楊佳錦，林峰，黃云，王志明

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普外肝臟外科，湖南 長(zhǎng)沙410008）

肝切除術(shù)是創(chuàng)傷較大的手術(shù)，肝臟是體內(nèi)炎癥因子滅活的主要場(chǎng)所，術(shù)后炎癥因子的過(guò)度釋放可引起全身炎癥反應(yīng)，過(guò)度的炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步加重肝切除術(shù)后肝損傷，增加肝功能不全發(fā)生率及圍手術(shù)期并發(fā)癥與病死率[1-2]。靜脈使用糖皮質(zhì)激素可以調(diào)控基因表達(dá)通路[3]，提供免疫調(diào)節(jié)的負(fù)反饋以及抑制溶酶體的過(guò)氧化反應(yīng)來(lái)保護(hù)細(xì)胞膜的完整性[4]，激發(fā)機(jī)體的抗炎反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素可以減少缺血肝臟的凋亡和組織損傷[5-6]。靜脈使用糖皮質(zhì)激素已經(jīng)應(yīng)用于預(yù)防圍手術(shù)期肝切除患者的手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)及缺血再灌注損傷，但是其作用效果仍然存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)回顧性分析我院肝臟外科126例原發(fā)性肝癌患者臨床病理資料，以術(shù)后有無(wú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療作為分組因素分為激素治療組及對(duì)照組。比較兩組患者相關(guān)臨床資料，評(píng)估糖皮質(zhì)激素術(shù)后短療程干預(yù)治療對(duì)原發(fā)性肝癌肝功能恢復(fù)的影響及其相關(guān)不良反應(yīng)，以尋求適合肝切除術(shù)后的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析湘雅醫(yī)院肝臟外科2014年1月—2015年8月因原發(fā)性肝癌行肝切除術(shù)患者臨床病理資料?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 患者均經(jīng)術(shù)后病理診斷確診為原發(fā)性肝癌；⑵ 均為首次行開(kāi)腹肝癌切除術(shù)，術(shù)前評(píng)估、手術(shù)、術(shù)后治療均由同一醫(yī)師團(tuán)隊(duì)完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 手術(shù)前曾行介入及微創(chuàng)消融等治療患者；⑵ 18歲以下或70歲以上患者；⑶ 合并自身免疫性疾病、代謝性疾病、活動(dòng)性消化性潰瘍、糖尿病及重度高血壓患者以及近期使用過(guò)相關(guān)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療患者。根據(jù)術(shù)后是否行糖皮質(zhì)激素治療分為激素治療組與對(duì)照組，激素治療組患者63例，其中男52例，女11例；平均年齡（51.6±11.9）歲。對(duì)照組患者6 3例，其中男5 0例，女1 3例；平均年齡（50.9±9.6）歲。兩組患者術(shù)前肝功能分級(jí)均為Child A級(jí)。所有患者入院后術(shù)前常規(guī)護(hù)肝3～5 d。對(duì)HBV DNA定量水平高于檢測(cè)上限且未行抗病毒治療患者，入院后即開(kāi)始規(guī)律口服恩替卡韋（0.5 g，1次/d）抗乙肝病毒治療，入院前已規(guī)律抗病毒治療患者維持原抗病毒治療方案不變，手術(shù)當(dāng)日及手術(shù)后均不停藥。

1.2 手術(shù)情況

兩組患者均由同一醫(yī)師團(tuán)隊(duì)完成手術(shù)過(guò)程。激素治療組行大范圍（剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積40%～60%）肝切除術(shù)22例，小范圍（剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積60%以上）切除術(shù)41例，其中行選擇性半肝阻斷9例，全肝入肝血流阻斷30例，未行肝門(mén)阻斷24例。對(duì)照組行大范圍肝切除術(shù)22例，小范圍肝切除術(shù)41例，其中行選擇性半肝阻斷6例，全肝入肝血流阻斷32例，未行肝門(mén)阻斷25例。

