岳 順, 馮 永, 張大紅, 周磊磊, 范瑞華

(江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 江蘇 淮安, 223300)

雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的療效及對(duì)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-2的影響

岳 順, 馮 永, 張大紅, 周磊磊, 范瑞華

(江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 江蘇 淮安, 223300)

目的 探討雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌(CRC)的療效及對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)的影響。方法 選取晚期CRC患者69例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組35例和對(duì)照組34例，治療組給予雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療，對(duì)照組給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，比較2組近遠(yuǎn)期療效及治療前和治療3周期后TNF-α、IL-2水平，并記錄治療期間毒副反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療組有效率、疾病控制率均略高于對(duì)照組(P>0.05); 2組疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、中位生存期(OS)比較無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療3周期后, 2組TNF-α、IL-2水平均較治療前明顯升高(P<0.01), 且治療組升高幅度更為顯著(P<0.01); 治療組腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，轉(zhuǎn)氨酶升高顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期CRC療效相近，但雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑毒副反應(yīng)輕微。

雷替曲塞; 奧沙利鉑; 結(jié)直腸癌; 腫瘤壞死因子-α; 白細(xì)胞介素

直腸癌(CRC)是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，在中國(guó)腫瘤譜中居第4位，僅次于肺癌、胃癌和肝癌[1]。外科手術(shù)是CRC最主要的治療手段，但因多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期，無(wú)法采取手術(shù)進(jìn)行治療。目前，臨床上對(duì)于晚期CRC的治療主要采用化療手段。作為細(xì)胞毒抗癌藥物，雷替曲塞通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶而發(fā)揮作用，對(duì)于晚期CRC的治療具有較好療效，目前已有16個(gè)國(guó)家將其作為晚期CRC一線用藥[2-3]。奧沙利鉑是治療CRC公認(rèn)的有效藥物，常與其他藥物組成聯(lián)合化療方案治療晚期CRC[4]。近年來(lái)，在一線治療晚期CRC試驗(yàn)中雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑取得了令人滿意的效果。本研究分析了雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期CRC的療效、毒副反應(yīng)，以及對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月—2014年3月本院腫瘤科收治的晚期CRC患者69例為研究對(duì)象，均伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但拒絕外科手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，顯示有客觀可測(cè)量病灶; ② 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月; ③ Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥60分; ④ 心電圖、肝腎功能、外周血象等檢查均無(wú)化療禁忌; ⑤ 簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并心肝腎等重要器官功能障礙; ② 有嚴(yán)重未控制的內(nèi)科疾病或急性感染; ③ 有長(zhǎng)期慢性腹瀉史或腸梗阻史; ④ 妊娠或哺乳期婦女。將患者隨機(jī)分為治療組35例和對(duì)照組34例，治療組男19例，女16例; 平均年齡(65.8±7.9)歲; KPS評(píng)分(71.2±7.8)分; 結(jié)腸癌15例，直腸癌20例。對(duì)照組男17例，女17例; 平均年齡(66.4±8.1)歲; KPS評(píng)分(70.7±8.3)分; 結(jié)腸癌16例，直腸癌18例。2組一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

治療組：第1天，靜脈滴注雷替曲塞3 mg/m2; 第1天，奧沙利鉑靜脈滴注130 mg/m2。對(duì)照組：第 1～14天，卡培他濱口服1 000 mg/m2, 2次/d; 第1天，靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2。21 d為1個(gè)周期，每3個(gè)周期評(píng)估療效，直至疾病進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。治療期間，積極給予護(hù)肝和防吐處理。治療后，每2個(gè)月隨訪1次，詳細(xì)記錄2組疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)及總生存時(shí)間(OS)。治療前及治療3周期后，分別采集2組空腹靜脈血5 mL, 離心分離，取上清，置冰箱保存待測(cè)。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CLIA)檢測(cè)TNF-α水平，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)IL-2水平，相關(guān)操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組近遠(yuǎn)期療效及治療前和治療3周期后TNF-α、IL-2水平，記錄治療期間毒副反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST), 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和PD。以(CR+PR)計(jì)算有效率(RR), (CR+PR+SD)計(jì)算疾病控制率(DCR)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較

治療組CR 4例, PR 13例, SD 10例, PD 8例, RR為48.57%(17/35), DCR為77.14%(27/35); 對(duì)照組CR 3例, PR 10例, SD 9例, PD 12例, RR為38.24%(13/34), DCR為64.71%(22/34)。治療組RR、DCR均略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 遠(yuǎn)期療效比較

治療組TTP為(6.8±2.1)個(gè)月，中位OS為13.0個(gè)月, 95% CI: 9.14～16.86個(gè)月; 對(duì)照組TTP為(6.2±2.4)個(gè)月，中位OS為12.0個(gè)月, 95% CI: 9.38～14.62個(gè)月, 2組TTP、OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前及治療3周期后TNF-α、IL-2水平比較

