馬少君, 劉延梅,張?jiān)吕?,康曉麗,梁曉燕,周理乾,李文生

1.陜西省人民醫(yī)院放射科 (西安 710068), 2.陜西省人民醫(yī)院西院二病區(qū) (西安 710068)，3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科(西安 710061),4.陜西省人民醫(yī)院病理科 (西安 710068)

·臨床研究·

原發(fā)性乳腺癌HER2過(guò)表達(dá)與鉬靶影像學(xué)及臨床特征相關(guān)性研究*

馬少君1, 劉延梅2?,張?jiān)吕?,康曉麗1,梁曉燕1,周理乾1,李文生4

1.陜西省人民醫(yī)院放射科 (西安 710068), 2.陜西省人民醫(yī)院西院二病區(qū) (西安 710068)，3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科(西安 710061),4.陜西省人民醫(yī)院病理科 (西安 710068)

目的：研究人類表皮生長(zhǎng)因子受體HER2過(guò)表達(dá)在乳腺癌診斷中的價(jià)值及其與鉬靶影像學(xué)特征及臨床病理特征的關(guān)系。方法：收集乳腺癌患者500例，其中HER2過(guò)表達(dá)(HER-2+)型78例， HER2無(wú)過(guò)表達(dá)(HER-2-)型422例，比較兩組患者的鉬靶影像學(xué)表現(xiàn)和臨床病理特征。結(jié)果：HER-2+乳腺癌組與HER-2-組比較，具有較高的病理組織學(xué)分級(jí)(P<0.001)。HER-2+乳腺癌組更多表現(xiàn)為淋巴結(jié)陽(yáng)性(P<0．001);鉬靶X線檢查兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001)，其中單純鈣化腫物特征HER-2+乳腺癌組(46.2%)與HER-2-組(11.9 %)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001);HER-2+乳腺癌組(42.5%)多表現(xiàn)為分葉狀腫物，與HER-2-組(13.4%)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001);HER-2-組(30.5%)多發(fā)現(xiàn)為橢圓形腫物，較HER-2+乳腺癌組(17.5%)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；HER-2+乳腺癌組與HER-2-組腫物邊緣組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0．001)，HER-2+乳腺癌組(57.5%)較多變現(xiàn)為毛刺，較HER-2-組(37.3%)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0．05);HER-2-組(19.1%)較HER-2+乳腺癌組光滑程度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P<0．05)，鈣化形態(tài)HER-2+乳腺癌組(89.8%)更多表現(xiàn)為惡性鈣化，較HER-2-組(68.5%)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論： 不同類型的乳腺癌有不同的生物學(xué)特征，其鉬靶影像學(xué)表現(xiàn)也不盡相同，了解HER-2+乳腺癌組乳腺癌的鉬影像學(xué)特征，可預(yù)測(cè)乳腺癌這亞型及相關(guān)類型和患者的預(yù)后，以及評(píng)估患者對(duì)各種治療方法的敏感性。

乳腺癌是一組異質(zhì)性極高的腫瘤，目前大多數(shù)乳腺癌的預(yù)后及預(yù)測(cè)因子:如年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)侵犯、腫瘤大小、以及人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的表達(dá)水平都是病理診斷的重要組成部分，這些指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤的生物學(xué)行為非常重要[1]。人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2)作是一個(gè)重要的分子標(biāo)記物，HER2是一個(gè)跨膜的酪氨酸激酶受體，在20%～30%的乳腺癌中呈陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)靶向治療和化療敏感性較高[2]，掌握這一大類乳腺癌的生物學(xué)行為及影像特征及相關(guān)聯(lián)系， 能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供更多的信息，將有助予制定乳腺癌的治療計(jì)劃和評(píng)估患者預(yù)后。

資料與方法

1 一般資料 2010年1月至2016年6月在我院行手術(shù)切除的乳腺癌患者500例，其中HER2過(guò)表達(dá)(HER-2+)乳腺癌患者78例，年齡25～85歲，中位年齡52歲；其中HER2無(wú)過(guò)表達(dá)(HER-2-)型乳腺癌患者422例，年齡28～83歲，中位年齡56歲；所有患者均為女性，未行新輔助化療和新輔助內(nèi)分泌治療，術(shù)前無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者均在術(shù)前行數(shù)字化鉬靶X線檢查，并有完整病歷資料。

2 數(shù)字化鉬靶X線檢查 乳腺鉬靶攝影采用美國(guó) GE 公司 Senographe2000D 數(shù)字乳腺鉬靶攝片機(jī)，選用 Kodak MIN-RE 乳腺專用膠片，術(shù)前均攝鉬靶片頭尾位及斜位片，根據(jù)可疑病變區(qū)的位置，對(duì)投照體位做適當(dāng)調(diào)整，加側(cè)位片、切線位或病灶加壓點(diǎn)片及放大攝影、導(dǎo)管造影等，以乳腺腺體最小重疊，以使病灶能充分顯示為準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)放射學(xué)會(huì)的乳腺報(bào)告及數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)系統(tǒng)分型標(biāo)準(zhǔn) 4，由兩位以上專門從事乳腺影像診斷的放射科醫(yī)師分別讀片，記錄每例患者的乳腺類型，X 線片腫物大小，腫物邊緣情況，腫物內(nèi)部或周圍有無(wú)鈣化以及鈣化的類型、數(shù)量，鈣化(性質(zhì)、分布，乳頭、乳暈和病灶部皮膚的改變。