1.3 術(shù)后處理

對(duì)照組：術(shù)后常規(guī)予以抗病毒、抗感染、護(hù)肝、對(duì)癥支持治療。激素治療組：術(shù)后當(dāng)日起給與甲強(qiáng)龍80 mg靜滴治療，連續(xù)應(yīng)用3 d后減量至40 mg繼續(xù)靜滴2 d后停藥，余治療同對(duì)照組。術(shù)后是否給與糖皮質(zhì)激素治療均為隨機(jī)。兩組患者術(shù)后補(bǔ)充白蛋白，定期復(fù)查白蛋白水平，白蛋白＞35 g/L停止補(bǔ)充。術(shù)后若有不明原因發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、腹痛腹脹等情況，必要時(shí)查胸片及胸腹部彩超。有癥狀的胸腔積液行穿刺引流治療；腹腔引流管引流量少于10 mL或?yàn)榍辶粮顾?，排除膽汁漏等情況后予以拔除。肝功能基本正常后予以辦理出院。甲強(qiáng)龍：輝瑞制藥比利時(shí)公司 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/支）。

1.4 觀察指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：收集比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后1、3、5、7 d血常規(guī)、肝功能相關(guān)指標(biāo)結(jié)果。臨床指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)比較兩組患者肝功能不全發(fā)生率，收集比較兩組患者手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后住院天數(shù)等資料。其中術(shù)后并發(fā)癥包括感染性并發(fā)癥（切口感染、肺部感染）、切口裂開(kāi)、膽汁漏、胸腔積液、肝功能不全（或肝功能衰竭）、術(shù)后大出血、死亡。術(shù)后肺部感染標(biāo)準(zhǔn)：胸片提示新出現(xiàn)的實(shí)變、浸潤(rùn)、肺不張影像合并以下3項(xiàng)中至少2項(xiàng)：⑴ 膿痰；⑵ 發(fā)熱（＞38.3℃）；⑶ 外周血白細(xì)胞升高（＞25%基線水平）[7]。術(shù)后胸腔積液標(biāo)準(zhǔn)：因呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速需穿刺引流的胸腔積液。術(shù)后膽汁漏標(biāo)準(zhǔn)：腹腔引流管術(shù)后連續(xù)7 d流出肉眼可見(jiàn)膽汁[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)資料采用SPSS 21.0軟件包分析，計(jì)量資料根據(jù)數(shù)據(jù)分布類(lèi)型采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QR）]表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whiney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fishier確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 可比性分析

激素治療組與對(duì)照組在性別、年齡、HBsAg、肝硬化、PT、肝門(mén)阻斷方式、全肝入肝血流阻斷時(shí)間、肝切除范圍、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血方面均有可比性（均P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般情況及術(shù)中相關(guān)資料的比較（n=63）Table 1 Comparison of the general data and intraoperative variables between the two groups (n=63)

2.2 肝功能相關(guān)指標(biāo)比較

患者術(shù)后1天白蛋白（ALB）水平與術(shù)前相比明顯降低，后逐漸升高，于術(shù)后第7天尚未達(dá)到術(shù)前水平；轉(zhuǎn)氨酶于術(shù)后早期達(dá)最高水平，后隨時(shí)間逐漸降低，于術(shù)后第7天基本降低至術(shù)前水平。術(shù)后第1天總膽紅素（TBIL）水平較術(shù)前明顯升高，后逐漸降低，于術(shù)后第5天有輕度反彈，后繼續(xù)下降。

激素治療組與對(duì)照組比較，兩組患者術(shù)前ALB、TBIL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。兩組術(shù)后各時(shí)期ALB水平無(wú)明顯差異（均P＞0.05）。激素治療組術(shù)后第2、3天TBIL水平明顯低于對(duì)照組[14.1（10.2～17.7）μmol/L vs. 20.2（13～33.2）μmol/L；14.4（10.8～19.4）μmol/L vs.20.1（14.4～32.1）μmol/L]（均P＜0.001），術(shù)后第1、5、7天兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患者術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（圖1）。

圖1 兩組患者肝功能指標(biāo)Figure 1 Liver function parameters of the two groups of patients

2.3 ALB用量比較

激素治療組與對(duì)照組ALB總用量術(shù)后前3 d分別為（70.6±26.2）g與（73.5±22.2）g，術(shù)后前5 d分別為（91.2±39.5）g與（103.3±31.8）g，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 術(shù)后肝功能不全、并發(fā)癥及術(shù)后住院時(shí)間比較

