黃海波

腎臟是機(jī)體保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)節(jié)水與電解質(zhì)平衡、排出代謝物的關(guān)鍵器官，腎氧合狀態(tài)在其生理功能發(fā)揮、疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要意義，因此腎內(nèi)氧代謝為醫(yī)學(xué)關(guān)心的一個(gè)焦點(diǎn)。微電極、氧敏感光纖探針實(shí)驗(yàn)[1-2]可在動(dòng)物體直接測(cè)量腎氧合狀態(tài)，但因創(chuàng)傷、出血、感染等并發(fā)癥且無法提供空間信息而難于在臨床上應(yīng)用。血氧水平依賴性(blood oxygen level-dependent，BOLD)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)為弛豫率定量手段，是活體內(nèi)無創(chuàng)性評(píng)價(jià)腎內(nèi)氧代謝、反映血流動(dòng)力和病理生理學(xué)的成像技術(shù)，在疾病機(jī)制研究和臨床應(yīng)用中前景廣闊。BOLD MRI關(guān)于缺血性腎損傷、腎移植后、急性輸尿管梗阻、糖尿病腎、慢性腎病及局灶性腎占位等的研究已有較多報(bào)道[3-7]，筆者現(xiàn)針對(duì)BOLD MRI原理及其在腎病領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腎臟BOLD機(jī)理

1.1 原理

BOLD MRI是利用機(jī)體內(nèi)源性血液中脫氧血紅蛋白可造成微觀磁場(chǎng)改變、自旋質(zhì)子去相位，引起弛豫參數(shù)(R2*=1/T2*)變化的一種無創(chuàng)性氧代謝評(píng)測(cè)的磁共振技術(shù)。脫氧血紅蛋白內(nèi)含有不成對(duì)電子、具很強(qiáng)順磁性而含氧血紅蛋白則為抗磁性物質(zhì)，利用高場(chǎng)強(qiáng)磁共振可揭示脫氧血紅蛋白對(duì)血管及其周圍組織的磁敏感差異即為BOLD效應(yīng)。血液脫氧血紅蛋白造成磁場(chǎng)波動(dòng)、質(zhì)子加速去相位，導(dǎo)致橫向弛豫(T2*)短縮、T2*WI信號(hào)相對(duì)降低，通過多個(gè)回波時(shí)間點(diǎn)采集并計(jì)算信號(hào)與回波時(shí)間(time of echo，TE)比值的斜率即可獲得R2*或T2*值，含氧血紅蛋白減少、氧分壓下降與R2*值升高相對(duì)應(yīng)，反映組織缺氧[8]。隨著磁共振成像軟硬件與醫(yī)學(xué)發(fā)展，BOLD在健康腎和腎病[5，9]應(yīng)用逐漸增多，微電極、氧敏光纖探針直接氧測(cè)定實(shí)驗(yàn)[2]證實(shí)腎臟R2*值與氧分壓具有良好相關(guān)性。

1.2 理論基礎(chǔ)

腎實(shí)質(zhì)[10]灌注約為心輸出量的25%，皮髓質(zhì)灌注比例約為9:1，即血流量大約90%供應(yīng)皮質(zhì)，供給髓質(zhì)僅為10%，同時(shí)大量耗氧才能維持髓質(zhì)功能要求，皮質(zhì)和髓質(zhì)氧分壓(PaO2)分別約為50 mmHg和10～20 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，腎臟高灌注、氧分壓梯度即正常髓質(zhì)少灌注、低氧分壓及高耗氧環(huán)境特點(diǎn)使其成為弛豫率成像的理想器官。而氧合血紅蛋白析離曲線呈“S”形，髓質(zhì)氧含量稍微變化可引發(fā)脫氧血紅蛋白較大變動(dòng)，輕微氧含量改變很難造成皮質(zhì)脫氧血紅蛋白嚴(yán)重影響，因此，腎臟BOLD更易實(shí)現(xiàn)髓質(zhì)氧合評(píng)價(jià)。