3 免疫組化分析方法 所有標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定、常規(guī)脫水、二甲苯透明、石蠟包埋切片。免疫組化采用S-P法，腫瘤組織切片進(jìn)行微波抗原修復(fù)，一抗為ER、PR、HER-2單克隆抗體，用磷酸鹽緩沖液代替一抗進(jìn)行陰性對(duì)照。ER、PR結(jié)果判定：≥10%的癌細(xì)胞核呈棕黃色染色判定為ER、PR陽(yáng)性表達(dá)；HER-2結(jié)果判定：細(xì)胞膜無(wú)染色或≤10%的細(xì)胞膜較弱染色為(-)，>10%的細(xì)胞膜部分較弱染色為(+)；>10%的細(xì)胞膜完全較弱至中等棕黃染色為()；>10%的細(xì)胞膜完全強(qiáng)棕黃染色為()，其中()及()判定為HER-2陽(yáng)性表達(dá)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，兩組數(shù)據(jù)間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 HER-2+乳腺癌組與HER-2-組臨床病理特征比較 兩組患者年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1．78，P>0．05)。HER-2+乳腺癌組的組織學(xué)分級(jí)較HER-2-組的組織學(xué)分級(jí)高(P<0．001)，兩個(gè)乳腺癌組病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0．05) (82.1%與 75.4% ，P<0．05);HER-2+乳腺癌組和HER-2-組患者腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(61.5 % 與41.5%,P<0．05) ,見(jiàn)表1。

表1 HER-2+乳腺癌組與HER-2-組臨床病理特征比較[例(%)]

2 HER-2+乳腺癌組與HER-2-組鉬靶特征 HER-2+乳腺癌組與HER-2-組組間比較，鉬靶特征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 57.76,P=0.000);皮膚增厚和乳頭凹陷等情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，其中腫物伴鈣化HER-2-組比例較高，與HER-2+乳腺癌組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001)。單純鈣化在HER-2+乳腺癌組比例較高，與HER-2+乳腺癌組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001);鉬靶片中可見(jiàn)腫物較多表現(xiàn)為分葉狀(P<0．001)；HER-2+乳腺癌組腫塊邊緣毛刺所占比例較高(57.%)(圖1)，與HER-2-乳腺癌組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．0014)；在鉬靶片中顯示患者中HER-2+乳腺癌組與HER-2-組惡性鈣化的比例分別為89．8%和68．5%，兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．004)(圖2),見(jiàn)表2。

表2 HER-2+乳腺癌組與HER-2-組鉬靶特征比較[例(%)]

圖1 57歲女性HER2+乳腺癌患者，左乳外上象限見(jiàn)一3.0cm類圓形高密度塊影，邊緣見(jiàn)長(zhǎng)毛刺

圖2 62歲女性HER2+乳腺癌患者,左乳上象限見(jiàn)一不規(guī)則等密度2cm腫塊，邊緣呈毛刺狀伴多形性鈣化

討 論

人體表皮生長(zhǎng)因子受體(Human epideral growth fcator 2)定位于人類染色體17q21區(qū)[3]，編碼相對(duì)分子量185kD的酪氨酸蛋白，具有酪氨酸活性，可以促進(jìn)細(xì)胞分裂及蛋白酶水解，并增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。有研究表明her2癌基因蛋白的高表達(dá)與乳腺癌的進(jìn)程及轉(zhuǎn)移正相關(guān)，在乳腺癌治療中起重要作用，是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[4]。HER-2在正常乳腺細(xì)胞中低表達(dá)，而在25%～35%的乳腺癌中過(guò)度表達(dá)[5]，HER-2陽(yáng)性腫瘤侵襲性強(qiáng)，轉(zhuǎn)移較早，其對(duì)靶向治療和化療敏感性較高[6]。掌握這一大類乳腺癌的生物學(xué)行為及影像特征及相關(guān)聯(lián)系， 能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供更多的信息，將有助予制定乳腺癌的治療計(jì)劃和評(píng)估患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，鉬靶影像特征與激素受體和HER-2之間存在一定聯(lián)系， HER-2+乳腺癌的鉬靶影像表現(xiàn)不同于HER-2-的乳腺癌。有研究[7]等報(bào)道比較了HER-2+乳腺癌與HER-2—型乳腺癌的鉬靶影像特點(diǎn)，結(jié)果顯示， HER2+型乳腺癌更易表現(xiàn)為邊緣有毛刺征的腫物并伴有惡性鈣化，而HER-2—乳腺癌更易表現(xiàn)為邊緣光滑的腫物且少有鈣化。但是他們的研究并未比較激素受體表達(dá)不同情況下的鉬靶影像特征。我們通過(guò)比較HER-2+型乳腺癌和HER-2—型乳腺癌的鉬靶影像特征，總結(jié)出激素受體和HER-2與鉬靶影像表現(xiàn)之間的聯(lián)系，更深入的了解HER-2+乳腺癌的鉬靶影像特征。HER-2與腫物邊緣毛刺、惡性鈣化以及高組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)。與HER-2—比較，HER-2+型乳腺癌更多表現(xiàn)為邊緣毛刺的腫物伴有惡性鈣化，且組織學(xué)分級(jí)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)，組織學(xué)分級(jí)高和HER-2受體過(guò)表達(dá)導(dǎo)致早期出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與Pegram等研究結(jié)果一致[8]。