激素治療組術(shù)后12例（19.0%）發(fā)生肝功能不全，對(duì)照組術(shù)后22例（34.9%）發(fā)生肝功能不全，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.045）。其中激素治療組無(wú)發(fā)生肝功能衰竭患者，對(duì)照組術(shù)后4例患者發(fā)生肝功能衰竭，2例患者死亡，其余肝功能不全患者均治療好轉(zhuǎn)后出院。激素治療組1例患者因術(shù)后大出血死亡。激素治療組共有17例患者（27.0%）術(shù)后出現(xiàn)一種或以上并發(fā)癥，對(duì)照組共有28例患者（44.4%）發(fā)生并發(fā)癥，兩組總并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041），而在術(shù)后感染性并發(fā)癥（肺部感染及切口感染）、膽汁漏及胸腔積液方面兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；所有患者除傷口感染外，均于術(shù)后常規(guī)時(shí)間拆除縫線，無(wú)切口裂開(kāi)病例（表2）。

激素治療組術(shù)后平均住院（12.5±4.5）d，對(duì)照組術(shù)后住院（11.7±2.6）d，兩組患者住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.230）。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of postoperative complications between the two groups [n (%)]

3 討 論

肝切除術(shù)是外科領(lǐng)域較為復(fù)雜的手術(shù)之一，在醫(yī)學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展的今日，因術(shù)中出血而導(dǎo)致患者死亡的情況已較為少見(jiàn)，但隨之而來(lái)的術(shù)后肝功能不全成為影響患者預(yù)后的主要因素。肝臟是機(jī)體創(chuàng)傷應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的主要器官，加之與其它外科手術(shù)相比，肝切除術(shù)手術(shù)復(fù)雜、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中出血量大，術(shù)中常行血流阻斷，術(shù)后可產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)制穩(wěn)態(tài)失調(diào)，出現(xiàn)肝臟急性期反應(yīng)[9-10]。研究[11-13]表明，肝臟急性期反應(yīng)主要由炎癥介質(zhì)介導(dǎo)，其中IL-6及TNF-α發(fā)揮重要作用，而過(guò)度的炎癥反應(yīng)可明顯增加手術(shù)并發(fā)癥及病死率，增加患者術(shù)后肝功能不全及肝功能衰竭的發(fā)生率。因此控制圍手術(shù)期過(guò)度炎癥反應(yīng)是增加肝切除術(shù)安全性，改善患者預(yù)后的重要手段[14]。

甲強(qiáng)龍是人工合成的中效糖皮質(zhì)激素，其起效迅速，抗炎作用強(qiáng)。與其它激素類(lèi)藥品相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：⑴ 與地塞米松及氫化可的松相比：甲強(qiáng)龍因其特殊分子結(jié)構(gòu)，無(wú)需肝臟轉(zhuǎn)化，不增加肝臟負(fù)擔(dān)；組織滲透能力強(qiáng)，能快速達(dá)到作用部位，與糖皮質(zhì)激素受體親和力在所有糖皮質(zhì)激素內(nèi)最高。⑵ 與短效氫化可的松相比，抗炎作用強(qiáng)，水鈉潴留副作用輕；⑶ 與長(zhǎng)效地塞米松相比，甲強(qiáng)龍對(duì)HPA軸的抑制作用較弱，血漿清除率及療效較穩(wěn)定[15]。肝切除術(shù)后應(yīng)用甲強(qiáng)龍治療，既能保證糖皮質(zhì)激素維持足夠的療效，又能最大程度降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)。

