池建昌+高從軍

【摘要】 血糖波動是糖尿病并發(fā)癥的潛在危險因素， 氧化應(yīng)激是血糖波動引起糖尿病并發(fā)癥的機(jī)制。目前沒有公認(rèn)的評估血糖波動的金標(biāo)準(zhǔn)， 評估日內(nèi)血糖波動的代表性指標(biāo)包括血糖的標(biāo)準(zhǔn)差及平均血糖波動幅度（MAGE）， MAGE使用動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM）系統(tǒng)易于測量。而日內(nèi)血糖波動加速了高危患者冠狀動脈疾病的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 血糖波動；微血管并發(fā)癥；大血管并發(fā)癥

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.092

平均血糖相同的糖尿病患者往往血糖變異的程度不同， 這種現(xiàn)象稱為血糖波動。目前很多研究認(rèn)為血糖波動與糖尿病并發(fā)癥有相關(guān)性。CGM系統(tǒng)的應(yīng)用對短期血糖波動的監(jiān)測及血糖波動的理解具有革命性意義。本文對血糖波動的測量方法及血糖波動的臨床意義做綜述如下。

1 血糖波動的測量

血糖波動最有意義的評估方法尚無金標(biāo)準(zhǔn)。其中最常用的方法是血糖的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）， 它可由自我血糖監(jiān)測（SMBG）計算。而隨著CGM系統(tǒng)的使用， 平均血糖波動幅度（MAGE）也得到了廣泛應(yīng)用。

1. 1 日內(nèi)血糖波動 評估日內(nèi)血糖波動最簡單的方法是SD或變異系數(shù)（CV）， 可通過一天內(nèi)多個SMBG計算得出， 通常使用7點(diǎn)血糖。但一些重要的血糖波動可能在兩次測量之間遺漏， 而且難以獲得夜間血糖波動情況。然而， CGM系統(tǒng)能夠克服上述弊端， 盡管CGM數(shù)據(jù)仍然不是正態(tài)分布的， 而正太分布是計算SD必需的條件。有研究顯示， 在重癥監(jiān)護(hù)室中， SD以及相關(guān)的測量方法是證明血糖波動與死亡率相關(guān)的唯一方法[1]。因此， 一些研究組建議將SD作為評估日內(nèi)血糖波動的首選方法[2]。

MAGE最初是使用每小時的靜脈血糖計算的， 目前已成為評估CGM數(shù)據(jù)的首選方法。根據(jù)糖尿病患者24 h內(nèi)CGM值計算出SD， 除去所有幅度未超過一定閾值 （一般為1 SD）的血糖波動后， 根據(jù)第一個有效波動的方向計算血糖波動幅度， 統(tǒng)計出有效血糖波動的頻率及平均幅度， 目前已創(chuàng)造出自動算法[3]。通過該方法計算的血糖波動， 平均血糖值成為血糖波動的參考點(diǎn)， 優(yōu)點(diǎn)在于其變化不依賴于血糖的整體水平， 能反映血糖波動程度， 而不是離散度。然而， MAGE僅代表平均值較大的波動而忽略<1 SD的波動， 因此該方法可能忽略了波動小且比較重要的血糖波動。

M值由24 h內(nèi)6次血糖參考值計算， 可用于評估1型糖尿?。═1DM）血糖控制情況。該方法測量80～120 mg/dl “理想”值的血糖波動情況?！袄硐搿敝刀x的的差異， 限制了各研究結(jié)果的比較性。此外， M值隨著血糖波動增加和血糖控制不佳而升高， 使它很難區(qū)分患者是平均血糖水平升高還是血糖波動升高。此外， 低血糖對M值的影響比高血糖更大。因此這種方法作更多作為血糖控制指標(biāo)應(yīng)用于臨床。

除了直接測量血糖以外， 有研究建議將血清1， 5-脫水葡萄糖醇（1， 5-AG）作為評估血糖波動的方法[4]。1， 5-AG作為多元醇， 在血糖水平正常者中， 其數(shù)值穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)， 在腎臟的重吸收可被過度排泄的尿糖抑制， 血糖濃度越高， 血漿1， 5-AG濃度越低。而尿糖僅在血糖濃度>160 mg/dL時出現(xiàn)， 因此， 在檢測低于該范圍的血糖波動時1， 5-AG幾乎無用。此外， 由于慢性和間歇性高血糖時1， 5-AG的濃度非常低， 當(dāng)平均血糖持續(xù)高時， 血糖波動和1， 5-AG的相關(guān)性差。因此， 僅限于糖化血紅蛋白（HbA1c）<8%的餐后高血糖患者使用1， 5-AG濃度作為血糖波動的標(biāo)志物[5]。由于1， 5-AG不能直接測量血糖波動， 限制了它評估血糖波動大小和頻率的能力。

