謝俊祥張琳

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)信息研究所 （北京 100020）

2.中國青年政治學(xué)院 圖書館 （北京 100089）

質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)及應(yīng)用

謝俊祥1張琳2

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)信息研究所 （北京 100020）

2.中國青年政治學(xué)院 圖書館 （北京 100089）

質(zhì)子/重離子是國際上先進(jìn)的腫瘤放療技術(shù)。本報(bào)告對質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)的概念、原理、技術(shù)優(yōu)勢、臨床適應(yīng)癥、相關(guān)費(fèi)用進(jìn)行分析，并根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)結(jié)論，對該技術(shù)進(jìn)行初步評價(jià)，對我國質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)的發(fā)展提出相應(yīng)的建議。

質(zhì)子 重離子 放射治療 應(yīng)用 評價(jià) 建議

1.質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)的基本原理

1.1 放射線療法的分類

腫瘤的三大治療方法是：外科療法（手術(shù)）、化學(xué)療法、放射線療法。其中，放射線療法的最大優(yōu)點(diǎn)是無需切除器官，能夠保持器官的形態(tài)與功能的完整。

放射治療作為癌癥治療的三大方法之一，近年來得到了長足的發(fā)展。

1.2 質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)的原理

由于質(zhì)子/重離子束相對其他射線來說，具有倒轉(zhuǎn)的深度劑量分布和高的相對生物學(xué)效應(yīng)等優(yōu)勢，質(zhì)子/重離子已被譽(yù)為21世紀(jì)放療最理想射線，最佳治療惡性腫瘤的方法。

質(zhì)子束的最大特征是它進(jìn)入人體內(nèi)形成尖銳的Bragg峰，在形成峰之前的低平坦段為坪（platuea），峰后則是一個(gè)突然減弱陡直的尾。由于Bragg峰太尖，所以一般都將它擴(kuò)展后形成與腫瘤大小吻合的擴(kuò)展Bragg峰（Spread Out Bragg Peak，SOBP）。但對于小的腫瘤則可調(diào)整質(zhì)子束的能量，使Bragg峰直接作用于腫瘤。

由于質(zhì)子束的能量巨大，在達(dá)到靶區(qū)的途中與組織形成的散射遠(yuǎn)小于電子線，在照射區(qū)域周圍半影非常小。而且，質(zhì)子束峰銳減（尾），所以腫瘤后面與側(cè)面的正常組織可以得到保護(hù)，而腫瘤區(qū)域以前的受量也只有X線、電子線的一半，其正常組織損傷也是非常少的[1,2]。

我國學(xué)者[1,2]在研究中發(fā)現(xiàn)，由于質(zhì)子束LET比γ線要高，質(zhì)子束照射后所產(chǎn)生的潛在性致死損傷修復(fù)小于γ線，質(zhì)子束的這一優(yōu)點(diǎn)有可能成為解釋質(zhì)子治療腫瘤療效好的新理論基礎(chǔ)。

重離子不但具有與質(zhì)子相類似的物理學(xué)特性，而且還具有獨(dú)特的生物學(xué)特性，因此不僅可以徹底殺滅腫瘤細(xì)胞并避免正常組織受到損傷，而且對常規(guī)放射抗拒的腫瘤也能取得良好的療效。

重離子具有倒轉(zhuǎn)劑量分布（Inversed Dose Profile）的特性，會形成與質(zhì)子相似的Bragg峰，在Bragg峰內(nèi)，其劑量值達(dá)到頂峰，隨后迅速跌落。同時(shí)Bragg峰位的深度還可以通過改變?nèi)肷渲仉x子的初始能量來調(diào)節(jié)，治療時(shí)把展寬的Bragg峰精確地調(diào)整在腫瘤靶區(qū)，使周圍正常組織只受到很少劑量的照射[3]。

重離子治療可將腫瘤置于高劑量、高生物學(xué)效應(yīng)的Bragg峰內(nèi)，靶區(qū)前面正常組織處在低劑量和低LET的范圍內(nèi)，受到的損傷極小，靶區(qū)后面正常組織被照射的劑量也很低，從而保證了在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不損傷周圍組織[4,5]。