關(guān)于肝切除術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的劑量與時(shí)機(jī)上，國(guó)外的研究[16-17]大多選擇手術(shù)開(kāi)始前30～60min單劑大劑量靜滴甲基強(qiáng)的松龍，最大劑量可達(dá)30 mg/kg。日本學(xué)者[18]選擇在肝門(mén)阻斷前靜滴500 mg氫化可的松，術(shù)后連續(xù)3 d分別靜滴300、200、100 mg后停藥。其基于的考慮為肝切除術(shù)手術(shù)過(guò)程，尤其在合并肝門(mén)阻斷所致的手術(shù)創(chuàng)傷是導(dǎo)致術(shù)后產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)的主要因素[19]。本研究選擇術(shù)后激素短療程逐日減量方案的主要原因如下：⑴ 外科手術(shù)后血漿中糖皮質(zhì)激素水平常于術(shù)后第1天達(dá)到峰值，后于術(shù)后48～72 h逐步下降至術(shù)前水平，術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素短療程治療更加符合正常人體的分泌規(guī)律[20]；⑵ 術(shù)后短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素同時(shí)可兼顧手術(shù)后因疼痛、精神應(yīng)激等因素所致的創(chuàng)傷反應(yīng)[21]；⑶ 大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是否會(huì)引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，引起激素不良反應(yīng)尚不得而知。

肝功能指標(biāo)是肝癌切除術(shù)后重點(diǎn)關(guān)注及影響患者預(yù)后的重要因素，術(shù)后高膽紅素水平與術(shù)后肝功能衰竭、術(shù)后并發(fā)癥及病死率密切相關(guān)[18,22-23]。本研究中發(fā)現(xiàn)肝癌肝切除術(shù)后激素治療組術(shù)后第2、3天TBIL水平明顯低于對(duì)照組，兩組間比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），術(shù)后短期較小劑量應(yīng)用甲強(qiáng)龍同樣能明顯降低患者術(shù)后膽紅素水平，減少術(shù)后肝功能不全發(fā)生率。術(shù)后白蛋白水平常是反映手術(shù)創(chuàng)傷的重要指標(biāo)[24-25]。本研究中，激素治療組與對(duì)照組術(shù)后白蛋白水平較術(shù)前均下降明顯，兩組患者術(shù)后各時(shí)期比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），兩組患者在術(shù)后前5 d外源性白蛋白用量亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。糖皮質(zhì)激素有抑制蛋白合成及促進(jìn)蛋白分解的功能，而在激素治療組中，白蛋白的輸注量并未明顯增加，究其原因，可能與以下兩方面相關(guān)：⑴ 本研究中甲強(qiáng)龍應(yīng)用劑量較小，應(yīng)用時(shí)間較短，對(duì)白蛋白的影響較?。虎?糖皮質(zhì)激素通過(guò)其抗炎機(jī)制抑制IL-6及TNF-α等炎癥介質(zhì)的合成及釋放，降低血管通透性，減少蛋白滲漏至第三間隙以及抑制蛋白的分解[26]。肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶是反映肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，其活性升高在肝臟疾病中主要見(jiàn)于急慢性肝炎及肝硬化。關(guān)于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于肝切除術(shù)圍手術(shù)期對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的影響尚有爭(zhēng)議。西方兩項(xiàng)研究提示術(shù)前大劑量單劑應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可降低術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶水平，兩項(xiàng)研究中患者肝硬化比例分別為36%及35%[16,27]。來(lái)自日本的一項(xiàng)研究[18]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療組患者與對(duì)照組相比，轉(zhuǎn)氨酶水平并無(wú)明顯差異，該研究中肝硬化患者所占比例為61%。我國(guó)肝癌患者大多合并有慢性肝炎及肝硬化背景[28]。本研究中，患者合并肝硬化比例高達(dá)72%，研究結(jié)果提示兩組患者術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。導(dǎo)致該差別的可能原因是人種不同或是合并慢性肝病背景患者比例差異，有待于進(jìn)一步的臨床研究以明確。糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的免疫抑制功能，其相關(guān)副作用，尤其是感染性并發(fā)癥是臨床上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的重要關(guān)注點(diǎn)。已有較多研究[16-18,29]表明，肝切除術(shù)圍手術(shù)期短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療并未增加患者切口感染、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生率。本研究中肝切除術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率在兩組間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

綜上所述，原發(fā)性肝癌切除術(shù)后短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是一種有效的治療手段，可改善患者肝功能恢復(fù)，并不增加糖皮質(zhì)相關(guān)副作用發(fā)生率。

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