靳慧娟

摘 要：目的：探討聚醚砜濾芯對(duì)于舒血寧注射液生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量影響。方法：對(duì)過(guò)濾前后的聚醚砜濾芯進(jìn)行完整性測(cè)試，細(xì)菌截留能力進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯含量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果：舒血寧注射液除菌過(guò)濾生產(chǎn)過(guò)程中未對(duì)聚醚砜濾芯產(chǎn)生侵蝕等不良影響，濾芯細(xì)菌截留能力良好，濾芯對(duì)舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯成分無(wú)吸附。結(jié)論：聚醚砜濾芯對(duì)舒血注射液生產(chǎn)質(zhì)量無(wú)顯著影響，可用于除菌過(guò)濾生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：聚醚砜濾芯，舒血寧注射液，除菌過(guò)濾，質(zhì)量影響

除菌過(guò)濾是無(wú)菌制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，除菌過(guò)濾器在無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。除菌過(guò)濾器是利用細(xì)菌不能通過(guò)致密的微孔濾材的原理，采用孔徑不超過(guò) 0.22微米的濾膜除去氣體或者液體中的微生物。聚醚砜（PES）是一種親水性材料，具有耐溫、耐水解的特點(diǎn)，常用于筒式過(guò)濾器進(jìn)行無(wú)菌制劑除菌過(guò)濾[1]。本研究通過(guò)探討舒血寧注射液生產(chǎn)過(guò)程中使用聚醚砜濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾后對(duì)藥品質(zhì)量影響，意在尋找細(xì)菌截留效果好且對(duì)藥物成分影響較小的除菌過(guò)濾方式，以降低藥物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

1.儀器及試藥

1.1儀器

PALL完整性測(cè)試儀（頗爾過(guò)濾器北京有限公司）

CPA225D電子天平（賽多利斯公司）

Agilent1260高效液相色譜儀，蒸發(fā)光散射檢測(cè)器，紫外檢測(cè)器（安捷倫科技有限公司）

1.2試藥及材料

假單胞菌 Brevundimonas diminuta（ATCC 19146）（中國(guó)食品藥品檢定研究院）

甲醇為色譜純?cè)噭ǖ像R科技公司）

磷酸、四氫呋喃、丙酮、醋酸鈉、乙酸乙酯、鹽酸為色譜純?cè)噭ㄌ旖蚴锌泼軞W化學(xué)試劑有限公司）

槲皮素對(duì)照品、山柰素對(duì)照品、異鼠李素對(duì)照品、銀杏內(nèi)酯 A 對(duì)照品、銀杏內(nèi)酯 B 對(duì)照品、銀杏內(nèi)酯 C 對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院）

試驗(yàn)用水為二次蒸餾的純化水

2.方法與結(jié)果

2.1試驗(yàn)方法

除菌濾芯在蒸汽壓力0.1MPa下121℃滅菌30min處理后，濾芯冷卻后安裝于過(guò)濾器上，用注射用水將濾芯充分浸濕后，取測(cè)試料液2L于40℃濾速5L/min循環(huán)過(guò)濾2h，過(guò)濾后的濾芯用5%氫氧化鈉溶液浸泡5min后，用70℃注射用水沖洗30min。

2.2觀察項(xiàng)目

2.2.1濾芯完整性測(cè)試

采用PALL完整性測(cè)試儀測(cè)定濾芯使用前后的泡點(diǎn)值，確認(rèn)除菌濾芯完整性。測(cè)試壓力 2 750 mbar，測(cè)試時(shí)間600 s，最小泡點(diǎn)值3400 mbar，最大壓力6000 mbar。

2.2.2細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)

將適量假單胞菌溶于舒血寧注射液中制成濃度達(dá)107/cm2EFA（有效過(guò)濾面積）以上作為挑戰(zhàn)菌溶液，取挑戰(zhàn)菌溶液2L裝入儲(chǔ)罐中，通入壓縮空氣，測(cè)試菌液會(huì)依次通過(guò)測(cè)試過(guò)濾器及下游的測(cè)試膜片，循環(huán)過(guò)濾2h后，取出下游測(cè)試膜片并進(jìn)行培養(yǎng)，觀察其是否有菌落生成。