重離子對癌細(xì)胞DNA產(chǎn)生直接作用，使DNA的雙鏈同時(shí)受到損傷，且不受氧濃度的影響，使正常癌細(xì)胞或乏氧癌細(xì)胞產(chǎn)生不可修復(fù)的致死性損傷，可以徹底殺死癌細(xì)胞。而以X射線為代表的低LET射線在多數(shù)情況下受到氧濃度的影響，只導(dǎo)致DNA單鏈斷裂的亞致死性損傷，可進(jìn)行自然修復(fù)，且對于乏氧細(xì)胞殺傷力更低，并不能完全殺死癌細(xì)胞（如圖4）[6～9]。

不同周期時(shí)相的細(xì)胞對低LET射線的放射敏感性差異很大，G0期細(xì)胞幾乎是完全抗拒放射的。重離子受細(xì)胞周期的影響較小，可以徹底殺滅各個(gè)周期的細(xì)胞，減少了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的幾率[10]。

重離子的Bragg峰快速跌落即將結(jié)束時(shí)，有一個(gè)很低劑量的尾區(qū)，可發(fā)射出正電子束，通過正電子掃描儀（Positron Emission Tomography，PET）可以監(jiān)測到離子束在病人體內(nèi)的路徑，利用這個(gè)特性可以在線監(jiān)控人體內(nèi)重離子的照射部位，精確地把離子束控制在靶區(qū)，這也是其他射線所沒有的特性[11]。

2.質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)優(yōu)勢

傳統(tǒng)放射療法的療效與腫瘤的位置以及腫瘤細(xì)胞的耐受性有很大的關(guān)系，并且易對腫瘤周圍組織造成極大損傷，尤其是對于位置太深或者被敏感性正常組織包圍的腫瘤來說，傳統(tǒng)放射療法的療效微乎其微。而質(zhì)子/重離子由于具有獨(dú)特的物理學(xué)和生理學(xué)特性，具有傳統(tǒng)放射療法不可比擬的優(yōu)勢。

2.1 準(zhǔn)確攻擊腫瘤細(xì)胞，減少周圍組織損傷

質(zhì)子/重離子線治療是一種精確控制劑量，對腫瘤病灶實(shí)施最大劑量照射的放射線療法。其優(yōu)勢是對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力強(qiáng)，同時(shí)可以最大幅度地降低對正常細(xì)胞的影響。

2.2 對腫瘤具有強(qiáng)大的殺傷力

質(zhì)子/重離子線治療的另一特征是具有強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺傷能力。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞一樣，其基因（DNA）也呈現(xiàn)出雙螺旋結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)放療只能切斷其中的單鏈，因此腫瘤存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)子/重離子放射治療在很大程度上可一次性切斷雙鏈，并且不受細(xì)胞內(nèi)氧含量以及細(xì)胞周期的影響，對腫瘤細(xì)胞DNA造成不可修復(fù)的致死性損傷，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的幾率。

2.3 沒有疼痛，很難出現(xiàn)并發(fā)癥

質(zhì)子/重離子線治療在治療過程中和結(jié)束后都不會伴有明顯疼痛，治療后也很難出現(xiàn)并發(fā)癥，如果是腫瘤早期（I期），患者甚至可以一邊工作一邊前來醫(yī)院接受治療。

3.質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)的臨床適應(yīng)癥

質(zhì)子/重離子是一種國際領(lǐng)先的腫瘤放療技術(shù)，能夠集中能量精準(zhǔn)殺滅腫瘤，同時(shí)大幅度減少對周邊組織的傷害。目前主要是德國、日本和美國等少數(shù)發(fā)達(dá)國家具有此類先進(jìn)技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)，中國在此領(lǐng)域剛剛起步，其臨床適應(yīng)癥主要集中在以下方面。

3.1 早期腫瘤患者及手術(shù)放療化療失效的腫瘤患者

對于可以選擇手術(shù)等治療手段的早期腫瘤患者，質(zhì)子/重離子放射治療有著自身的優(yōu)勢，質(zhì)子/重離子放射治療是無創(chuàng)技術(shù)，沒有痛苦，一般只需要照射數(shù)次即可，沒有手術(shù)之苦，同時(shí)又有著很好的生物學(xué)特性，相比手術(shù)能夠更大程度地殺滅病灶，同時(shí)減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。同時(shí)還有很多患者因?yàn)榉N種原因，不具備手術(shù)條件，而傳統(tǒng)放療輻射太大，化療和靶向也面臨耐藥和失效風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)，質(zhì)子/重離子放射治療也會發(fā)揮作用，起到替代手術(shù)的作用來殺滅腫瘤。