1. 2 日間血糖波動 測量日間血糖波動最簡單的方法是空腹血糖的SD。日間血糖平均絕對差（MODD）指連續(xù)2 d血糖譜相匹配血糖絕對差的均值， 可作為MAGE和平均血糖的補(bǔ)充。因?yàn)榫筒偷臅r間會大大影響MODD的數(shù)值， 故制定嚴(yán)格的飲食方案對該數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測量至關(guān)重要。

1. 3 長期血糖波動 空腹血糖或HbA1c的SD可用于評估長期血糖波動情況。有研究顯示， HbA1c的SD是微血管并發(fā)癥的重要預(yù)后因素。

2 血糖波動對糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

糖尿病控制與并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)（DCCT）顯示， 具有相同HbA1c的T1DM患者， 強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組發(fā)生微血管并發(fā)癥的風(fēng)險不同。血糖波動可能在其中起重要作用， 雖然這個假說已被研究者本人[6]否定， 但血糖波動與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的討論仍持續(xù)存在。對DCCT的討論目前仍無進(jìn)展。兩者之間的關(guān)聯(lián)在很大程度上是推測的。

高血糖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激， 通過各種分子機(jī)制加重糖尿病并發(fā)癥。許多證據(jù)表明， 血糖波動可加重氧化應(yīng)激反應(yīng)， 間歇性高血糖比持續(xù)性高血糖氧化應(yīng)激更大。然而， 也有許多研究提出相反的結(jié)論[5， 7]。

2. 1 微血管并發(fā)癥 對于T1DM患者， 許多研究對DCCT或糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥的流行學(xué)隨訪（EDIC）研究進(jìn)行了二次分析。這些研究通過SMBG數(shù)據(jù)得出SD， 結(jié)果顯示血糖波動與微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變和/或腎?。┑陌l(fā)生及發(fā)展無相關(guān)性[6， 8， 9]。一項(xiàng)前瞻性研究對100例T1DM患者隨訪11年發(fā)現(xiàn)， SD只與周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率和早期的預(yù)測（P=0.07<0.05）顯著相關(guān)。但是這些研究數(shù)據(jù)均依賴于SMBG， 可能會遺漏測量之間的血糖波動， 不能精確的反應(yīng)血糖波動情況。而T1DM使用CGM評估血糖波動的相關(guān)研究表明， 通過CGM而不是SMBG測量血糖波動， 微血管并發(fā)癥和血糖波動之間存在強(qiáng)相關(guān)性[10]。我國研究也證實(shí)血糖波動與糖尿病周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)， 王國鳳等[11]研究顯示， CGM測量的MBG、MAGE與周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。朱震宏等[12]研究也顯示相較神經(jīng)傳導(dǎo)正常組， 神經(jīng)傳導(dǎo)異常組血糖波動系數(shù)（CV）、MAGE均明顯升高， CV、MAGE為影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度的獨(dú)立危險因素。然而， 一個相反的研究表明， T1DM或2型糖尿?。═2DM）患者使用CGM得出血糖波動與視網(wǎng)膜病變之間無相關(guān)性[13]。上述結(jié)果表明， 血糖波動可能特別容易損傷神經(jīng)系統(tǒng)， 而對其它微血管并發(fā)癥， 尚需要更多的研究來明確日內(nèi)血糖波動和微血管并發(fā)癥之間的關(guān)系。

2. 2 大血管并發(fā)癥 在DCCT研究中， SD并非T1DM患者心血管事件的預(yù)測因子。對于T2DM患者， 研究表明， 在老年患者中長期的空腹血糖變異性是心血管死亡率的預(yù)測因素[14]。急性心肌梗死后基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素的比較研究（HEART2D研究）， 通過監(jiān)測7點(diǎn)血糖得出， 絕對平均血糖（MAG）與心血管終點(diǎn)事件無相關(guān)性， 但兩治療組之間SD或MAGE均顯著不同， 而該研究僅僅是應(yīng)用MAG來評估血糖波動， 而未用其它方法評估， 使該結(jié)論受到了很多質(zhì)疑。在急性心肌梗死患者中， 入院時的CGM數(shù)據(jù)得出的MAGE可獨(dú)立預(yù)測主要不良心血管事件[15]。隨后的橫斷面研究也顯示， 通過CGM測定的短期血糖波動與冠狀動脈疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。然而很多T2DM相關(guān)研究中有許多復(fù)雜因素的參與， 如單用飲食控制、飲食及口服降糖藥物、胰島素治療， 可能是混雜因素相互作用產(chǎn)生的結(jié)果。因此需要進(jìn)一步的亞組分析， 以更準(zhǔn)確地評估這一人群的危險因素。

