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        草銨膦關(guān)鍵中間體的合成新方法

        2017-03-24 08:01:57王紅偉高正華
        浙江化工 2017年2期
        關(guān)鍵詞:酮酸?;?/a>氧基

        王紅偉,曾 輝,高正華,陳 銳,王 佳

        (1.安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司,安徽馬鞍山243100;2.安徽省雜環(huán)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽馬鞍山243100)

        農(nóng)藥化工

        草銨膦關(guān)鍵中間體的合成新方法

        王紅偉1,曾 輝2*,高正華1,陳 銳2,王 佳2

        (1.安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司,安徽馬鞍山243100;2.安徽省雜環(huán)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽馬鞍山243100)

        開(kāi)發(fā)了以3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鹽為起始原料,經(jīng)縮合、水解合成草銨膦中間體4-(甲基羥基磷?;?2-羰基丁酸的新方法,該方法操作簡(jiǎn)便、總收率達(dá)85%,特別適用于工業(yè)生產(chǎn)。

        草銨膦;4-(甲基羥基磷?;?2-羰基丁酸;合成方法

        0 前言

        α-羰基酸類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的結(jié)構(gòu)單元,其中4-(甲基羥基磷酰基)-2-羰基丁酸是合成草銨膦的重要前體化合物。該化合物通過(guò)雷尼鎳加氫還原即可制得DL-草銨膦[1],通過(guò)生物酶法發(fā)酵即可得到手性草銨膦[2],具有極其廣闊的市場(chǎng)前景。

        圖1 (S)-草銨膦的生物合成

        Hoechst公司在1991年報(bào)道了其合成方法[3],其合成路線為:

        圖2 4-(甲基羥基磷?;?2-羰基丁酸合成路線

        改路線中使用3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯為起始原料(SM A)在甲苯作為溶劑,在-30℃的條件下和草酸二乙酯發(fā)生縮合反應(yīng),后處理后,再在酸性條件下水解,最后通過(guò)析晶得到目標(biāo)化合物。整個(gè)縮合反應(yīng)過(guò)程需要氮?dú)獗Wo(hù)、無(wú)水無(wú)氧,反應(yīng)時(shí)間達(dá)24 h,析晶時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48 h,總收率為65%。在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,我們對(duì)該方法進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化,新合成路線如下:

        圖3 4-(甲基羥基磷酰基)-2-羰基丁酸合成路線

        通過(guò)采用上述路線,提高了反應(yīng)收率,縮短了反應(yīng)時(shí)間以及析晶時(shí)間,特別易于工業(yè)化生產(chǎn)。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.2 3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鈉鹽的合成

        1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

        IKA IV8 FLEX旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯(自制,純度>99%),其余試劑均為國(guó)藥分析純?cè)噭?/p>

        向250 mL三口燒瓶中加入3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯19.4 g(0.1 mol)、甲苯100 mL,甲醇鈉5.4 g(0.1 mol),加熱回流,用分水器分出溶劑,同時(shí)不斷向反應(yīng)體系中補(bǔ)加甲苯,反應(yīng)5 h后,降溫,有固體析出,過(guò)濾,真空干燥得到白色晶體21.5 g,收率99%。

        1.3 4-(甲基羥基磷酰基)-2-羰基丁酸的合成

        向250 mL三口燒瓶中加入100 mL 3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鈉鹽21.6 g(0.1 mol),氮?dú)獗Wo(hù),降溫至-30℃,緩慢向其中滴加草酸二乙酯14.6 g(0.1 mol),滴加完成后,緩慢升至室溫,反應(yīng)24 h后,反應(yīng)液用水萃取,將水相用二氯甲烷洗滌兩次,向水相中加入濃鹽酸40 mL,加熱回流,反應(yīng)5 h,旋蒸除去水分,向其中加入適量的丙酮,過(guò)濾,向母液中加入甲基異丁基酮,24 h后過(guò)濾,干燥,得到白色固體11.7 g,收率65%。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 不同3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鹽對(duì)酮酸收率的影響

        按照上述制備3-(甲基乙氧基磷酰基)-丙酸甲酯鈉鹽方法依次制備3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鉀鹽、鈣鹽,成鹽的收率均為99%,考察不同3-(甲基乙氧基磷酰基)-丙酸甲酯鹽對(duì)酮酸收率的影響。

