周佳鑫張上珠李 菁趙麗丹王 遷費允云

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京100730)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)既往被稱為 Churg-Strauss綜合征，目前分類屬于抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)血管炎，是一種罕見的系統(tǒng)性壞死性血管炎[1]。EGPA臨床常表現(xiàn)為哮喘和外周血嗜酸性粒細胞增多，并可出現(xiàn)腎臟、心臟、消化道和神經(jīng)系統(tǒng)等多器官受累，約40%的患者可有ANCA陽性[2-3]。EGPA神經(jīng)系統(tǒng)受累以周圍神經(jīng)系統(tǒng)多見，中樞神經(jīng)系統(tǒng) (central nervous system，CNS)受累相對少見。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院收治的8例EGPA并發(fā)CNS受累患者的臨床資料，并與同期在本院住院的未并發(fā)CNS受累的EGPA患者進行對比分析，以期進一步提高臨床醫(yī)師對EGPA并發(fā)CNS受累的認識。

對象與方法

對象

回顧性分析2000年1月至2017年1月北京協(xié)和醫(yī)院收治并確診為EGPA的73例臨床資料，其中臨床資料齊全共66例。所有入選患者均符合1990年美國風濕病協(xié)會制定的EGPA分類標準[4]:(1)哮喘；(2)外周血嗜酸性粒細胞增高；(3)單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變；(4)非固定性肺浸潤；(5)鼻竇炎；(6)病理示血管外嗜酸性細胞浸潤。符合4條或4條以上即可診斷EGPA。

EGPA并發(fā)CNS受累定義為EGPA患者有CNS臨床表現(xiàn)而不能歸結(jié)為代謝性腦病以及其他原因。

方法

分析EGPA并發(fā)CNS受累患者的臨床資料、實驗室檢查和影像學結(jié)果。同時根據(jù)修正后的五因子預(yù)后評分 (five factor score，F(xiàn)FS)標準[5]獲得每位患者的預(yù)后評分:(1)胃腸道受累；(2)心臟受累；(3)血肌酐＞150μmol/L；(4)年齡＞65歲；(5)無耳鼻喉受累。在66例臨床資料齊全者中，將8例EGPA并發(fā)CNS受累患者的臨床資料與58例同期未并發(fā)CNS受累的EGPA患者進行對比，分析總結(jié)患者的治療和預(yù)后。

統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行處理。計量資料正態(tài)分布用均數(shù)±標準差 (±s)表示，非正態(tài)分布用中位數(shù)及范圍表示。定性數(shù)據(jù)以發(fā)生率(構(gòu)成比)表示。比較EGPA并發(fā)CNS受累組與EGPA未并發(fā)CNS受累組各觀察指標是否存在統(tǒng)計學差異，符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的定量資料采用Mann-Whitney檢驗，定性數(shù)據(jù)采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一般情況

73例EGPA患者中8例 (11%)并發(fā)CNS，其中男性6例、女性2例，男 ∶女＝3∶1；從 EGPA發(fā)病到出現(xiàn)CNS癥狀的時間為2個月至28年，其中6例在5年之內(nèi)出現(xiàn)CNS癥狀。臨床資料齊全的66例患者中8例CNS受累患者的平均發(fā)病年齡為(36±11)歲，而58例無CNS受累患者的平均發(fā)病年齡為 (41±15)歲，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＝0.369)。

8例EGPA并發(fā)CNS受累患者的臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀 (表1):哮喘3例，皮疹1例，發(fā)熱、血嗜酸性粒細胞升高1例，左眼紅腫1例，鼻塞、流涕1例，聲嘶、右側(cè)頜下腺腫大1例。

CNS表現(xiàn) (表1):頭痛 (3/8)為最常見的臨床表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)多樣，包括肢體無力、步態(tài)不穩(wěn)、惡心、嘔吐、飲水嗆咳乃至嗜睡、昏迷等。影像學方面，8例中6例接受頭顱MRI、2例接受頭顱CT檢查，其中4例腦梗死或缺血、2例腦出血、1例蛛網(wǎng)膜下腔出血、1例頸髓受累。

表1 EGPA并發(fā)CNS受累患者的臨床和影像學表現(xiàn)Table 1 Clinical and radiological characteristics of EGPA patientswith CNS involvement