2.2.3總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯含量

取舒血寧注射液濾前和濾后的樣品三批，參照舒血寧注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[2]中總黃酮醇苷和銀杏內(nèi)酯含量項(xiàng)下方法，分別測(cè)定槲皮素、山柰素和異鼠李素的含量，總黃酮醇苷含量= （槲皮素含量+山柰素含量+異鼠李素含量）×2.51。分別測(cè)定銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的含量，銀杏內(nèi)酯含量= （銀杏內(nèi)酯A含量+銀杏內(nèi)酯B含量+銀杏內(nèi)酯C含量）。

3.結(jié)果

3.1濾芯完整性測(cè)試

經(jīng)測(cè)試，該型號(hào)的濾芯過(guò)濾前后泡點(diǎn)值均大于3 200 mbar，過(guò)濾前后濾芯完整性均符合規(guī)定。過(guò)濾前后泡點(diǎn)值相對(duì)偏差均未超過(guò)5%，表明舒血寧注射液除菌過(guò)濾生產(chǎn)過(guò)程中未對(duì)聚醚砜濾芯產(chǎn)生侵蝕等不良影響。詳見(jiàn)表一。

3.2細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)

取出下游測(cè)試膜片并進(jìn)行培養(yǎng)，逐日進(jìn)行觀察無(wú)菌落生長(zhǎng)。結(jié)果表明聚醚砜濾芯細(xì)菌截留能力良好。

3.3總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯含量

經(jīng)檢驗(yàn)，舒血寧注射液過(guò)濾前后總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯含量無(wú)顯著變化，說(shuō)明過(guò)濾時(shí)聚醚砜濾芯對(duì)舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯成分無(wú)吸附等不良影響。詳見(jiàn)表二。

4.討論

舒血寧注射液主要的化學(xué)成分包括銀杏酸類、內(nèi)酯類和黃酮類化合物，是銀杏葉經(jīng)提取制成的滅菌水溶液，具有擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)的功效。在臨床應(yīng)用多年，療效確切，為國(guó)家中藥保護(hù)品種。然而，近年來(lái)隨著中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)道的增多，舒血寧注射液的安全性問(wèn)題的關(guān)注度不斷提高[3-5]。

除菌過(guò)濾技術(shù)是借助過(guò)濾器材將藥物溶液中細(xì)菌或雜質(zhì)進(jìn)行截留，從而對(duì)藥物中的雜質(zhì)和細(xì)菌進(jìn)行有效控制，提高藥物的安全性和有效性。高質(zhì)量的過(guò)濾器材及全面的驗(yàn)證對(duì)注射劑藥品質(zhì)量將提供更有效的保障，從而降低藥品生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中明確規(guī)定：“與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)”。本研究就與舒血寧注射液直接接觸的聚醚砜濾芯對(duì)藥物質(zhì)量影響進(jìn)行探討，結(jié)果顯示舒血寧注射液除菌過(guò)濾生產(chǎn)過(guò)程中未對(duì)聚醚砜濾芯產(chǎn)生侵蝕等不良影響，濾芯細(xì)菌截留能力良好，濾芯對(duì)舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯成分無(wú)吸附。聚醚砜濾芯對(duì)舒血注射液生產(chǎn)質(zhì)量無(wú)顯著影響，可用于除菌過(guò)濾生產(chǎn)。

有研究指出使用前和使用后對(duì)除菌過(guò)濾和成品過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試是無(wú)菌保障的一個(gè)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。在進(jìn)行完整性測(cè)試時(shí)，需要考慮在對(duì)多芯過(guò)濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)測(cè)試時(shí)，總氣體流量掩蓋了其中某一支不完整濾芯的偏高的氣體流量?？倲U(kuò)散流可能會(huì)掩飾了其中某支濾芯的處于臨界的不完整性，導(dǎo)致錯(cuò)誤的判定，不能發(fā)現(xiàn)不完整的過(guò)濾器[9-12]。后續(xù)研究中還需要進(jìn)行相關(guān)的研究和積累，由此可見(jiàn)過(guò)濾工藝驗(yàn)證并非一次性的工作，還需根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況進(jìn)行再驗(yàn)證。

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