1.3 技術(shù)基礎(chǔ)與可行性

回波平面成像(echo planar imaging，EPI)[11]和2D或3D多回波序列[1，3-6，12]是目前的主要技術(shù)，兩者均需配備昂貴軟件，對(duì)比EPI，梯度序列以空間分辨率高、信噪比好、磁敏感偽影較少而更適于腎臟掃描，回波數(shù)常選擇8～16，最大TE應(yīng)當(dāng)小于腎T2*值(3.0 T、1.5 T皮質(zhì)分別約50 ms和80 ms)。隨著射頻與梯度的提高及技術(shù)的進(jìn)步，BOLD圖像已明顯改善且多數(shù)學(xué)者采用手繪感興趣區(qū)(region of interest，ROI)并通過軟件獲得R2*或T2*值均獲得成功，近期黃海波等[12]探討3.0 T弛豫率成像聯(lián)合CMRtools (http://cmrtools.software.informer.com)軟件成人腎掃描可行性，結(jié)果顯示，水模、原位腎重復(fù)掃描具有良好的一致性，說明該技術(shù)可重復(fù)性高，CMRtools或可作為低投入軟件評(píng)價(jià)腎氧合狀態(tài)。石會(huì)蘭等[13]應(yīng)用3.0 T獲得腎R2*值皮質(zhì)、髓質(zhì)、髓質(zhì)R2*值與年齡呈正相關(guān)且與腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)呈負(fù)相關(guān)；Niles等[14]用1.5 T掃描顯示腎R2*值皮質(zhì)、髓質(zhì)，提示超高場(chǎng)3.0 T掃描皮髓差異增大即反映腎氧梯度更敏感。

2 影響R2*的因素

T2*WI腎緣光整、皮髓質(zhì)清楚，皮髓質(zhì)分辨(corticomedullary differentiation，CMD)隨TE增大而增加；弛豫率偽色圖不同區(qū)域以藍(lán)、綠、黃、紅標(biāo)識(shí)，與腎脫合血紅蛋白分布相關(guān)；皮質(zhì)R2*值低于髓質(zhì)是腎氧梯度的反映，這是因?yàn)樾」芙Y(jié)構(gòu)、微循環(huán)特點(diǎn)與維持尿濃縮等要求髓質(zhì)生理狀態(tài)氧耗明顯高于皮質(zhì)[13，15]。影響腎BOLD因素眾多如磁場(chǎng)及其均勻性、脈沖參數(shù)和生理數(shù)據(jù)(如酸堿度、溫度、血細(xì)胞含比、水化效應(yīng)、空間血管構(gòu)比、血漿容量、血管活性物等)[8，13]，此外尚有以下導(dǎo)致BOLD信號(hào)變化或干擾因素。

2.1 髓袢利尿劑

研究[16]證實(shí)利尿劑呋噻米(速尿)及醋唑磺胺可分別降低腎髓質(zhì)和皮質(zhì)R2*值，它們可減弱皮質(zhì)近端小管和髓袢升支粗段主動(dòng)選擇性Na+重吸收作用，導(dǎo)致氧耗減低、組織氧分壓增加，于是脫氧與氧合血紅蛋白比例降低，但因利尿劑同時(shí)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化，因此其對(duì)腎氧合狀態(tài)影響需要謹(jǐn)慎解釋。

2.2 水利尿

臨床實(shí)驗(yàn)[15]表明，水負(fù)荷導(dǎo)致髓質(zhì)T2*值明顯增加(加壓前26.0±2.4 ms vs 加壓后28.9±3.1 ms)，皮質(zhì)T2*值水加壓前后無明顯變化(加壓前59.3±5.3 ms vs 加壓后59.3±5.2 ms)，其變化率與磁敏感成像(對(duì)脫氧血紅蛋白高度敏感)相位變化相關(guān)，推測(cè)可能因?yàn)樗?fù)荷引起前列腺素E2增多致髓袢升段Na+轉(zhuǎn)運(yùn)作用、髓質(zhì)氧利用率降低，故腎臟BOLD成像必須禁水6～10 h以減少干擾。

2.3 一氧化氮(NO)、環(huán)氧酶抑制劑及碘對(duì)比劑

研究[17]發(fā)現(xiàn)NO與環(huán)氧酶抑制劑可造成腎髓質(zhì)R2*值升高，以髓紋區(qū)最顯著，此時(shí)并用碘對(duì)比劑則R2*值進(jìn)一步增加，說明氧分壓減低、組織缺氧，但不同對(duì)比劑所致腎損害程度不完全一致，估計(jì)可能與前列腺素合成增多、腎小管內(nèi)皮損害、血液動(dòng)力學(xué)與滲透性利尿等發(fā)生變化有關(guān)。值得關(guān)注的是，此類物質(zhì)易引起腎損害、乃至突發(fā)功能衰竭而存在實(shí)際意義，因此碘對(duì)比劑應(yīng)用于患者需即停環(huán)氧酶和NO抑制劑，而使用者必須盡量避免碘對(duì)比劑注射。