對于手術(shù)放療化療已經(jīng)無效的腫瘤患者而言，質(zhì)子/重離子治療可能會帶來新的治療機(jī)會。比如胃腸道腫瘤系統(tǒng)的肝轉(zhuǎn)移、普通放療無效的鼻咽癌，以及較為罕見的脊索瘤。除了胃腸道腫瘤之外，大多數(shù)腫瘤類型，包括胰腺癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等均是質(zhì)子/重離子放射治療的適應(yīng)癥。

3.2 敏感區(qū)域腫瘤患者

質(zhì)子/重離子放射治療特別適用于處于復(fù)雜組織中的腫瘤，特別是周邊組織對放療敏感和把安全放在第一位的頭部區(qū)域腫瘤，例如眼睛、耳朵或者腦組織附近；或者腦垂體等重要腺體部位；以及肝臟等部位的腫瘤。

3.3 質(zhì)子/重離子放射治療常見腫瘤

質(zhì)子/重離子放射治療因其具有能級高和穿透性強(qiáng)的特點(diǎn)，使得適應(yīng)癥范圍較之普通光子放療有了極大的拓寬。常見的使用質(zhì)子/重離子放射治療的腫瘤如表1所示。

表1 . 質(zhì)子/重離子放射治療常見腫瘤常見腫瘤分類腫瘤名稱中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 腦膜瘤、垂體瘤、聽神經(jīng)瘤及星形細(xì)胞瘤等顱底腫瘤 脊索瘤、軟骨肉瘤等頭頸部腫瘤 鼻咽癌、口腔癌、咽癌、喉癌等胸腹部腫瘤 肺癌、食道癌、肝癌、胰腺癌等盆腔腫瘤 前列腺癌、子宮腫瘤及其他不能切除的盆腔腫瘤等骨和軟組織腫瘤 骨腫瘤和軟組織肉瘤

4.質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)的相關(guān)費(fèi)用

重離子和質(zhì)子設(shè)備投資資金龐大，動輒上億元，維護(hù)成本也極其高昂。因此，治療費(fèi)用比較高。

目前，國際上主要是德國、日本和美國的質(zhì)子和重離子技術(shù)比較發(fā)達(dá)，部分國內(nèi)患者會選擇前往這三個(gè)國家進(jìn)行治療。

重離子和質(zhì)子治療的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)各國不一。在美國按次收費(fèi)，一般治療完成需12～15萬美元，折合人民幣100萬元左右，最低的是日本，為300萬日圓，相當(dāng)于18萬人民幣左右，德國為5～6萬歐元，約合人民幣50萬左右?？傮w來說，日本最低，德國價(jià)位適中，美國是德國的2倍左右。

中國新建的質(zhì)子/重離子醫(yī)院目前已正式營業(yè)，價(jià)格為30萬人民幣左右，需要自費(fèi)，不能進(jìn)入醫(yī)保。

質(zhì)子/重離子治療價(jià)格高昂，大部分國家和地區(qū)未將其納入醫(yī)療保險(xiǎn)范圍。

5.質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)的評價(jià)

從理論上講，質(zhì)子/重離子技術(shù)由于其獨(dú)特的物理特性，在治療頭頸部腫瘤、非小細(xì)胞型肺癌、肝細(xì)胞癌、前列腺癌等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，尤其是在減小對腫瘤周邊正常組織的傷害方面具有優(yōu)勢；從衛(wèi)生技術(shù)評估的角度來看，目前王曉晶等人[12]發(fā)表的關(guān)于非小細(xì)胞肺癌質(zhì)子重離子治療的技術(shù)評估文獻(xiàn)、Patel Samir等人[13]發(fā)表的關(guān)于副鼻竇和鼻腔腫瘤的質(zhì)子重離子治療的技術(shù)評估文獻(xiàn)、Wei-Xiang Qi等人[14]發(fā)表的關(guān)于肝細(xì)胞癌的質(zhì)子重離子治療的技術(shù)評估文獻(xiàn)表明，質(zhì)子/重離子治療技術(shù)在治療頭頸部腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等方面，其治療結(jié)局（1、2、3、5年期生存率、毒副反應(yīng)等）不劣于傳統(tǒng)放療技術(shù)，新近發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析結(jié)果表明，質(zhì)子/重離子在治療頭頸部腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等方面其治療結(jié)局（1、2、3、5年期生存率、毒副反應(yīng)等）明顯優(yōu)于傳統(tǒng)放療技術(shù)，這與最近幾年質(zhì)子/重離子獲得的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)的加入有關(guān)。必須指出的是，絕大部分衛(wèi)生技術(shù)評估所收集到的證據(jù)級別較低，一般均為觀察性研究，缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果，我們需要更多高級別證據(jù)（如大規(guī)模隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)）對該項(xiàng)技術(shù)的安全性、有效性進(jìn)行更加科學(xué)的評價(jià)。質(zhì)子/重離子治療技術(shù)其系統(tǒng)建造、維護(hù)費(fèi)用極高，治療費(fèi)用昂貴。目前，質(zhì)子/重離子治療技術(shù)僅是腫瘤放射治療技術(shù)的補(bǔ)充。

