江治武

摘 要：硫酸頭孢喹肟又名硫酸頭孢喹諾、頭孢喹咪，是動(dòng)物專(zhuān)用第四代頭孢類(lèi)抗生素，其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)優(yōu)良，具有良好的藥理學(xué)性質(zhì)。硫酸頭孢喹肟被廣泛用于動(dòng)物呼吸道、下呼吸道感染等多種嚴(yán)重感染疾病，目前，國(guó)內(nèi)外在硫酸頭孢喹肟的合成中普遍收率低，本文通過(guò)介紹頭孢菌素類(lèi)藥物的作用機(jī)制和研究進(jìn)展，分析硫酸頭孢喹肟在合成中存在的問(wèn)題，以研究最佳合成工藝條件，實(shí)現(xiàn)該產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：硫酸頭孢喹肟；合成工藝

前言

硫酸頭孢喹肟的制備原料主要有頭孢噻肟酸、7-氨基頭孢烷酸，不同的溶劑種類(lèi)、時(shí)間、溫度、原料配比對(duì)硫酸頭孢喹肟有不同的影響。硫酸頭孢喹肟在合成時(shí)，根據(jù)原料的不同，可選擇的合成路線有多種。在實(shí)際生產(chǎn)制備中，除了根據(jù)其臨床用途選擇合適的工藝外，還要在各個(gè)反應(yīng)條件上進(jìn)行適當(dāng)?shù)膬?yōu)化。此外，充分考慮到硫酸頭孢喹肟在臨床上的用途，相關(guān)人員需要重視其長(zhǎng)效注射液的研究，以全面提高硫酸頭孢喹肟的產(chǎn)率極其應(yīng)用價(jià)值。

1 硫酸頭孢喹肟的合成工藝概況

1.1 頭孢菌素類(lèi)抗生素簡(jiǎn)介

頭孢菌素是在1956年頭孢菌素的培養(yǎng)液中分離出來(lái)頭孢菌素C，通過(guò)結(jié)構(gòu)改造得到的β-內(nèi)酰胺抗生素。在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出抗菌作用，與青霉素類(lèi)抗生素相比，不易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，且具有良好的抗菌活性。自1962年頭孢噻吩被人們關(guān)注，該類(lèi)藥劑就進(jìn)入了快速發(fā)展的進(jìn)程中，頭孢菌素的第四代產(chǎn)品已應(yīng)用到臨床中，第五代第五代頭孢菌素頭孢吡普、頭孢洛林酯也經(jīng)歷不斷地研發(fā)，將逐漸投入到臨床使用中。自頭孢菌素類(lèi)藥物問(wèn)世，市場(chǎng)上已有60多個(gè)品種，每一代頭孢菌素在穩(wěn)定性、毒性上各有不同，適用范圍也有差異?？傮w來(lái)說(shuō)，頭孢菌素的后一代往往比前一代性能更優(yōu)越、應(yīng)用價(jià)值更高。例如，第三代頭孢菌素與前兩代相比具有抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌均具有較強(qiáng)的作用。第四代頭孢菌素則對(duì)抗G+菌、厭氧菌方面性能更好，且可作為第三代頭孢菌素的替代藥。近年來(lái)，頭孢菌素在臨床治療中抗感染類(lèi)藥物中一直占據(jù)主要地位，其高效、抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、過(guò)敏反應(yīng)少見(jiàn)等特性在臨床上表現(xiàn)優(yōu)異，也受到了醫(yī)生和患者的歡迎。未來(lái)頭孢菌素還將在抗感染藥物中占據(jù)主要作用，一些新的頭孢菌素應(yīng)用也將越來(lái)越廣泛。