3 腎臟BOLD應(yīng)用

3.1 血管病變

動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致腎灌注下降，達(dá)到一定程度和或持續(xù)勢(shì)必引起缺血損害及腎性高血壓等病生理異常。Herrmann等[3]實(shí)驗(yàn)顯示，粥樣硬化致動(dòng)脈狹窄側(cè)腎灌注減低、組織缺氧，氧分壓、GFR、血流量與BOLD-R2*參數(shù)成反比，但輕度狹窄并不導(dǎo)致腎R2*值顯著改變，而狹窄嚴(yán)重病例皮質(zhì)和或伴髓質(zhì)R2*明顯增加，說明狹窄不明顯時(shí)氧合水平仍可保持，但重度狹窄將超過自我調(diào)控，最后引起嚴(yán)重皮質(zhì)缺氧及缺氧向髓質(zhì)延展，證明BOLD掃描對(duì)發(fā)現(xiàn)灌注減少、重度狹窄等造成的脫氧血紅蛋白改變可靠性高，而基于MEGRE序列的BOLD實(shí)驗(yàn)[18]亦證實(shí)，腎氧攝取分?jǐn)?shù)等指標(biāo)在動(dòng)物體內(nèi)被有效直接獲取，但采集時(shí)間太長(zhǎng)，尚需進(jìn)一步序列研發(fā)才能用于臨床應(yīng)用。

3.2 腎移植

移植為終末期腎病最有效的治療方法且日臻成熟，1年生存率已達(dá)90%，然而術(shù)后腎功能障礙仍常困擾醫(yī)生與患者，其中原因約30%為急性移植排斥(acute rejection，AR)與腎小管急性壞死(actue tubular necrosis，ATN)，病理學(xué)是鑒別金標(biāo)準(zhǔn)。BOLD MRI對(duì)腎移植排斥反應(yīng)和功能評(píng)估的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)確認(rèn)，李瓊等[19]研究證明BOLD掃描髓質(zhì)R2*值可以有效鑒別AR組、ATN組、正常功能組，3組間皮質(zhì)R2*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃海波等[4]以水模監(jiān)測(cè)磁場(chǎng)，應(yīng)用3.0 T掃描100名被試試驗(yàn)，結(jié)果AR腎髓質(zhì)R2*值顯著低于功能正常組和原位腎組，而皮質(zhì)R2*值差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以病理為標(biāo)準(zhǔn)，髓質(zhì)R2*≤24.7 Hz，BOLD診斷早期AR的準(zhǔn)確率為0.975，敏感性與特異度分別為86.7%和98.5%。Tholking等[20]報(bào)道AR、ATN、功能正常腎髓質(zhì)的R2*值依次遞增(16.2 Hz、19.8 Hz、24.3 Hz)且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)AR組髓質(zhì)(124.4±41.1 ml/100 g?mim)灌注顯著低于ATN組(264.9±123.5 ml/100 g?mim)和功能正常腎(220.8±95.8 ml/100 g?mim)，原因可能如下：盡管AR血流量減少、髓區(qū)氧利用提高，但灌注再分布致髓質(zhì)相對(duì)灌注增加和或伴腎小管氧耗下降，最終結(jié)果氧分壓升高。由此可見，BOLD可以敏感地診斷與鑒別AR、ATN，表現(xiàn)為髓質(zhì)R2*減小而皮質(zhì)變化不明顯且AR下降幅度較ATN更大。

3.3 糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是終末期腎病發(fā)生與惡化的重要因素，研究[21]認(rèn)為腎病的共同病理基礎(chǔ)為慢性缺血和/或小管纖維化。BOLD在DN領(lǐng)域具有一定價(jià)值，王蕊等[5]探討功能磁共振糖尿病腎病兔模型的可行性，結(jié)果認(rèn)為BOLD、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、氧攝取分?jǐn)?shù)等成像掃描均具有良好的圖像信噪比及空間分辨力且腎皮髓質(zhì)分界清楚。Yin等[22]探討2型DN病例組與對(duì)照組亦發(fā)現(xiàn)，DN組腎R2*值比對(duì)照組明顯升高且與估測(cè)eGFR顯著相關(guān)，即eGFR與髓質(zhì)、皮質(zhì)R2*值成正、反比，推測(cè)可能與高尿糖、滲透利尿提高髓質(zhì)小管負(fù)荷、減弱其氧利用等有關(guān)，髓質(zhì)缺氧隨病情進(jìn)展而加劇。此外，DN組皮髓質(zhì)R2*比值在病情較輕時(shí)升高、嚴(yán)重時(shí)降低，提示DN腎氧合降低且皮質(zhì)缺氧較輕并延遲發(fā)生。Takiyama等[21]相信糖尿病腎小球富血供、高血糖、動(dòng)靜脈氧支路受限及新生血管等諸多原因直接或間接引發(fā)腎耗氧增加。早期高灌注造成腎代謝負(fù)擔(dān)，高血糖引起線粒體失常、減低電解質(zhì)轉(zhuǎn)動(dòng)效能[1]，缺氧誘導(dǎo)因子1的表達(dá)部分受限，減弱其對(duì)缺氧調(diào)控[23]。因此，有理由相信BOLD有助糖尿病的診斷、分期及預(yù)后。