并發(fā)臟器損害 (表2):6例并發(fā)周圍神經(jīng)病變。6例呼吸系統(tǒng)受累，其中5例表現(xiàn)為哮喘。6例消化系統(tǒng)受累中，4例表現(xiàn)為腹痛，其中1例出現(xiàn)消化道出血及穿孔；另有1例不完全性小腸梗阻和1例大量腹水。5例并發(fā)鼻炎或鼻竇炎，4例出現(xiàn)皮疹，2例并發(fā)腎臟受累，3例關(guān)節(jié)痛，2例心包積液，2例心肌受累，2例靜脈血栓，1例指端壞疽。與未并發(fā)CNS受累組相比，EGPA并發(fā)CNS受累組消化系統(tǒng)受累更多見 (P＜0.05)，其余臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義。

實驗室檢查 (表3):8例CNS受累患者在病程中均出現(xiàn)血嗜酸性粒細胞升高。在出現(xiàn)CNS癥狀時，有7例 (87.5%)炎性指標 (紅細胞沉降率或C反應(yīng)蛋白)升高。CNS受累組中4例 (50.0%)ANCA陽性，其中髓過氧化物酶特異性抗中性粒細胞胞漿抗體(myeloperoxidase-specific antineutrophil cytoplasmic autoantibody，MPO-ANCA)陽性2例，MPO-ANCA和蛋白酶3-抗中性粒細胞抗體 (proteimase 3-antineutrocyte antibody，PR3-ANCA)均陽性1例，胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體 (cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibody，C-ANCA)陽性但MPO-ANCA和PR3-ANCA陰性1例；無CNS受累組中20例 (34.5%)ANCA陽性；兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。6例行腰椎穿刺術(shù)檢查，其中4例腦脊液壓力升高；除1例蛛網(wǎng)膜下腔出血表現(xiàn)為血性腦脊液之外，另外5例腦脊液常規(guī)檢查均正常；4例腦脊液蛋白升高。

表2 EGPA并發(fā)CNS受累患者與無CNS受累患者臨床特點比較Table 2 Clinical characteristics of EGPA patientswith and without CNS involvement

表3 EGPA并發(fā)CNS受累患者實驗室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸Tab le 3 Lab findings，treatments，and prognosis of EGPA patients with CNS involvement

治療與轉(zhuǎn)歸(表3):4例接受激素沖擊治療(甲潑尼龍500～1 000 mg/d，靜脈輸注3～5 d后序貫為大劑量激素)，2例接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療[等效于潑尼松0.8～1.2 mg/(kg·d)]，2例接受中等劑量糖皮質(zhì)激素治療[約等效于潑尼松0.5 mg/(kg·d)]。免疫抑制劑，6例選用環(huán)磷酰胺，1例選用甲氨蝶呤，1例蛛網(wǎng)膜下腔出血未使用免疫抑制劑。在接受激素沖擊治療的患者中，1例接受人免疫球蛋白靜脈輸注，1例同時行血漿置換。此外，1例鞘內(nèi)注射地塞米松，1例鞘內(nèi)注射地塞米松＋甲氨蝶呤。死亡2例，其中1例(FFS＝1分)因消化道穿孔死亡，1例(FFS＝2分)因腦出血死亡。其余6例均病情平穩(wěn)出院，在長期隨訪中，1例失訪，另5例均病情穩(wěn)定。

討 論

EGPA是一類病因不明的，主要累及中小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎。該病可累及多個臟器，神經(jīng)系統(tǒng)是主要的受累器官之一。一項法國隊列研究中55.1%的EGPA患者有神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中周圍神經(jīng)受累多見，而僅有5.2%的患者出現(xiàn)CNS受累[6]。本研究中11%(8/73)的EGPA患者并發(fā)CNS受累，說明CNS受累在EGPA患者中相對少見。

