楊 直，吳婺松，張洪生，劉碧英，黃培生

奇異性骨旁骨軟骨瘤樣增生(bizarre parosteal osteochondrornatous proliferation, BPOP)，又稱Nora病，主要由骨、纖維組織和鈣化軟骨混雜排列而成。其中鈣化的軟骨即“藍骨”是診斷BPOP的特征性標(biāo)志，因軟骨細胞具有輕度的異型性，故稱之為“奇異性”[1]，該病罕見，易誤診，現(xiàn)結(jié)合發(fā)生于肱骨的類似病變進行臨床、病理、影像特點對比分析，以期對BPOP有更深入的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集2014～2017年福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院病理科1例右肱骨BPOP、1例左肱骨骨軟骨瘤及2015年福州市第二醫(yī)院病理科1例右肱骨軟骨肉瘤的臨床、病理、影像資料并隨訪。病理切片均經(jīng)兩名副主任醫(yī)師閱片確診。

1.2方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片及常規(guī)HE染色，鏡下觀察。

2 結(jié)果

2.1臨床及影像學(xué)特征例1男性，12歲，發(fā)現(xiàn)右上臂近端內(nèi)側(cè)腫物3個月，右上臂無明顯疼痛，X線檢查示右肱骨上段外側(cè)緣見一不規(guī)則條片狀高密度影，邊緣清晰，未見明顯骨質(zhì)吸收、破壞；CT示右肱骨中上段骨質(zhì)膨脹，內(nèi)側(cè)局部骨質(zhì)向外突出，局部骨皮質(zhì)稍變薄，病灶背離關(guān)節(jié)生長(圖1)，周圍軟組織未見異常。例2女性，69歲，右上臂疼痛半年加劇半個月，X線示右肱骨中上段見多發(fā)不規(guī)則透亮區(qū)及斑片狀增生硬化影，骨皮質(zhì)厚薄不均，上段皮質(zhì)不連；CT及MRI示右肱骨中上段骨質(zhì)不規(guī)則形缺損，病灶呈溶骨性骨質(zhì)破壞，其內(nèi)見散在骨碎片(圖2)，MRI髓腔內(nèi)見大片稍長T1明顯長T2信號，部分呈斑片狀短T1短T2信號。例3男性，36歲，發(fā)現(xiàn)左上臂腫物10年，局部無壓痛，CT示左肱骨中上段骨質(zhì)膨脹，內(nèi)側(cè)局部骨質(zhì)向外突出，病灶呈背離關(guān)節(jié)生長，髓腔通入性改變(圖3)，周圍軟組織未見明顯異常；MRI示左肱骨中上段內(nèi)側(cè)局部骨質(zhì)向外隆起，基底部骨皮質(zhì)與母干相連續(xù)，病灶背離關(guān)節(jié)生長。

2.2病理學(xué)特征3例均手術(shù)完整切除病灶，例1大體見長條形骨組織一塊，灰黃色，大小5.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰黃色，質(zhì)地較硬；鏡下見骨旁病變由編織骨、鈣化性軟骨和纖維組織混合組成，三者排列紊亂無序，無分層結(jié)構(gòu)(圖4A)，軟骨細胞呈巢、片狀分布，輕度異型性，密集、核大、深染，并見有特征性“藍骨”(圖4B)，瘤細胞穿插生長及軟骨化骨(圖4C)。例2大體見肱骨上段組織大小17.0 cm×3.5 cm×3.5 cm，上段膨大，肱骨頭尚存在，臨床已部分縱向切開，腫物位于肱骨上段及干骺端，長約12 cm，髓腔破壞，局部骨皮質(zhì)不連續(xù)，切面部分灰白半透明；鏡下見藍灰色軟骨基質(zhì)中見成簇聚集瘤細胞，細胞密度中等，大小較一致，細胞核輕度異型，可見雙核。例3大體見不規(guī)則骨組織一塊，大小3.2 cm×1.5 cm×1.0 cm，表面見一隆起，大小1.3 cm×1.2 cm×1.0 cm；鏡下見腫瘤由軟骨膜、軟骨及骨組成，分層結(jié)構(gòu)明顯，外層為纖維性軟骨膜、軟骨帽，軟骨細胞無異型性，與骨交界處可見軟骨化骨現(xiàn)象。