3.4 慢性腎病

慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)是一種臨床常見病、多發(fā)病，對(duì)患者造成嚴(yán)重影響，早期診治對(duì)于腎功能恢復(fù)及延緩間質(zhì)纖維化有重要作用。Herrmann等[3]研究顯示，腎弛豫率與GFR呈負(fù)相關(guān)，即可認(rèn)為腎缺氧與其功能損害成正比。王大麗等[24]應(yīng)用BOLD掃描腎臟對(duì)比SPECT測(cè)定GFR發(fā)現(xiàn)，CKD髓質(zhì)R2*值(31.2±4.9 Hz)明顯高于對(duì)照組(27.7±1.3 Hz)，單腎髓質(zhì)R2*值與GFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.415)，但單腎皮質(zhì)R2*值與GFR無明顯相關(guān)；髓質(zhì)R2*值隨病情進(jìn)展而不斷升高，對(duì)照組除與CKDⅠ期(29.2±3.0 Hz)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，與Ⅱ期(30.7±3.1 hz)、Ⅲ期(31.5±5.5 Hz)、Ⅳ期(32.1±1.0 Hz)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且在較早期(GFR≥60 ml/min?1.73 m2)腎形態(tài)改變前就已異常。腎內(nèi)氧代謝在CKD發(fā)生與進(jìn)展中扮演著重要角色，實(shí)驗(yàn)證實(shí)BOLD對(duì)早期檢測(cè)CKD腎氧分壓及分期有一定的臨床價(jià)值。

3.5 急性輸尿管梗阻

機(jī)械性因素如結(jié)石、腫瘤、狹窄等常造成輸尿管急性梗阻，梗阻一旦發(fā)生易引發(fā)近端泌尿系壓力增加與積水，壓力經(jīng)由集合管傳至腎小管、腎小球，時(shí)間持續(xù)或達(dá)某壓力閾值，將引起血管壓迫、GFR降低而最終組織缺氧和損害。Pederson等[11]報(bào)道認(rèn)為，攝取分?jǐn)?shù)在5%～70%時(shí)，豬腎R2*值與PO2負(fù)相關(guān)、梗阻24 h及解除梗阻時(shí)髓質(zhì)R2*降低。邢金子等[25]掃描大鼠深入研究亦發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎輸尿管1 h及解除1 h后髓質(zhì)R2*均低于基線，且結(jié)扎1 h比解除1 h髓質(zhì)R2*更低，而皮質(zhì)R2*組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于健側(cè)，邢金子觀察到梗阻前、后及解除1 h后大鼠皮質(zhì)R2*依次升高、髓質(zhì)逐漸下降但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。現(xiàn)有研究顯示，BOLD對(duì)于急性梗阻腎氧合及其變化有較高的輔助價(jià)值，表現(xiàn)為梗阻側(cè)腎含氧增加且髓質(zhì)更明顯，推測(cè)可能與髓質(zhì)耗能減低、氧供給與利用失調(diào)和或伴前列腺素增加造成微循環(huán)增加等有關(guān)，而對(duì)側(cè)代償機(jī)制造成小管耗能增加、氧平衡破壞致氧合降低。

3.6 局灶病變

Min等[6]掃描103個(gè)病灶的71個(gè)病例發(fā)現(xiàn)，45個(gè)腎實(shí)性占位R2*(30.6±9.4 Hz)顯著高于58個(gè)囊性病變R2*值(4.5±4.8) hz，囊腫(40個(gè))、出血囊腫(18個(gè))、腎細(xì)胞癌(28個(gè))、腎血管肌脂瘤(11個(gè))病灶的R2*值分別約(1.7±1.7) Hz、(10.7±3.7) Hz、(22.6±2.6) Hz和(48.0±25.5) Hz，4組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張瑩瑩等[26]分析病理證實(shí)的透明細(xì)胞腎癌的22個(gè)病灶及癌旁氧合水平顯示，透明細(xì)胞癌R2*值(19.2±8.4 Hz)顯著低于癌旁髓質(zhì)(26.6±3.9 Hz)及對(duì)側(cè)髓質(zhì)(23.4±3.5 Hz)，與癌旁(19.0±5.6 Hz)、遠(yuǎn)端(19.1±4.9 Hz)及對(duì)側(cè)皮質(zhì)(17.3±1.9 Hz)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。癌旁髓質(zhì)R2*值高于遠(yuǎn)端(22.0±6.1 Hz)和對(duì)側(cè)髓質(zhì)，但癌旁皮質(zhì)與遠(yuǎn)端、對(duì)側(cè)皮質(zhì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此初步認(rèn)為，BOLD掃描可顯示囊性及實(shí)性病變氧合的特點(diǎn)，幫助術(shù)前描繪癌灶及其對(duì)鄰近髓質(zhì)侵犯，為腎局灶病變?cè)\斷與鑒別、乃至精細(xì)手術(shù)提供了一種新技術(shù)。

