王紅偉，曾 輝，高正華，陳 銳，王 佳

（1.安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司，安徽馬鞍山243100；2.安徽省雜環(huán)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽馬鞍山243100）

農(nóng)藥化工

草銨膦關(guān)鍵中間體的合成新方法

王紅偉1，曾 輝2*，高正華1，陳 銳2，王 佳2

（1.安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司，安徽馬鞍山243100；2.安徽省雜環(huán)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽馬鞍山243100）

開(kāi)發(fā)了以3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鹽為起始原料，經(jīng)縮合、水解合成草銨膦中間體4-（甲基羥基磷?；?2-羰基丁酸的新方法，該方法操作簡(jiǎn)便、總收率達(dá)85%，特別適用于工業(yè)生產(chǎn)。

草銨膦；4-（甲基羥基磷?；?2-羰基丁酸；合成方法

0 前言

α-羰基酸類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的結(jié)構(gòu)單元，其中4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸是合成草銨膦的重要前體化合物。該化合物通過(guò)雷尼鎳加氫還原即可制得DL-草銨膦[1]，通過(guò)生物酶法發(fā)酵即可得到手性草銨膦[2]，具有極其廣闊的市場(chǎng)前景。

圖1 （S）-草銨膦的生物合成

Hoechst公司在1991年報(bào)道了其合成方法[3]，其合成路線為：

圖2 4-（甲基羥基磷?；?2-羰基丁酸合成路線

改路線中使用3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯為起始原料（SM A）在甲苯作為溶劑，在-30℃的條件下和草酸二乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，后處理后，再在酸性條件下水解，最后通過(guò)析晶得到目標(biāo)化合物。整個(gè)縮合反應(yīng)過(guò)程需要氮?dú)獗Ｗo(hù)、無(wú)水無(wú)氧，反應(yīng)時(shí)間達(dá)24 h，析晶時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48 h，總收率為65%。在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，我們對(duì)該方法進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，新合成路線如下：

圖3 4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸合成路線

通過(guò)采用上述路線，提高了反應(yīng)收率，縮短了反應(yīng)時(shí)間以及析晶時(shí)間，特別易于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.2 3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鈉鹽的合成

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

IKA IV8 FLEX旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯（自制，純度>99%），其余試劑均為國(guó)藥分析純?cè)噭?/p>

向250 mL三口燒瓶中加入3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯19.4 g（0.1 mol）、甲苯100 mL，甲醇鈉5.4 g（0.1 mol），加熱回流，用分水器分出溶劑，同時(shí)不斷向反應(yīng)體系中補(bǔ)加甲苯，反應(yīng)5 h后，降溫，有固體析出，過(guò)濾，真空干燥得到白色晶體21.5 g，收率99%。

1.3 4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸的合成

向250 mL三口燒瓶中加入100 mL 3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鈉鹽21.6 g（0.1 mol），氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-30℃，緩慢向其中滴加草酸二乙酯14.6 g（0.1 mol），滴加完成后，緩慢升至室溫，反應(yīng)24 h后，反應(yīng)液用水萃取，將水相用二氯甲烷洗滌兩次，向水相中加入濃鹽酸40 mL，加熱回流，反應(yīng)5 h，旋蒸除去水分，向其中加入適量的丙酮，過(guò)濾，向母液中加入甲基異丁基酮，24 h后過(guò)濾，干燥，得到白色固體11.7 g，收率65%。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鹽對(duì)酮酸收率的影響

按照上述制備3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鈉鹽方法依次制備3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鉀鹽、鈣鹽，成鹽的收率均為99%，考察不同3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鹽對(duì)酮酸收率的影響。

表1 不同3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鹽對(duì)酮酸收率的影響

從表1中可以看出，制備3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鉀鹽相較于鈉鹽和鈣鹽有較高的收率。