治療前, 2組TNF-α、IL-2水平比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療3周期后, 2組TNF-α、IL-2水平均較治療前顯著升高(P<0.01), 且治療組升高幅度更為顯著(P<0.01)。見(jiàn)表1。

組別時(shí)間TNF-αIL-2治療組(n=35)治療前88.57±2.645.78±0.51治療3周期后112.71±3.05*#10.39±0.75*#對(duì)照組(n=34)治療前88.63±2.595.82±0.49治療3周期后99.46±3.18*7.93±0.52*

與本組治療前比較, *P<0.01;

與治療3周期后對(duì)照組比較, #P<0.01。

2.4 2組毒副反應(yīng)比較

治療組腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，轉(zhuǎn)氨酶升高顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

3 討 論

近年來(lái), CRC的發(fā)病率及病死率均呈明顯升高趨勢(shì)。早期CRC主要采用以手術(shù)切除為主的綜合性治療手段，但因臨床癥狀及體征不典型，導(dǎo)致患者就診時(shí)多處晚期階段?；煘橥砥贑RC的主要治療手段，與最佳支持治療相比，化療能明顯延長(zhǎng)患者生存期，提高生存質(zhì)量[5]。目前，晚期大腸癌的治療多采用5-Fu或其類似物為基礎(chǔ)化療方案，但因5-Fu常需持續(xù)靜脈滴注，給臨床應(yīng)用帶來(lái)一定不便。

卡培他濱是一種5-Fu前體藥物，可抑制細(xì)胞分裂，干擾RNA和蛋白質(zhì)合成; 通過(guò)口服可被腸道黏膜組織吸收，且經(jīng)相關(guān)酶蛋白分子生理代謝后激活活化為5-Fu, 從而發(fā)揮抗腫瘤功效[6]。但此藥治療時(shí)間較長(zhǎng)，口腔黏膜炎、惡心嘔吐等毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[7]。作為新型胸苷酸合成酶抑制劑，雷替曲塞可抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。藥理研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞可有效抑制LA1210細(xì)胞及HCT28結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度。在緩解晚期CRC患者病情方面，雷替曲塞與氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸的藥理作用較為相似。奧沙利鉑屬于第3代鉑類化合物，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制與合成，且腎臟毒性和骨髓毒性均較低，是治療CRC的公認(rèn)有效藥物[10]。多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[11-13]顯示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療晚期CRC的RR為16.0%～54.0%, 中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.0～10.3個(gè)月，中位OS為9.0～14.8個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，治療組RR為48.57%, 與Gravalos等[13]研究結(jié)果相似，略高于對(duì)照組的38.24%, 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組TTP、OS比較無(wú)顯著差異，表明雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期CRC療效相近。在毒副反應(yīng)方面，治療組腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，轉(zhuǎn)氨酶升高顯著高于對(duì)照組，但經(jīng)及時(shí)護(hù)肝降酶治療后，治療組肝功能異常患者的轉(zhuǎn)氨酶水平可逐漸恢復(fù)正常，不影響藥物的繼續(xù)使用。轉(zhuǎn)氨酶升高通常與疾病無(wú)關(guān)，多是無(wú)癥狀、可逆的。以上結(jié)果提示治療組的毒副反應(yīng)輕微，特別是神經(jīng)毒性反應(yīng)，患者均可耐受。

TNF-α是一種內(nèi)源性細(xì)胞因子，可促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，且與機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)密切相關(guān)，其不僅是機(jī)體免疫保護(hù)的重要介質(zhì)，又參與機(jī)體的免疫病理?yè)p傷過(guò)程[14]。作為免疫調(diào)節(jié)因子, IL-2可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性及其殺傷作用。研究[15]發(fā)現(xiàn)，晚期CRC患者血清IL-2水平明顯降低，考慮與此類患者細(xì)胞免疫功能受抑有關(guān)。本研究結(jié)果顯示, 2組治療前TNF-α、IL-2水平比較無(wú)顯著差異。治療3周期后, 2組TNF-α、IL-2水平均較治療前明顯升高，且治療組升高幅度更為顯著，說(shuō)明經(jīng)治療后，2種化療方案均能促進(jìn)TNF-α、IL-2的合成與分泌，但雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑在促進(jìn)TNF-α、IL-2合成與分泌方面效果更佳。

[1] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[2] 王佳蕾, 李進(jìn), 秦叔逵, 等. 雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2012, 17(1): 6-11.

[3] Barni S, Ghidini A, Coinu A, et al. A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer[J]. Anticancer Drugs, 2014, 25(10): 1122-1128.