3.7 對(duì)比劑腎病

對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)為對(duì)比劑引發(fā)的腎損害，界定為對(duì)比劑注入1～5 d出現(xiàn)肌酐升高超過基線25%或絕對(duì)值提高0.5 mg/ml。石會(huì)蘭等[7]研究?jī)山M病例磁顯葡胺和普美顯注射前、注射后5 min和10 min腎R2*值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5 min腎R2*值均高于基線但變化幅度(單位：%)普美顯組(皮質(zhì)73.8±24.5、髓質(zhì)79.5±26.1)顯著小于磁顯葡胺組(皮質(zhì)352.1±104.2、髓質(zhì)281.1±89.4)，而10 min腎R*2值與5 min相比降低但普美顯組(皮質(zhì)-20.0±12.2、髓質(zhì)-10.7±12.0)降幅小于磁顯葡胺組(皮質(zhì)-12.9±10.3、髓質(zhì)-5.9±10.8)，提示釓劑致缺血缺氧腎損害、氧合下降，同時(shí)普美顯組延遲掃描發(fā)現(xiàn)年齡是影響髓質(zhì)R2*的恢復(fù)因素。冉鵬程等[27]于病理對(duì)照，研究碘海醇對(duì)大鼠腎外髓損傷及丹參液的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)碘海醇致腎損傷表現(xiàn)為外髓部R2*值于20 min時(shí)明顯升高、24～48 h時(shí)恢復(fù)至基線、72 h時(shí)再次上升持續(xù)直至7 d，腎外髓R2*值與腎小管病理評(píng)分正相關(guān)即20 min腎小管損害、24 h加重、48 h好轉(zhuǎn)而72 h復(fù)又加重至第7 d達(dá)最重?fù)p傷。丹參液除于對(duì)比劑注入20 min導(dǎo)致一過性腎氧合降低外，可在之后時(shí)間有效拮抗對(duì)比劑損害、降低CIN機(jī)率，推測(cè)可能與丹參具有抗氧化、清除自由基和抑制過氧化等有關(guān)。故建議碘對(duì)比劑應(yīng)用前后選擇性丹參液注射、高危而必須增強(qiáng)病例更多使用普美顯。

4 存在的問題

BOLD MRI盡管可以良好地反映腎氧合狀態(tài)，但一些問題尚有待進(jìn)一步解決和探索：(1)國(guó)內(nèi)外尚鮮有弛豫率正常值及不同場(chǎng)強(qiáng)的相關(guān)性報(bào)道；(2)目前研究幾乎均基于經(jīng)典BOLD軟件，聯(lián)合CMRtools獲得R2*值在腎病方面的實(shí)驗(yàn)鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。與經(jīng)典軟件相比，后者為網(wǎng)絡(luò)開源軟件更易于獲取與應(yīng)用推廣且成本低廉；(3) BOLD對(duì)腎病診斷價(jià)值及其與單或多指數(shù)擴(kuò)散成像、張量成像、灌注成像等對(duì)比研究尚相對(duì)缺乏；(4) BOLD對(duì)除AR、ATN外其他移植腎損害作用尚未可知；(5) R2*值無法區(qū)別氧代謝變化源于供給、損耗還是氧彌散或多原因共同作用。

綜上所述，BOLD掃描操作簡(jiǎn)易，兼具無創(chuàng)性、不需對(duì)比劑、無射線損害、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)提供形態(tài)及功能信息，為目前評(píng)估腎氧水平的理想手段。通過腎R2*值反映腎氧合狀態(tài)，有助于闡明疾病機(jī)制，對(duì)缺血性腎病、腎移植術(shù)后、糖尿病腎病與非糖尿病性慢性腎病、輸尿管梗阻、局灶性占位、對(duì)比劑損害等診斷與鑒別、療效評(píng)估或手術(shù)干預(yù)等具有重要意義并將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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