1.2 硫酸頭孢喹肟簡(jiǎn)介

硫酸頭孢喹肟是二十世紀(jì)八十年代開(kāi)發(fā)的第四代動(dòng)物專(zhuān)用頭孢類(lèi)抗生素，其硫酸鹽性質(zhì)穩(wěn)定，可制成制劑，便于保存及運(yùn)輸。硫酸頭孢喹肟抗菌活性極強(qiáng)、藥代動(dòng)力學(xué)特征優(yōu)良、毒副作用小，且易被動(dòng)物體組織吸收。硫酸頭孢喹肟還具有耐酶性，對(duì)臨床上多種重要細(xì)菌染色體和質(zhì)粒編碼的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。目前硫酸頭孢喹肟已用于批準(zhǔn)用于豬、牛的呼吸道細(xì)菌感染等呼吸系統(tǒng)疾病，具有廣闊的應(yīng)用前景。硫酸頭孢喹肟的藥理學(xué)性質(zhì)可從抗菌活性、藥效學(xué)等方面考慮。研究表明，硫酸頭孢喹肟比鹽酸頭孢噻呋具有更強(qiáng)的抗菌活性，其治愈率也遠(yuǎn)高于氨芐西林與氯唑西林。在藥效上，硫酸頭孢喹肟對(duì)乳房炎以及牛、馬、豬的敗血癥和毒血癥藥效良好。此外，用放射性標(biāo)志的硫酸頭孢喹肟藥動(dòng)學(xué)表現(xiàn)優(yōu)異，在動(dòng)物體內(nèi)的吸收迅速，生物利用度高。而在毒理性上，硫酸頭孢喹肟幾乎無(wú)蓄積毒性，具有頭孢類(lèi)藥物毒性低，安全性高的特點(diǎn)。目前，硫酸頭孢喹肟在制劑種類(lèi)和工藝上還不夠成熟，缺少對(duì)注射液的研究。為了使硫酸頭孢喹肟質(zhì)量更加穩(wěn)定且療效更加可靠，對(duì)長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液以及納米化透皮制劑、靶向制劑的研究十分必要。

1.3 硫酸頭孢喹肟的國(guó)內(nèi)外合成現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)外各種專(zhuān)利文獻(xiàn)中頭孢喹膀的合成路線較少，且缺少相關(guān)的工業(yè)化生產(chǎn)流程。在國(guó)內(nèi)，以青霉素鉀鹽為起始原料制備的方法因價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)單得到了較大規(guī)模應(yīng)用，但在環(huán)境保護(hù)、節(jié)約能源方面還存在許多的缺陷。硫酸頭孢喹肟的合成主要以氟利昂作為反應(yīng)溶劑，大量使用這種物質(zhì)，會(huì)對(duì)我國(guó)大氣臭氧層產(chǎn)生嚴(yán)重的破壞。盡管我國(guó)已明令禁止該種物質(zhì)作為硫酸頭孢喹肟的合成溶劑使用，但還是無(wú)法完全避免其對(duì)環(huán)境產(chǎn)生的影響。此外，一些研究中使用四氫呋喃合成硫酸頭孢喹肟，在后續(xù)處理上存在很大的問(wèn)題。這是因?yàn)樵摲N料液較為粘稠，在實(shí)驗(yàn)完成后需經(jīng)歷復(fù)雜的后處理過(guò)程，一旦處理不當(dāng)，就會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境等造成危害。除了不夠環(huán)保，一些硫酸頭孢喹肟的合成工藝使用原料過(guò)大或采用部分昂貴的材料，不僅不利于降低副反應(yīng)產(chǎn)生的概率，還不利于提高產(chǎn)物收率以及實(shí)現(xiàn)全面的工業(yè)化生產(chǎn)。

2 硫酸頭孢喹肟合成工藝

2.1 合成工藝的選擇

美國(guó)在硫酸頭孢喹肟的合成工藝上研究較多，其專(zhuān)利公開(kāi)的技術(shù)為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。例如，用地位氨基與氨噻虧酸和三甲基碘娃焼、碘化鉀等反應(yīng)，得到產(chǎn)物頭孢喹廂。的位乙酷氧基在三甲基碘娃焼作用。前者焼娃化反應(yīng)試劑成本較高，且由于溶劑使用次數(shù)過(guò)多，在無(wú)水無(wú)氧條件下，使得操作難度大大增加。后者由于倍量的三甲基碘桂院和將近倍量的四氧喳啉的應(yīng)用，無(wú)法避免地產(chǎn)生了許多副產(chǎn)物，且這一方法原料用量過(guò)多，增加了工藝成本，同樣不適合工業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)。我國(guó)針對(duì)這一類(lèi)藥劑也嘗試了不同的新方法。如以頭孢噻月虧酸為原料與四氧喹啉反應(yīng)，經(jīng)萃取后、脫色以及與硫酸進(jìn)行反應(yīng)得到所需要的產(chǎn)物。但是該方法在反應(yīng)體系上較為復(fù)雜，操作難度大，得到的產(chǎn)物純度和色澤也往往達(dá)不到要求。硫酸頭孢喹肟的原料不同所采取的操作的工藝也不同，因此在選擇合成工藝時(shí)，要盡量在滿(mǎn)足產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，簡(jiǎn)化操作步驟，降低成本。根據(jù)硫酸頭孢喹肟制備工藝的多年研究表明，以苯乙酰胺基氯甲基頭孢焼酸對(duì)甲氧基節(jié)酯為代表的合成頭孢類(lèi)藥物的母核生產(chǎn)頭孢菌素時(shí)，產(chǎn)品收率更高、生產(chǎn)工藝更簡(jiǎn)單、更溫和，投入更少，在進(jìn)行第四代頭孢菌素生產(chǎn)時(shí)，該方法表現(xiàn)出了良好的工藝優(yōu)勢(shì)，具有較大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2.2 合成工藝的優(yōu)化