[4] Kitao H, Kiyonari S, Iimori M, et al. The molecular aspect of the antitumor effect of oxaliplatin in combination with 5-FU[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2016, 43(6): 707-714.

[5] Caballero-Baos M, Benitez-Ribas D, Tabera J, et al. Phase II randomised trial of autologous tumour lysate dendritic cell plus best supportive care compared with best supportive care in pre-treated advanced colorectal cancer patients[J]. Eur J Cancer, 2016, 64: 167-174.

[6] Pilanci K N, Saglam S, Okyar A, et al. Chronomodulated oxaliplatin plus Capecitabine (XELOX) as a first line chemotherapy in metastatic colorectal cancer: A Phase Ⅱ Brunch regimen study[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2016, 78(1): 143-150.

[7] Kwakman J J, Punt C J. Oral drugs in the treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Expert Opin Pharmacother, 2016, 17(10): 1351-1361.

[8] 謝達(dá)成, 李寧, 王靜玨, 等. 雷替曲塞聯(lián)合伊立替康2周方案對(duì)比FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2013, 18(2): 140-143.

[9] Avallone A, Di Gennaro E, Silvestro L, et al. Targeting thymidylate synthase in colorectal cancer: critical re-evaluation and emerging therapeutic role of raltitrexed[J]. Expert Opin Drug Saf, 2014, 13(1): 113-129.

[10] Petrelli F, Coinu A, Ghilardi M, et al. Efficacy of oxaliplatin-based chemotherapy + bevacizumab as first-line treatment for advanced colorectal cancer: a systematic review and pooled analysis of published trials[J]. Am J Clin Oncol, 2015, 38(2): 227-333.

[11] Santini D, Massacesi C, D′Angelillo R M, et al. Raltitrexed plus weekly oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer: a multicenter non-randomized phase Ⅱ study[J]. Med Oncol, 2004, 21(1): 59-66.

[12] Feliu J, Castaón C, Salud A, et al. Phase ⅡI randomised trial of raltitrexed-oxaliplatin vs raltitrexed-irinotecan as first-line treatment in advancedcolorectal cancer[J]. Br J Cancer, 2005, 93(11): 1230-1235.

[13] Gravalos C, Salut A, García-Girón C, et al. A randomized phase Ⅱ study to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) versusoxaliplatin plus raltitrexed (TOMOX) as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer[J]. Clin Transl Oncol, 2012, 14(8): 606-612.

[14] 黃雪松, 呂荼, 張兆毅. TNF-α對(duì)外周神經(jīng)損傷繼發(fā)病理性疼痛的影響[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2015, 5: 101-102.

[15] Matikas A, Asimakopoulou N, Georgoulias V, et al. The place of targeted agents in the treatment of elderly patients with metastatic colorectal cancer[J]. Cancers (Basel), 2015, 7(1): 439-449.

Clinical efficacy of raltitrexed combined with oxaliplatin in treatment of patients with advanced colorectal cancer and its influence on tumor necrosis factor-α and interleukin-2

YUE Shun, FENG Yong, ZHANG Dahong, ZHOU Leilei, FAN Ruihua

(DepartmentofOncology,Huai′anFirstPeople′sHospital,Huai′an,Jiangsu, 223300)

Objective To explore the clinical efficacy of raltitrexed combined with oxaliplatin in the treatment of patients with advanced colorectal cancer (CRC) and its influence on tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-2 (IL-2). Methods A total of 69 patients with advanced CRC were selected and randomly divided into treatment group (n=35) and control group (n=34). Treatment group was treated with raltitrexed combined with oxaliplatin, while control group was treated with capecitabine combined with oxaliplatin. Short- and long-term clinical efficacy as well as the changes of levels of TNF-α and IL-2 before and 3 weeks after treatment were compared, and the occurrence rates of toxic and adverse reactions were recorded during treatment. Results Treatment group was slightly higher than control group in clinical efficacy and disease control rate (P>0.05), and there was also no significant difference between two groups in time to progression (TTP) and median overall survival time (OS) (P>0.05). After treatment for 3 weeks, levels of TNF-α and IL-2 increased in both groups (P<0.01), which increased more significantly in treatment group than control group (P<0.01). Treatment group was significantly lower in the rates of diarrhea, nausea and vomiting, and neutropenia, bur was prominently higher in the increase of transaminase than control group (P<0.05). Conclusion Raltitrexed combined with oxaliplatin has similar clinical efficacy to capecitabine combined with oxaliplatin in the treatment of advanced CRC,but the former is mild in toxic and adverse reactions.

raltitrexed; oxaliplatin; colorectal cancer; tumor necrosis factor-α; interleukin-2

2016-12-02

范瑞華

R 735.3

A

1672-2353(2017)03-045-03

10.7619/jcmp.201703014