2.2 反應(yīng)溶劑對(duì)4-（甲基羥基磷?；?2-羰基丁酸收率的影響

按照上述制備酮酸的反應(yīng)步驟，使用3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鉀鹽為原料制備酮酸，選擇不同極性的溶劑，考察溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響，其結(jié)果如下：

表2 不同溶劑對(duì)3-（甲基氯代磷?；?丙酰氯收率的影響

使用極性較為接近的二氯甲烷作溶劑時(shí)獲得了較高的收率，產(chǎn)品純度較高。然而使用甲醇作溶劑時(shí)，酸化前反應(yīng)體系中有較多固體析出，制備得到的酮酸純度較低。因此，選擇二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸收率收率的影響

使用3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯鉀鹽為原料、二氯甲烷為溶劑，分別在-30℃、-15℃、0℃、10℃條件下制備酮酸，考察不同溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響：

表3 反應(yīng)溫度對(duì)4-（甲基羥基磷?；?2-羰基丁酸收率的影響

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：溫度從-30℃升溫至0℃時(shí)，收率變化不明顯。考慮到實(shí)際生產(chǎn)中深冷能耗較大，選擇0℃作為最佳的反應(yīng)溫度，當(dāng)溫度升值10℃時(shí)，有酸化前有較多不溶物質(zhì)生成，收率大幅下降。

2.4 4-（甲基羥基磷?；?2-羰基丁酸析晶體系考察

文獻(xiàn)[3]采用丙酮/甲基異丁基酮的析晶體系，析晶時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48 h，析晶結(jié)束后母液中仍含有較多的酮酸，導(dǎo)致整個(gè)反應(yīng)收率較低。對(duì)不同析晶條件進(jìn)行了考察，其結(jié)果如下：

表4 不同析晶體系對(duì)酮酸收率的影響

通過(guò)條件篩選，發(fā)現(xiàn)使用DMF/乙醚的析晶體系，析晶時(shí)間短，產(chǎn)品性狀好，收率較高，為優(yōu)選的析晶體系。

3 結(jié)論

將3-（甲基乙氧基磷?；?丙酸甲酯制備成鉀鹽，和草酸二乙酯發(fā)生縮合、水解、脫羧等反應(yīng)以及相關(guān)的條件篩選，4-（甲基羥基磷?；?2-羰基丁酸收率由65%提升到85%。其最佳的反應(yīng)條件為：二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，0℃，DMF/乙醚體系析晶。

[1]Mildenberger H，Tammer T.Process for the preparation of phosphinothricin：CA，1231103A[P].1988-01-05.

[2]金井敏，村上健，原修，等.制備L-2-氨基-4-（羥基甲基氧膦基）丁酸的新方法：CN，87105130[P].1988-06-15.

[3]Zeiss H J.Enantioselective synthesis of both enantiomers of phosphinothricin via asymmetric hydrogenation of-acylamidoacrylates[J].J.Org.Chem.，1991，56（5）：1783-1788.

New Synthetic Method of GlufosinateKey Intermediates

WANG Hong-wei，ZENG Hui＊，GAO Zeng-hua，CHENG Rui，WANG Jia
（1.Anhui Costar Bio-Chemical Co.，Ltd.，Ma’anshan，Anhui 243100，China；2.Provinical Key Laboratory Heterocyclic Chemistry，Ma’anshan，Anhui 243100，China）

New synthesis pathway for glufosinateprecursor was developed.4-（methyl hydroxyphosphoryl）2-carbonyl butyric acid was synthesized by using 3-（methylethoxy phosphoryl）-propionate saltas a start material through a serizes reaction.The method was practical，with a total yield of 85%，which was particularly suitable for industrial production.

glufosinate；4-（methyl hydroxyphosphoryl）2-carbonyl butyric acid；synthesis

1006-4184（2017）2-0003-03

2016-08-09

王紅偉（1976-），男，工程師，主要從事企業(yè)管理及農(nóng)藥合成研究工作。

*通訊作者：曾輝（1988-），E-mail：zenghui@mail.dlut.edu.cn。