,45:210-219．

17 王健,徐杰,安雪青.雌激素活化GPER介導(dǎo)的IL-6/STAT3通路促進乳腺癌細胞SKBR-3 增殖作用.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2015,37：340-345.

18 Binai NA，Damert A，Carra G，et al.Expression of estro-gen receptor alphaincreases leptin-induced STAT3 activity in breast cancer cells.Int J Cancer,2010,127:55-66．

19 Crosson MJ,Claesson-Welsh L.FGF and VEGF function in angiogenesis:signalling pathways,biological responses and therapeutic inhibition.Trends Pharmacol Sci,2001,22:201-207.

20 吳胤瑛,李恩孝.VEGF在惡性腫瘤中的研究進展.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015,13：18-21.

21 Slater M,Cooper M,Murphy CR.Human growth hormone and interleukin-6 upregulated in endometriosis and endometriod adencarcinoma.Acta Histochem,2006,108:3203-3210.

22 朱鵬沖,孫志鋼．非小細胞肺癌組織STAT3信號與靶基因YEGF及VEGF關(guān)系的研究.中華腫瘤防治雜志，2016,23:780-785．

23 Jablonska J,Leschner S,Westphal K,et al.Neutrophils responsive to endogenous IFN - beta regulate tumor angiogenesis and growth in a mouse tumor model.J Clin Invest，2010，120:1151-1164．

24 呂祝武,孫少.MMP1、MMP2、TIMP2在子宮腺肌癥異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜中的表達.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2004,33：429-432.

25 丁永慧，張靈武，徐永輝.MMP9 在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腺肌癥中的表達及其意義.寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007,29：479-481.

26 Hackl C,Mori A,Moser C,et al.Effect of heat -shock protein-90(HSP90)inhibition on human hepatocytes and on liver regeneration inexperimental models.Surgery,2010,147:704-712

27 Tekle C，Nygren MK，Chen YW，et al．B7-H3 contributes to the metastatic capacity of melanoma cells by modulation of known metastasis-associated genes.Int J Cancer，2012,130:2282-2290．

28 祝立和，盧洪勝，周凱敏.STAT3 基因與MMP-2、MMP-9在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中的表達及其相互關(guān)系.中國現(xiàn)代醫(yī)生,2012,50:58-61．