2.3病理診斷例1右肱骨BPOP；例2右肱骨軟骨肉瘤Ⅰ級；例3左肱骨骨軟骨瘤。

2.4隨訪右肱骨BPOP、右肱骨軟骨肉瘤、左肱骨骨軟骨瘤分別隨訪2、17、37個月，均無瘤生存，未見腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

3 討論

BPOP、骨軟骨瘤及軟骨肉瘤病程不一，軟骨肉瘤最短，骨軟骨瘤最長，臨床表現(xiàn)除軟骨肉瘤患者有劇烈疼痛外，前兩者均無明顯臨床癥狀，均經(jīng)手術(shù)完整切除，術(shù)后隨訪患者均無瘤生存，無腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，三者主要通過病理及影像特點鑒別。

BPOP或Nora病最初由Nora等[2]于1983年命名并報道35例均發(fā)生于手足短小管狀骨中，隨后Meneses等[3]報道65例中19例發(fā)生于手足以外部位，其中36例手部，10例足部，17例長骨(其中6例尺骨、3例橈骨、3例股骨、2例腓骨、2例脛骨、1例肱骨)，1例頭顱骨，1例未知部位。女性34例，男性31例，男女比例無明顯差異，年齡8～73歲(中位年齡33.9歲)，認(rèn)為BPOP發(fā)生機制是因軟組織出現(xiàn)骨細胞并形成新生骨組織的異位骨化現(xiàn)象。1/3病例有外傷史[4]，往往表現(xiàn)為無痛性、緩慢生長的腫塊[5]。最近Rushing等[6]報道1例足后跟BPOP，患者出現(xiàn)明顯足部疼痛。

BPOP是一類少見的易誤診的良性腫瘤，作出病理診斷具有挑戰(zhàn)性，組織學(xué)上具有獨特的特點，鏡下由編織骨、鈣化性軟骨和纖維組織三種成分混合組成，無序排列。軟骨常鈣化或骨化，軟骨和骨之間有不規(guī)則連接，不成熟骨及間質(zhì)梭形細胞無不典型性[2-3]，偶爾可見軟骨帽但不伴骨結(jié)構(gòu)破壞，需與骨軟骨瘤鑒別，骨軟骨瘤分層結(jié)構(gòu)明顯，細胞不出現(xiàn)異型性，而診斷BPOP的挑戰(zhàn)性在于其常出現(xiàn)奇異性軟骨細胞，主要表現(xiàn)在核增大、并出現(xiàn)雙核，需注意的是，尤其當(dāng)腫瘤細胞在編織骨及纖維組織中穿插生長時，極易讓人誤診為惡性，特別要與低級別軟骨肉瘤鑒別，后者瘤細胞具有類似的異型性，但通常有豐富的灰藍色軟骨黏液樣基質(zhì)及大小形狀不規(guī)則的軟骨小葉，這些小葉被纖維性條索或滲透于其中的骨小梁分隔[7]，BPOP另一診斷要點是具有特征性的“藍骨”，而在骨軟骨瘤及軟骨肉瘤中無此特征。有學(xué)者通過Saranin O染色證實顯微鏡下的“藍骨”實際是一種特殊形態(tài)的鈣化軟骨[8]。

①②③④A④B④C

圖1例1奇異性骨旁骨軟骨瘤樣增生：CT示右肱骨中上段內(nèi)側(cè)局部骨質(zhì)向外突出，病灶背離關(guān)節(jié)生長，與髓腔不相連圖2例2軟骨肉瘤：CT示右肱骨中上段骨質(zhì)不規(guī)則形缺損，病灶呈溶骨性骨質(zhì)破壞，其內(nèi)可見散在骨碎片圖3例3骨軟骨瘤：CT示左肱骨中上段骨質(zhì)膨脹，內(nèi)側(cè)局部骨質(zhì)向外突出，病灶呈背離關(guān)節(jié)生長，髓腔通入性改變圖4例1奇異性骨旁骨軟骨瘤樣增生：A.骨旁病變由編織骨、鈣化性軟骨和纖維組織混合組成；B.瘤細胞呈巢、片狀分布，輕度異型性，密集、核大、深染及特征性“藍骨”；C.瘤細胞穿插生長及軟骨化骨

