邵愛萍

[摘要] 目的 探究格列美脲聯(lián)合利格列汀治療2型糖尿病合并肥胖的臨床效果。 方法 選取2014年3月～2016年3月遼寧省丹東市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病合并肥胖患者94例，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各47例。對(duì)照組給予格列美脲治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利格列汀治療。觀察兩組治療前后血清應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)、血糖、血脂、體重及胰島素抵抗情況。 結(jié)果 兩組治療后6個(gè)月C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平明顯低于治療前，觀察組治療后6個(gè)月CRP水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后6、12個(gè)月空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均明顯低于治療前，胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）明顯高于治療前（P < 0.05）；觀察組治療后6、12個(gè)月FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均明顯低于對(duì)照組同期，HOMA-β明顯高于對(duì)照組同期（P < 0.05）。兩組治療后6、12個(gè)月總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和體重指數(shù)（BMI）均明顯低于治療前（P < 0.05）；觀察組治療后6、12個(gè)月TC、TG、LDL-C和BMI均明顯低于對(duì)照組同期（P < 0.05）。 結(jié)論 格列美脲聯(lián)合利格列汀能有效降低2型糖尿病合并肥胖患者的機(jī)體應(yīng)激水平，同時(shí)明顯改善患者的血糖、血脂水平并穩(wěn)定體重平衡，保障有效的胰島恢復(fù)功能。

[關(guān)鍵詞] 格列美脲；利格列?。?型糖尿??；肥胖

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）01（c）-0088-04

[Abstract] Objective To explore clinical effect of Glimepiride combined with Linagliptin in the treatment of type 2 diabetes mellitus and obesity patients. Methods 94 patients with type 2 diabetes mellitus and obesity in Department of Endocrinology， the First Hospital of Dandong City， Liaoning Province from March 2014 to March 2016 were selected. They were divided into control group and observation group by using random number table method， each group had 47 cases. Glimepiride treatment was used in control group， Linagliptin treatment was added in observation group on the basis of control group. Serum stress response indexs， blood glucose， blood lipids， body weight and insulin resistance before and after treatment between two groups were observed. Results After treatment of 6 months， the levels of C-reactive protein （CRP） in two groups were significantly lower than those before treatment， the level of CRP in observation group was significantly lower than that in control group， with statistical difference （P < 0.05）. After treatment of 6， 12 months， the levels of fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2hPG）， fasting insulin （FINS）， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and insulin resistance index （HOMA-IR） in two groups were significantly lower than those before treatment， insulin secretion index （HOMA-β） in two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment of 6， 12 months， the levels of FPG， 2hPG， FINS， HbA1c， HOMA-IR in observation group were significantly lower than those in control group， HOMA-β in observation group was significantly higher than that in control group （P < 0.05）. After treatment of 6， 12 months， total cholesterol （TC）， three acyl glycerol （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and body mass index （BMI） in two groups were significantly lower than those before treatment， TC、TG、LDL-C， BMI in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. Conclusion Glimepiride combined with Linagliptin can reduce stress response levels of patients with type 2 diabetes mellitus and obesity， improve blood glucose， blood lipid， keep wight balance and promote the recovery of islet function effectively， it is an effective medication for type 2 diabetes mellitus and obesity patients.

[Key words] Glimepiride； Linagliptin； Type 2 diabetes mellitus； Obesity

2型糖尿病是常見的慢性病，目前臨床上針對(duì)2型糖尿病多以二甲雙胍或磺脲類藥物為主，但此類藥物遠(yuǎn)期降糖效果一般，且無法有效控制患者體重[1]。格列美脲作為一種新型磺脲類藥物，不但擁有常規(guī)磺脲類藥物的降糖作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)胰島分泌[2]。利格列汀屬二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，主要通過競爭性結(jié)合胰島細(xì)胞中的DPP-4活化部位發(fā)揮保障胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）濃度和保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用[3]。本研究在格列美脲降糖藥物的基礎(chǔ)上加用利格列汀，觀察聯(lián)合用藥對(duì)2型糖尿病合并肥胖患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取遼寧省丹東市第一醫(yī)院2014年3月～2016年3月收治的2型糖尿病合并肥胖患者94例，均符合WHO制訂的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù)（BMI）均>24 kg/m2，排除合并糖尿病急性并發(fā)癥者、肝腎功能不全者、惡性腫瘤者、精神性疾病患者、妊娠者、藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各47例，觀察組男27例，女20例；年齡41～68歲，平均（55.5±2.1）歲；病程2～10年，平均（4.5±1.3）年；體重74～108 kg，平均（86.5±11.7）kg。對(duì)照組男26例，女21例；年齡39～67歲，平均（56.1±2.2）歲；病程1.5～9.5年，平均（4.8±1.1）年；體重73～110 kg，平均（87.3±11.5）kg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