        表1 不同3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鹽對(duì)酮酸收率的影響

        從表1中可以看出,制備3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鉀鹽相較于鈉鹽和鈣鹽有較高的收率。

        2.2 反應(yīng)溶劑對(duì)4-(甲基羥基磷?;?2-羰基丁酸收率的影響

        按照上述制備酮酸的反應(yīng)步驟,使用3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鉀鹽為原料制備酮酸,選擇不同極性的溶劑,考察溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響,其結(jié)果如下:

        表2 不同溶劑對(duì)3-(甲基氯代磷?;?丙酰氯收率的影響

        使用極性較為接近的二氯甲烷作溶劑時(shí)獲得了較高的收率,產(chǎn)品純度較高。然而使用甲醇作溶劑時(shí),酸化前反應(yīng)體系中有較多固體析出,制備得到的酮酸純度較低。因此,選擇二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑。

        2.3 反應(yīng)溫度對(duì)4-(甲基羥基磷酰基)-2-羰基丁酸收率收率的影響

        使用3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯鉀鹽為原料、二氯甲烷為溶劑,分別在-30℃、-15℃、0℃、10℃條件下制備酮酸,考察不同溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響:

        表3 反應(yīng)溫度對(duì)4-(甲基羥基磷?;?2-羰基丁酸收率的影響

        實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明:溫度從-30℃升溫至0℃時(shí),收率變化不明顯。考慮到實(shí)際生產(chǎn)中深冷能耗較大,選擇0℃作為最佳的反應(yīng)溫度,當(dāng)溫度升值10℃時(shí),有酸化前有較多不溶物質(zhì)生成,收率大幅下降。

        2.4 4-(甲基羥基磷?;?2-羰基丁酸析晶體系考察

        文獻(xiàn)[3]采用丙酮/甲基異丁基酮的析晶體系,析晶時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48 h,析晶結(jié)束后母液中仍含有較多的酮酸,導(dǎo)致整個(gè)反應(yīng)收率較低。對(duì)不同析晶條件進(jìn)行了考察,其結(jié)果如下:

        表4 不同析晶體系對(duì)酮酸收率的影響

        通過(guò)條件篩選,發(fā)現(xiàn)使用DMF/乙醚的析晶體系,析晶時(shí)間短,產(chǎn)品性狀好,收率較高,為優(yōu)選的析晶體系。

        3 結(jié)論

        將3-(甲基乙氧基磷?;?丙酸甲酯制備成鉀鹽,和草酸二乙酯發(fā)生縮合、水解、脫羧等反應(yīng)以及相關(guān)的條件篩選,4-(甲基羥基磷?;?2-羰基丁酸收率由65%提升到85%。其最佳的反應(yīng)條件為:二氯甲烷為反應(yīng)溶劑,0℃,DMF/乙醚體系析晶。

        [1]Mildenberger H,Tammer T.Process for the preparation of phosphinothricin:CA,1231103A[P].1988-01-05.

        [2]金井敏,村上健,原修,等.制備L-2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸的新方法:CN,87105130[P].1988-06-15.

        [3]Zeiss H J.Enantioselective synthesis of both enantiomers of phosphinothricin via asymmetric hydrogenation of-acylamidoacrylates[J].J.Org.Chem.,1991,56(5):1783-1788.

        New Synthetic Method of GlufosinateKey Intermediates

        WANG Hong-wei,ZENG Hui*,GAO Zeng-hua,CHENG Rui,WANG Jia
        (1.Anhui Costar Bio-Chemical Co.,Ltd.,Ma’anshan,Anhui 243100,China;2.Provinical Key Laboratory Heterocyclic Chemistry,Ma’anshan,Anhui 243100,China)

        New synthesis pathway for glufosinateprecursor was developed.4-(methyl hydroxyphosphoryl)2-carbonyl butyric acid was synthesized by using 3-(methylethoxy phosphoryl)-propionate saltas a start material through a serizes reaction.The method was practical,with a total yield of 85%,which was particularly suitable for industrial production.

        glufosinate;4-(methyl hydroxyphosphoryl)2-carbonyl butyric acid;synthesis

        1006-4184(2017)2-0003-03

        2016-08-09

        王紅偉(1976-),男,工程師,主要從事企業(yè)管理及農(nóng)藥合成研究工作。

        *通訊作者:曾輝(1988-),E-mail:zenghui@mail.dlut.edu.cn。

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