影像學(xué)對BPOP的診斷與鑒別診斷十分重要，BPOP的X線表現(xiàn)均為骨旁的、在母骨骨皮質(zhì)表面上突起的鈣化骨化陰影，CT示病灶位于骨表面，環(huán)繞骨皮質(zhì)生長，無骨皮質(zhì)破壞，病灶與附著骨之間一般無髓腔相通，少數(shù)病例與附著骨存在骨性粘連，甚至與骨髓腔相連[9-10]。而骨軟骨瘤好發(fā)長骨干骺端，特征性結(jié)構(gòu)是與基底骨的骨小梁相延續(xù)的骨皮質(zhì)突出物，CT或MRI的典型表現(xiàn)是髓腔通入性改變，此點與BPOP不同。影像學(xué)上軟骨肉瘤與前兩者有顯著差異，具有惡性腫瘤的浸潤特點，病灶呈溶骨性骨質(zhì)破壞，其內(nèi)可見散在骨碎片，邊緣可見扇貝狀分葉，骨皮質(zhì)呈不規(guī)則形缺損，病變區(qū)內(nèi)均可見散在分布的弓環(huán)狀、點狀、斑塊狀高密度鈣化影[11]，“弧形鈣化”常常是軟骨肉瘤的特征性改變，可壓迫骨內(nèi)膜呈扇形壓跡[12]，常見周圍軟組織侵犯[13]，通過影像特點比較容易將BPOP與軟骨肉瘤區(qū)分開。

值得討論的是BPOP是腫瘤還是增生成為爭議的焦點，細胞遺傳學(xué)也證實了該病與t(1；17)(q32；q21)或t(1；17)(q42；q23)基因重排有關(guān)[1]，提示其為真性腫瘤。有報道提出BPOP伴inv(7)(q22q32)而無t(1；17)易位，是BPOP發(fā)病的另一細胞遺傳學(xué)基礎(chǔ)，該基因異常可能與臨床病理表現(xiàn)的差異相關(guān)，這類基因異常的BPOP病例中觀察到骨皮質(zhì)與髓質(zhì)相連續(xù)，是BPOP一種少見的特點[14]，而在t(1,17)易位病例中無該特點的相關(guān)報道，inv(7)(q22q32)而無t(1；17)易位時還可同時伴有inv(6)(p25q15)[15-16]的細胞遺傳學(xué)異常。

骨軟骨瘤是一種發(fā)育紊亂還是真性腫瘤爭論已久，散發(fā)或遺傳病例中發(fā)現(xiàn)細胞遺傳學(xué)異常涉及8q22-24.1，定位于EXT1基因，遺傳性骨軟骨瘤病多數(shù)突變位點位于EXT1或EXT2，導(dǎo)致產(chǎn)生縮短或無功能蛋白，約80%散發(fā)骨軟骨瘤的軟骨帽部分EXT1純合子缺失[7]，提示骨軟骨瘤為真性腫瘤。

Zhou等[17]通過注釋、可視化和整合發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery, DAVID)分析發(fā)現(xiàn)BPOP和骨軟骨瘤間存在不同的基因調(diào)節(jié)機制，包括轉(zhuǎn)錄生長因子β受體信號通路、BMP信號通路、Wnt受體信號通路、化學(xué)刺激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)、黏多糖結(jié)合域、多聚糖結(jié)合域、細胞外基質(zhì)成分及生長因子結(jié)合域等差異。并且環(huán)境因素和炎癥刺激可促進兩者的發(fā)生，不同的細胞外基質(zhì)可影響兩者產(chǎn)生不同的生物學(xué)行為。

軟骨肉瘤是明確的惡性腫瘤，原發(fā)(38%～70%)及繼發(fā)(86%)性中央型軟骨肉瘤和周圍型軟骨肉瘤(100%)出現(xiàn)IDH1和IDH2突變[13]。Chen等[18]發(fā)現(xiàn)軟骨肉瘤中存在H3F3A或H3F3B基因K36M突變。

BPOP、骨軟骨瘤及軟骨肉瘤均可通過手術(shù)完整切除治療，Meneses等[3]報道65例BPOP，隨訪40例，復(fù)發(fā)率達55%，但未見轉(zhuǎn)移，本例BPOP術(shù)后隨訪2個月，未見復(fù)發(fā)，對其長期預(yù)后還需進一步觀察?？傊珺POP作為一種罕見的良性病變，常易誤診，主要通過結(jié)合病理、影像及臨床表現(xiàn)進行診斷與鑒別診斷，認(rèn)真區(qū)別BPOP、骨軟骨瘤及軟骨肉瘤的臨床、影像及組織學(xué)特點對避免誤診很重要，不易診斷病例可借助細胞遺傳學(xué)幫助明確診斷。

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