全部患者均輔以調(diào)節(jié)血脂、控制飲食、運(yùn)動(dòng)等對(duì)癥支持治療。

對(duì)照組采用格列美脲（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100182，規(guī)格為2 mg）治療，每日早餐前0.5 h口服，1次/d，以2 mg為起始劑量，根據(jù)患者血糖波動(dòng)情況進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，最大劑量不得超過6 mg/d。

觀察組采用格列美脲聯(lián)合利格列?。ㄉ虾２指褚蟾窈菜帢I(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130081，規(guī)格為5 mg）治療，早餐前0.5 h內(nèi)口服，5 mg/次，1次/d[4]。格列美脲用法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

①C反應(yīng)蛋白（CRP）測定采用增強(qiáng)免疫比濁法試劑盒測定（深圳邁瑞公司）。②空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）采用奧林巴斯AU6400全自動(dòng)生化分析儀檢測；空腹胰島素（FINS）采用電化學(xué)發(fā)光法測定；糖化血紅蛋白（HbA1c）采用糖化血紅蛋白儀分析檢測。③總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用奧林巴斯AU6400全自動(dòng)生化分析儀檢測。④BMI=體重/身高2。⑤采用改進(jìn)HOMA模型評(píng)估，以FPG <7.0 mmol/L，2hPG < 10.0 mmol/L，HbA1c < 6.5%為胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）達(dá)標(biāo)；胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后CRP水平比較

兩組治療后6個(gè)月CRP水平明顯低于治療前，觀察組治療后6個(gè)月CRP水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血糖及胰島功能情況比較

兩組治療后6、12個(gè)月FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均明顯低于治療前，HOMA-β明顯高于治療前（P < 0.05）；觀察組治療后6、12個(gè)月FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均明顯低于對(duì)照組同期，HOMA-β明顯高于對(duì)照組同期（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血脂及BMI比較

兩組治療后6、12個(gè)月TC、TG、LDL-C和BMI均明顯低于治療前（P < 0.05）；觀察組治療后6、12個(gè)月TC、TG、LDL-C和BMI均明顯低于對(duì)照組同期（P < 0.05）。見表3。

3 討論

2型糖尿病是一種臨床常見的多發(fā)性代謝性疾病，合并肥胖的患者多存在嚴(yán)重的胰島素抵抗，臨床上多主張采用胰島素或胰島素促泌劑補(bǔ)充胰島素不足，長期使用還可增加患者繼發(fā)體重增加、胰島素抵抗，甚至低血糖等的發(fā)生率[5-7]。

格列美脲屬磺酰脲類降糖藥物，半衰期長，每日只需服用一次[8]。格列美脲可選擇性作用于胰島β細(xì)胞的ATP敏感性鉀離子通道（KATP）控制鉀離子內(nèi)流，從而有效調(diào)節(jié)磺脲類藥物受體（SUR）蛋白與胰島β細(xì)胞的結(jié)合[9-10]。此外，格列美脲還可與膜上SUR相對(duì)分子質(zhì)量65 000 D亞單位的特異性結(jié)合作用，賦予它更迅速的結(jié)合能力[11-12]。格列美脲的KATP通道抑制作用具有明顯的組織特異性，可有效保證血管平滑肌上KATP通道的通暢[13-14]。此外，格列美脲對(duì)前列腺素F2的削弱作用具有明顯的選擇特異性，能在保障有效降低前列腺素F2的前提下，不影響機(jī)體內(nèi)去甲腎上腺素、5-羥色胺的生理作用，從而有效保障患者的心功能[15-16]。GLP-1是由小腸黏膜K細(xì)胞合成并分泌的腸促胰島素，可刺激胰島β細(xì)胞增殖，利格列汀是DPP-4抑制劑，主要通過抑制機(jī)體內(nèi)DPP-4對(duì)GLP-1的水解作用，保障穩(wěn)定的GPL-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）血漿濃度與活性，以降低2型糖尿病血糖水平[17]。相較于其他的GLP-1類似物，利格列汀具有明顯的靶向特異性，在高血糖患者中具有高效的藥物活性[13]。利格列汀還具有一定的葡萄糖依賴性，隨著糖尿病患者體內(nèi)血糖水平的下降，可有明顯的藥物活性減弱表現(xiàn)，有利于調(diào)動(dòng)外周肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，對(duì)于控制患者的體重具有積極意義[18-19]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的CRP、FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C、BMI均較治療前改善；觀察組治療后6個(gè)月CRP低于對(duì)照組，治療后6、12個(gè)月FPG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、BMI均明顯低于對(duì)照組同期，HOMA-β明顯高于對(duì)照組同期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示格列美脲與利格列汀兩者聯(lián)用具有較為穩(wěn)定的近遠(yuǎn)期療效，一方面可有效補(bǔ)充糖尿病患者的胰島素相對(duì)不足，為機(jī)體提供穩(wěn)定的胰島素生理需要量；另一方面可通過特異的葡萄糖濃度依賴性作用促胰島素分泌，有效抑制餐后胰高血糖素的分泌，減少肝糖的釋放，并明顯增強(qiáng)胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素，降低2型糖尿病合并肥胖患者低血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