6.對我國開展質(zhì)子/重離子放射治療技術(shù)的相關(guān)政策建議

總體來看，質(zhì)子/重離子治療技術(shù)已日趨成熟，從臨床結(jié)局分析，質(zhì)子/重離子束治療癌癥的效果毋庸置疑。

我國作為少數(shù)幾個(gè)開展質(zhì)子/重離子治療的國家，需要在發(fā)展質(zhì)子/重離子治療技術(shù)應(yīng)用方面加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)，做好規(guī)劃，科學(xué)布局。要在有計(jì)劃地更新治療裝置的基礎(chǔ)上，對治療計(jì)劃涉及的軟件進(jìn)行不斷改進(jìn)和標(biāo)準(zhǔn)化，客觀評價(jià)質(zhì)子/重離子束治癌真正具有的優(yōu)勢，明確質(zhì)子/重離子應(yīng)用的價(jià)值和局限性，利用現(xiàn)有條件作好基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和技術(shù)基礎(chǔ)兩方面的研究工作，充分作好技術(shù)儲備，積累豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。

質(zhì)子/重離子治療的裝置加工和運(yùn)行控制精度要求很高，體積龐大笨重，投資巨大，對加速器技術(shù)要求很高，為臨床研究工作帶來了巨大的困難，而患者所承擔(dān)的治療費(fèi)用很高。針對這種情況，我國應(yīng)科學(xué)設(shè)計(jì)技術(shù)發(fā)展路徑，加強(qiáng)政、醫(yī)、企、研多方合作，發(fā)揮各自優(yōu)勢，取長補(bǔ)短，著力促進(jìn)我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。

質(zhì)子/重離子束治癌是一門高新技術(shù)，必須加強(qiáng)國際合作，學(xué)習(xí)先進(jìn)國家的有益經(jīng)驗(yàn)，全方位開展學(xué)術(shù)訪問和學(xué)術(shù)交流，比對選用劑量和治療效果，同時(shí)借鑒和采用適合我國國情的技術(shù)、資料和數(shù)據(jù)。開展技術(shù)交流的同時(shí)，要重視與國外監(jiān)管方的合作、交流，學(xué)習(xí)、借鑒國外發(fā)達(dá)國家對質(zhì)子/重離子治療設(shè)備的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)。

要特別加強(qiáng)質(zhì)子/重離子治療技術(shù)的技術(shù)評估工作，加強(qiáng)行政監(jiān)管，防止技術(shù)濫用及過度治療。要及時(shí)對國內(nèi)外大規(guī)模、多中心研究結(jié)果進(jìn)行科學(xué)統(tǒng)計(jì)、分析，成立質(zhì)子/重離子技術(shù)及臨床應(yīng)用工作委員會，以便科學(xué)地指導(dǎo)質(zhì)子/重離子治療技術(shù)的研發(fā)及在臨床的規(guī)范、合理應(yīng)用。

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The Application of Proton/Heavy Ion Radiotherapy Techniques

XIE Jun-xiang1ZHANG Lin2
1.Institute of Medical Information, CAM & PUMC(Beijing 100020)
2. China Youth University of Political Studies, Library(Beijing 100089)

Proton/heavy ion is an international advanced technology of tumor radiotherapy. This paper describe the proton/ heavy ion radiotherapy technology concept, principle, technical advantages, clinical indications, relevant cost analysis. According to the latest evidence-based conclusions, evaluate the technology, put forward the corresponding suggestion.

proton, heavy ion, radiotherapy, application, evaluate, suggestion

1006-6586(2017)01-0001-04

R815

A

2016-11-06