硫酸頭孢喹的制備受反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、酸化溫度等因素的影響。合適的反應(yīng)溫度除了要確保產(chǎn)物具有一定的純度，還要避免反應(yīng)料液出現(xiàn)粘稠等現(xiàn)象。確定反應(yīng)溫度時(shí)要根據(jù)多次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇理想的數(shù)值。反應(yīng)體系溫度過(guò)低時(shí)，分子的平均動(dòng)能也較低，導(dǎo)致反應(yīng)速率及收率低，而反應(yīng)溫度過(guò)高，同樣會(huì)降低產(chǎn)物收率。在反應(yīng)時(shí)間上，由于反應(yīng)時(shí)間在一定程度上決定了反應(yīng)是否充分，因此適當(dāng)延長(zhǎng)碘代反應(yīng)底物之間的接觸時(shí)間，可以對(duì)收率起到積極作用。酸化溫度影響了副反應(yīng)的發(fā)生，溫度偏高或偏低，副反應(yīng)發(fā)生的可能性增大，所產(chǎn)生的雜質(zhì)也越多，造成產(chǎn)物收率的下降。除了上述幾個(gè)因素外，其他因素如晶種的添加也會(huì)對(duì)反應(yīng)造成影響。加晶種時(shí)晶型比較均勻，為短粗的棒狀結(jié)晶，超聲后能分散幵，不加晶種時(shí)，晶體之間易形成部分團(tuán)聚，增加后續(xù)抽濾的難度。在硫酸頭孢喹的合成中，反應(yīng)溫度等因素對(duì)其影響重大，為了有效提高產(chǎn)率，就要充分注意反應(yīng)條件的選擇和控制，為硫酸頭孢喹的順利生產(chǎn)打下基礎(chǔ)。

2.3 合成工藝需注意的要點(diǎn)

硫酸頭孢喹肟的注射劑研究是硫酸頭孢喹肟應(yīng)用的關(guān)鍵步驟。臨床上一般用其硫酸鹽制成乳劑或混懸劑。目前，關(guān)于這一產(chǎn)品的研究較少，其性能也亟待優(yōu)化。現(xiàn)有的硫酸頭孢喹肟注射液作用時(shí)間短、注射頻率較高，在實(shí)際使用中有許多問(wèn)題。在研究硫酸頭孢喹肟的合成工藝時(shí)，要將這一因素考慮在內(nèi)，在保證藥物穩(wěn)定性、療效，同時(shí)在此基礎(chǔ)上延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。例如，通過(guò)肌肉注射的方法使藥物在動(dòng)物體內(nèi)形成儲(chǔ)庫(kù)，在一段時(shí)間內(nèi)，緩慢釋放藥物，保證血藥濃度的平穩(wěn)。同時(shí)，減少副作用的產(chǎn)生，提高產(chǎn)品的性能。

結(jié)束語(yǔ)

硫酸頭孢喹肟抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、毒副作用小，是性能優(yōu)良的一類(lèi)抗菌藥物。硫酸頭孢喹肟的合成隨原料、反應(yīng)條件的不同，合成工藝以及產(chǎn)率都有較大的差異。要提高硫酸頭孢喹肟產(chǎn)率，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的生產(chǎn)，就要充分考慮原料結(jié)構(gòu)與價(jià)格、分離提純步驟及難度。此外，為了實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，硫酸頭孢喹肟的合成工藝需要在環(huán)境保護(hù)理念上得到相關(guān)的改進(jìn)，這不僅對(duì)未來(lái)這一產(chǎn)品的工業(yè)化意義重大，還對(duì)新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用有這重要的作用。

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