3 討論

雖然很多研究結(jié)果不同， 但仍可以得出部分結(jié)論。首先， 在沒有血糖波動測定金標(biāo)準(zhǔn)的情況下， MAGE和SD已成為血糖波動檢測的首選方法。因?yàn)镃GM有更多的數(shù)據(jù)， 在評價血糖波動方面CGM系統(tǒng)可能優(yōu)于SMBG。其次， T1DM患者只有很少的證據(jù)支持短期血糖波動和微血管并發(fā)癥存在關(guān)聯(lián)， 且結(jié)果缺乏可重復(fù)性， 因此需要更多的研究確定是否兩者之間存在關(guān)聯(lián)， 進(jìn)一步確認(rèn)需要使用CGM系統(tǒng)。對于大血管并發(fā)癥， 雖然HEART2D研究表明， 糖尿病患者急性心肌梗死后降低血糖波動并不能改善心血管預(yù)后， 但隨后的研究表明， T2DM患者中， 血糖波動有可能加速高?；颊叩墓跔顒用}疾病。因此， 為確定血糖波動與大血管并發(fā)癥的風(fēng)險， 仍需大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] Krinsley JS. Glycemic variability： a strong independent predictor of mortality in critically ill patients. Crit Care Med， 2008， 36（11）： 3008-3013.

[2] Siegelaar SE， Holleman F， Hoekstra JB， et al. Glucose variability； does it matter？ Endocr Rev， 2010， 31（2）： 171-182.

[3] Baghurst PA. Calculating the mean amplitude of glycemic excursion from continuous glucose monitoring data： an automated algorithm. Diabetes Technol Ther， 2011， 13（3）： 296-302.

[4] Kishimoto M， Yamasaki Y， Kubota M， et al. 1， 5-Anhydro-D-glucitol evaluates daily glycemic excursions in well-controlled NIDDM. Diabetes Care， 1995， 18（8）： 1156-1159.

[5] Kim MJ， Jung HS， Hwang-Bo Y， et al. Evaluation of 1， 5-anhydroglucitol as a marker for glycemic variability in patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol， 2013， 50（4）： 505-510.

[6] Lachin JM， Genuth S， Nathan DM， et al. DCCT/EDIC Research Group. Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications in the diabetes control and complications trial： revisited. Diabetes， 2008， 57（4）： 995-1001.

[7] Siegelaar SE， Barwari T， Kulik W， et al. No relevant relationship between glucose variability and oxidative stress in well-regulated type 2 diabetes patients. Diabetes Sci Technol， 2011， 5（1）： 86-92.

[8] Kilpatrick ES， Rigby AS， Atkin SL. The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Care， 2006， 29（7）： 1486-1490.

[9] Kilpatrick ES， Rigby AS， Atkin SL. Effect of glucose variability on the long-term risk of microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Care， 2009， 32（10）： 1901-1903.

[10] Soupal J， Skrha J Jr， Fajmon M， et al. Glycemic variability is higher in type 1 diabetes patients with microvascular complications irrespective of glycemic control. Diabetes Technol Ther， 2014， 16（4）： 198-203.

[11] 王國鳳， 尹冬， 徐寧， 等. 血糖波動與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性. 中國糖尿病雜志， 2014， 22（2）： 115- 117.

[12] 朱震宏， 蔣曉真. 2型糖尿病患者血糖波動與周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度分析的觀察. 中國糖尿病雜志， 2013， 21（9）： 792-793.

[13] Sartore G， Chilelli NC， Burlina S， et al. Association between glucose variability as assessed by continuous glucose monitoring （CGM） and diabetic retinopathy in type 1 and type 2 diabetes. Acta Diabetol， 2013， 50（3）： 437-442.

[14] Zoppini G， Verlato G， Targher G， et al. Is fasting glucose variability a risk factor for retinopathy in people with type 2 diabetes？ Nutr Metab Cardiovasc Dis， 2009， 19（5）： 334-339.

[15] Wang X. Glycemic variability predicts cardiovascular complications in acute myocardial infarction patients with type 2 diabetes mellitus. International Journal of Cardiology， 2014， 172（2）：498-500.

[16] Gong S. Association of glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes. Cardiovascular Diabetology， 2011， 10（1）：19.