關(guān)于EGPA并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，在上述法國的隊列研究中，383例EGPA患者在診斷時有20例CNS受累，其中腦梗死8例(2.1%)，腦出血2例(0.5%)[6]。Durel等[7]的研究101例EGPA中有5例(4.9%)并發(fā)CNS受累。在國內(nèi)兩項關(guān)于EGPA的研究中，蘇凡等[8]報道了43例確診EGPA的患者，結(jié)合癥狀和MRI確診腦梗死5例，中樞神經(jīng)脫髓鞘病變5例，橫貫性脊髓炎1例；李杰等[9]同樣報道了43例確診EGPA的患者，有5例并發(fā)CNS病變。其他文獻多為個案報道，相對多見的臨床表現(xiàn)為腦梗死或缺血[10-14]、蛛網(wǎng)膜下腔出血[15-18]、腦梗死并發(fā)出血[19-21]以及腦出血[18，22]。此外，分別有1例EGPA并發(fā)可逆性后部白質(zhì)腦病[23]、硬腦膜炎[24]、舞蹈癥[25]和抗利尿激素分泌異常綜合征(sydrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH)[26]的報道。 本研究8例患者中有4例表現(xiàn)為腦梗死或缺血，2例為腦出血，1例蛛網(wǎng)膜下腔出血，1例頸髓受累，與此前報道的結(jié)果類似。從本研究患者的影像學結(jié)果看，EGPA患者的腦梗死或缺血常表現(xiàn)為多發(fā)的、小的缺血或梗死灶，分布部位多樣。因此，EGPA患者出現(xiàn)CNS癥狀時，若缺乏腦卒中常見的危險因素(如高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、高脂血癥等)時，應(yīng)警惕原發(fā)病累及CNS的可能性。本研究8例患者其他受累臟器仍以周圍神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)多見，這也是EGPA常見的幾個受累部位。需指出的是，與未并發(fā)CNS受累的EGPA患者相比，EGPA并發(fā)CNS受累患者更容易出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累。

8例EGPA并發(fā)CNS患者中4例ANCA陽性，其中MPO-ANCA陽性2例，MPO-ANCA和PR3-ANCA均陽性1例，C-ANCA陽性但MPO-ANCA和PR3-ANCA陰性1例。與文獻報道的EGPA患者ANCA陽性率[2-3，6-7]類似。8例中有6例行腰椎穿刺檢查，其中4例腦脊液壓力升高，1例蛛網(wǎng)膜下腔出血表現(xiàn)為血性腦脊液，4例腦脊液蛋白升高，說明EGPA患者出現(xiàn)CNS相關(guān)臨床表現(xiàn)時，腰椎穿刺為重要的檢查手段之一。

治療方面，大部分患者均規(guī)律接受了大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，部分患者還分別接受人免疫球蛋白、血漿置換、鞘內(nèi)注射等治療。在Comarmond等[6]一項383例大規(guī)模隊列研究中，EGPA患者的5年生存率為88.9%，患者死亡的獨立危險因素為心肌受累、高齡以及FFS評分≥1分。而Durel等[7]對101例EGPA患者長期隨訪中，有7例(6.9%)患者死亡。本研究有2例(25%)死亡，明顯高于Comarmond等[6]和Durel等[7]所得出的EGPA死亡率(分別為11.1%和6.9%)，提示EGPA并發(fā)CNS受累患者的預(yù)后可能偏差。

綜上所述，CNS受累為EGPA少見并發(fā)癥。EGPA患者出現(xiàn)CNS癥狀時應(yīng)警惕原發(fā)病累及CNS的可能，影像學檢查和腰椎穿刺有助于診斷，積極控制原發(fā)病為治療的基礎(chǔ)。

[1]Jennette JC，F(xiàn)alk RJ，Bacon PA，et al.2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides[J].Arthritis Rheum，2013，65:1-11.

[2]Sablé-Fourtassou R，Cohen P，Mahr A，et al.Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the churg-strauss syndrome[J].Ann Intern Med，2005，143:632-638.

[3]Sinico RA，Di Toma L，Maggiore U，et al.Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome[J].Arthritis Rheum，2005，52:2926-2935.

[4]Masi AT，Hunder GG，Lie JT，et al.The American Col-lege of Rheumatology 1990 criteria for the classification of churg-strauss syndrome(allergic granulomatosis and angiitis)[J].Arthritis Rheum，1990，33:1094-1100.

[5]Guillevin L，Pagnoux C，Seror R，et al.The Five-Factor Score revisited:assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group(FVSG)cohort[J].Medicine(Baltimore)，2011，90:19-27.