綜上所述，格列美脲聯(lián)合利格列汀具有明顯降糖調(diào)脂作用，可在保障2型糖尿病合并肥胖患者有效胰島素供給的基礎(chǔ)上，明顯降低患者體重，同時(shí)促進(jìn)胰島功能的修復(fù)，對(duì)于降低患者藥物不良反應(yīng)以及促進(jìn)預(yù)后具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳巖，陳淼.2型糖尿病采用格列美脲治療的有效性和藥理探析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（23）：66-67.

[2] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：733-756.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中國糖尿病雜志，2014，22（8）：后插2-后插42.

[4] Guthriw RM. Evolving therapeutic options for type 2 diabetes mellitus：an overview [J]. Postgrad Med，2012，124（6）：82-89.

[5] Horowitz M，Rayner CK，Jones KL，et al. Mechanisms and clinical efficacy of lixisenatide for the management of type 2 diabetes [J]. Adv Ther，2013，30（2）：81-101.

[6] 田慧軍，程敏.格列美脲治療老年2型糖尿病有效性及安全性的臨床觀察[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2013，27（10）：863-865.

[7] Halimi S. Management of type 2 diabetes：new or previous agents，how to choose？ [J]. Press Med，2013，42（5）：861-870.

[8] Bajaj M，Gilman R，Patel S，et al. Linagliptin improved glycaemic control without weight gain or hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and pioglitazone：a 24-week randomized，double-blind study [J]. Diabet Med，2014，31（12）：1505-1514.

[9] Grafe Mody U，Rose P，Retlich S，et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment [J].Br J Clin Pharmacol，2012，74（1）：75-85.

[10] 楊婷，路敏，周穎，等.利格列汀治療2型糖尿病安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].藥品評(píng)價(jià)，2013，6（12）：321.

[11] Thrasher J，Daniels K，Patel S，et al. Efficacy and safety of linagliptin in black/african American patients with type 2 diabetes：a 6 month，randomized，double blind，placebocon-trolled study [J]. Endocr Pract，2013，10（5）：1-33.

[12] 陳光明，胡艷飛，樓雪勇.單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)用沙格列汀或格列美脲的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（19）：1910-1912.

[13] 歐陽麗輝，彭六保，曾小慧，等.2型糖尿病患者的新選擇：利格列汀[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32（2）：92-96.

[14] 張蕾，柯瑞瓊，歐陽燦暉，等.二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病肥胖患者的效果觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（20）：132-134.

[15] Lajara R，Aguilar R，Hehnke U，et al. Efficacy and safety of linagliptin in subjects with long-standing type 2 diabetes mellitus（> 10 years）：evidence from pooled data of randomized，double-blind，placebocontrolled，phase Ⅲ trials [J]. Clin Ther，2014，36（11）：1595-1605.

[16] 何清華，孫明曉.2型糖尿病β細(xì)胞功能紊亂的特點(diǎn)及其臨床對(duì)策[J].實(shí)用糖尿病雜志，2014，10（6）：5-8.

[17] 葉麗萍.比較沙格列汀與格列美脲對(duì)使用二甲雙胍繼發(fā)失效的2型糖尿病的臨床療效[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2015， 13（8）：1280-1282.

[18] 劉福平，張星光，陳彬.二甲雙胍聯(lián)合西格列汀或格列美脲對(duì)2型糖尿病血糖波動(dòng)和氧化應(yīng)激的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（33）：71-74.

[19] 梅希，吳曉華.格列美脲與沙格列汀在二甲雙胍繼發(fā)失效的2型糖尿病患者中的療效比較[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015， 44（1）：96-98.

[20] Kawamori R，Inagaki N，Araki E，et al. Linagliptin monotherapy provides superior glycaemic control versus placebo or voglibose with comparable safety in Japanese patients with type 2 diabetes：a randomized，placebo and active comparator-controlled，double blind study [J]. Diabetes Obes Metab，2012，14（3）：348-357.

（收稿日期：2016-08-12 本文編輯：李亞聰）