乳腺癌腫物的形態(tài)一般可分為圓形、卵圓形、分葉狀和不規(guī)則狀，且多為后兩種形態(tài)。腫瘤的分葉形態(tài)是由多種因素造成的，原因是大部分的惡性腫瘤一開(kāi)始便是多中心生長(zhǎng)，各個(gè)小葉發(fā)展后又逐漸融合[9]；此外，惡性腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，周圍組織的密度和結(jié)構(gòu)不同也可導(dǎo)致腫瘤在向外擴(kuò)張時(shí)所受阻力不一致而形成分葉[10-12]。在本研究中，HER-2+與HER-2—乳腺癌的腫物形狀顯示出明顯差異。HER-2+乳腺癌更一表現(xiàn)為分葉狀，而HER-2—乳腺癌腫塊較多表現(xiàn)為圓形腫物及不規(guī)則腫物，乳腺癌鉬靶片中鈣化情況的研究較多，本研究結(jié)果顯示，HER-2+組惡性鈣化比例占89.8%，HER-2—乳腺癌組惡性鈣化占68．5%，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，乳腺癌的影像學(xué)表現(xiàn)與激素受體和HER-2密切相關(guān)。HER-2+乳腺癌因其生物學(xué)特征表現(xiàn)出獨(dú)特的鉬靶影像和病理特征，可以為臨床醫(yī)師在乳腺疾病的診療中提供重要參考。目前，乳腺癌的治療進(jìn)展迅速，我們的研究為了解乳腺癌的生物特性提供了參考，為乳腺癌的分型提供依據(jù)，為制定乳腺癌的各種治療方案提供新的途徑。

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(收稿：2016-06-12)

Correlation of HER-2 Overexpression with mammography and clinic feature in primary breast carcinomas

Ma Shaojun，Liu Yanmei,Zhang Yuelang,et al.

The Radiology Department of Shaanxi People’s Hospital( Xi’an 710068)

Objective:To determine the mammographic and patient characteristics that correlate with HER-2 overexpression in primary breast carcinom.Methods:500 cases of breast cancer were included.There were 78 cases of HER-2 Overexpression(HER-2+)breast cancer，422 cases of without HER-2 Overexpression (HER-2-)breast cancer．Results: Compared with the HER-2-cancer breast group，the HER-2+breast cancer group had a higher histological grade(P<0.001)；HER-2-breast cancer HER-2+breast cancer group was more likely to have a lymphonodus (P<0.001)；Mammographic imaging appearances were correlated with tumor HER2 status(P<0．001) ,indicated a significant difference. Compared with the without HER-2-breast cancer breast group， the HER-2+breast cancer group more likely represented simple calcification (46.2% vs 11.9% ，P<0．001)； Compared with the HER-2+breast cancer group, the HER-2-breast cancer group more likely represented a simple calcification mass with calcification (37.9% vs 16.7% ，P<0．001)； The characteristics of mass shape were correlated with tumor HER2 status(P<0.001), indicated a significant difference,HER-2-breast cancer more likely showed oval shape(30.5% vs 17.5%P<0．05),the HER-2+breast cancer more likely showed lobulated shape(42.5% vs 13.4% ,P<0.001) , Moreover，the tumor mass of the HER-2+breast cancer was more likely to have a spiculated margin(57.5% vs 37.3%,P<0．05)．Conclusion: Different types of breast cancer have different biological characteristics and mammographic features．Analysis of the mammographic features may help to predict the type of breast cancer anditsprognosis，and to select an optimaltreatment plan for patients with different types of breast cancer.

Breast neoplasms/physiopathology Receptor,epidermal growth factor @Mammographic feature

*陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)項(xiàng)目(2016SF-168)

乳腺腫瘤/病理生理學(xué) 受體，表皮生長(zhǎng)因子/分析 鉬靶攝影

R445.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.03.010

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2013K-12-03-19)

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