[6]Comarmond C，Pagnoux C，Khellaf M，et al.Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(churg-strauss):clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort[J].Arthritis Rheum，2013，65:270-281.

[7]Durel CA，Berthiller J，Caboni S，et al.Long-term followup of amulticenter cohortof101 patientswith eosinophilic granulomatosiswith polyangiitis(churg-strauss)[J].Arthritis Care Res(Hoboken)，2016，68:374-387.

[8]蘇凡，邱茜，蔡冬梅，等.嗜酸性肉芽腫性血管炎患者的臨床特征分析[J].中華醫(yī)學雜志，2016，96:2142-2145.

[9]李杰，張黎明，趙雯，等.嗜酸性肉芽腫性血管炎43例臨床分析[J].中華醫(yī)學雜志，2016，96:787-791.

[10]Hemmett J，Qirjazi E，Weir MA，et al.Cardiac，renal，and central nervous system dysfunction with eosinophilia:eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].Lancet，2015，385:480.

[11]Okada H.Multiple thromboembolic cerebral infarctions from the aorta in a patient with churg-strauss syndrome[J].JStroke Cerebrovasc Dis，2017，26:e32-e33.

[12]Psychogios K，Evmorfiadis I，Dragomanovits S，et al.ANCA-negative churg-strauss syndrome presenting as acute multiple cerebral infarcts:a case report[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26:e47-e49.

[13]Cheng MJ，Huang PH，Liao PW，etal.Multiple cerebral and cerebellar infarcts as the first clinicalmanifestation in a patientwith churg-strauss syndrome:case reportand literature review[J].Acta Neurol Taiwan，2012，21:169-175.

[14]Gandolfo C，Balestrino M，F(xiàn)inocchi C，et al.Churgstrauss syndrome mimicking myocardial infarction with cerebral vascular involvement[J].JNeurol，2013，260:2659-2661.

[15]Sakamoto S，Ohba S，EguchiK，etal.Churg-strauss syndrome presenting with subarachnoid hemorrhage from ruptured dissecting aneurysm of the intracranial vertebral artery[J].Clin Neurol Neurosurg，2005，107:428-431.

[16]Shimizu K，Ohoba H，Shimada H，etal.A case of churgstrauss syndrome with subarachnoid hemorrhage and left phrenic nerve paralysis[J].Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2011，49:642-646.

[17]Sheerin UM，Barreto J，Brown MM，et al.Subarachnoid haemorrhage as the first clinical manifestation of churgstrauss syndrome[J].JNeurol，2008，255:607-608.

[18]Go MH，Park JU，Kang JG，et al.Subarachnoid and intracerebral hemorrhage in patients with churg-strauss syndrome:two case reports[J].J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg，2012，14:255-261.

[19]Sairanen T，Kanerva M，Valanne L，et al.Churg-strauss syndrome as an unusual aetiology of stroke with haemorrhagic transformation in a patient with no cardiovascular risk factors[J].Case Rep Neurol，2011，3:32-38.

[20]Taormina G，Andolina G，Banco MA，et al.An uncommon presentation of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis:a case report[J].JMed Case Rep，2014，8:190.

[21]Aly Z，Libman R，Seidman R，et al.Ischemic and hemorrhagic strokes due to eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24:e279-282.

[22]Mencacci NE，Bersano A，Cinnante CM，etal.Intracerebral haemorrhage，a possible presentation in churg-strauss syndrome:case report and review of the literature[J].J Neurol Sci，2011，301:107-111.

[23]Marra AM，Barilaro G，Villella V，et al.Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(EGPA)and PRES:a case-based review of literature in ANCA-associated vasculitides[J].Rheumatol Int，2015，35:1591-1595.

[24]Tokumaru AM，Obata T，Kohyama S，et al.Intracranial meningeal involvement in churg-strauss syndrome[J].AJNR Am JNeuroradiol，2002，23:221-224.

[25]Twardowsky AO，Paz JA，Pastorino AC，et al.Chorea in a child with churg-strauss syndrome[J].Acta Reumatol Port，2010，35:72-75.

[26]Tokushige S，Kodama K，Hideyama T，et al.Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone associated with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].Intern Med，2016，55:1199-1202.