唐 榕

（1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430071；2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院，湖北恩施 445000）

丙泊酚對(duì)脊髓缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展

唐 榕1，2

（1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430071；2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院，湖北恩施 445000）

致死性疾病的主要原因?yàn)槿毖鸬慕M織損傷，例如腦卒中、心肌梗死等，上述兩類疾病均是由冠動(dòng)脈硬化所致。隨著臨床研究不斷深入，醫(yī)學(xué)專家提出，恢復(fù)血液供應(yīng)后，過量自由基會(huì)對(duì)重新獲得血液供應(yīng)的組織內(nèi)的細(xì)胞加以攻擊，進(jìn)而對(duì)組織造成損傷并嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。脊髓損傷的原理同上。為了改善病人預(yù)后，有必要對(duì)脊髓缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入的研究，積極探索更為先進(jìn)的治療方法。在該研究中，主要就丙泊酚對(duì)脊髓缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展加以綜述。

脊髓缺血再灌注損傷；丙泊酚

近年來，臨床領(lǐng)域逐漸應(yīng)用與推廣了一系列的先進(jìn)手術(shù)方法，如冠脈搭橋術(shù)、溶栓療法、胸腹主動(dòng)脈瘤手術(shù)等，在這一背景下，缺血組織及器官能夠更快的重新獲得血液供應(yīng)，有效降低了細(xì)胞損傷，實(shí)現(xiàn)了臨床療效的大幅提升。不過，從臨床研究結(jié)果來看，部分患者以及動(dòng)物細(xì)胞功能代謝障礙以及結(jié)構(gòu)破壞情況在恢復(fù)血液循環(huán)后反而會(huì)有所加重[1]。二次損傷被視作脊髓缺血再灌注損傷的典型特征。針對(duì)二次損傷問題，業(yè)內(nèi)專家也展開了積極的探索，旨在通過必要的手段給予脊髓更好的保護(hù)，典型的脊髓保護(hù)措施有：藥物治療、亞低溫技術(shù)、缺血預(yù)處理、高壓氧治療等。另外，關(guān)于藥物對(duì)脊髓損傷的保護(hù)作用，也在相關(guān)研究中得以證實(shí)，如激素類藥物、麻醉藥物、中藥制劑等。筆者將研究目光著眼于麻醉藥物丙泊酚對(duì)脊髓缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，在充分分析并總結(jié)已有研究成果的基礎(chǔ)上加以綜述。

1 脊髓缺血再灌注損傷的機(jī)制

機(jī)械性的壓迫損傷后，往往會(huì)出現(xiàn)一系列的脊髓損傷，如脊髓水腫、髓內(nèi)出血、脊髓血流量下降等，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)造成影響。脊髓實(shí)質(zhì)性微循環(huán)障礙、血脊髓屏障損傷、血管自由基化學(xué)過程的主要病理基礎(chǔ)為低灌注現(xiàn)象。值得一提的是，脊髓缺血再灌注損傷的一個(gè)重要的前提條件在于相比于其他器官組織，脊髓對(duì)損傷微環(huán)境的反應(yīng)性與敏感性均較高。

1.1 脊髓缺血后局部離子環(huán)境的改變和氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

脊髓損傷會(huì)導(dǎo)致脊髓缺血缺氧加重，誘因在于脊髓血流量進(jìn)行性下降，在這一過程中，由于細(xì)胞內(nèi)C a2+聚集會(huì)產(chǎn)生大量的病理自由基，為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)提供了條件。上述生理變化被列作缺血再灌注損傷的重要機(jī)制之一，引發(fā)了相關(guān)人士的廣泛關(guān)注。在過氧化反應(yīng)過程中，膜結(jié)構(gòu)的完整性會(huì)被破壞，并會(huì)產(chǎn)生丙二醛這一最終產(chǎn)物。因此，在對(duì)組細(xì)胞損傷加以判定的時(shí)候，多通過測(cè)定丙二醛的含量來側(cè)面反映。

1.2 神經(jīng)細(xì)胞凋亡

脊髓缺血再灌注損傷是由于缺血后的脊髓神經(jīng)細(xì)胞得到血液再灌注后所引發(fā)的，表現(xiàn)為明顯的功能障礙。細(xì)胞凋亡則是脊髓缺血再灌注損傷的典型表現(xiàn)[2]。神經(jīng)細(xì)胞會(huì)在脊髓缺血再灌注過程中出現(xiàn)早期凋亡現(xiàn)象，例如細(xì)胞核固縮、灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞腫脹、細(xì)胞間質(zhì)大片出血、染色質(zhì)聚邊、包漿空泡化等?？刂萍?xì)胞凋亡的基因被激活，細(xì)胞凋亡現(xiàn)象便會(huì)發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn)，N F_κB的激活會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。N F_κB表達(dá)會(huì)在脊髓缺血再灌注的情況下增多，進(jìn)而造成更多的神經(jīng)元凋亡。丙泊酚能夠?qū)顾枭窠?jīng)元的N F_κB表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而減少神經(jīng)元凋亡。

1.3 白細(xì)胞介素

脊髓損傷往往會(huì)伴隨著局部炎癥反應(yīng)。主要原因在于在缺氧、缺血條件下，細(xì)胞膜通透性將會(huì)改變，另外還會(huì)出現(xiàn)血管平滑肌細(xì)胞代謝障礙等一系列問題。上述反應(yīng)會(huì)直接誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞等分泌I L-6，隨后多會(huì)發(fā)生脊髓的繼發(fā)性損傷，神經(jīng)元及其功能也會(huì)在M E K/E R K途徑被抑制的情況下遭受損傷[3]。脊髓繼發(fā)性損傷過程中，在炎性細(xì)胞的媒介作用下，C a s p a s e-B也會(huì)參與進(jìn)來并發(fā)揮作用。

2 丙泊酚的脊髓保護(hù)作用

在對(duì)已有研究成果進(jìn)行全面的分析與總結(jié)后，筆者發(fā)現(xiàn)，丙泊酚對(duì)脊髓缺血再灌注的神經(jīng)的保護(hù)作用已經(jīng)得到了臨床證實(shí)，但尚未探明這一過程中所涉及的復(fù)雜機(jī)制。

2.1 抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

丙二醛能夠反映脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的水平，因?yàn)榇宋镔|(zhì)是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的最終代謝產(chǎn)物。丙二醛含量被視作脊髓再灌注損傷的重要評(píng)估指標(biāo)之一。超氧化物歧化物能夠?qū)?xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，其突出作用在于降低細(xì)胞內(nèi)超氧化活動(dòng)，通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。楊淑霞等研究表明，在脊髓缺血再灌注損傷早期的全過程中，丙二醛和超氧化物歧化物均全程參與。實(shí)施丙泊酚預(yù)處理措施后，能夠有效降低丙二醛含量，增強(qiáng)超氧化物歧化物活性，進(jìn)而對(duì)脊髓加以保護(hù)，起到抑制脊髓缺血再灌注損傷的作用。另外，早期短時(shí)程缺血后處理能夠保護(hù)兔脊髓缺血再灌注損傷，主要發(fā)揮出了抗氧化作用。

2.2 舒張血管作用

能夠直接作用于大鼠主動(dòng)脈血管平滑肌，在無明顯內(nèi)皮依賴性的前提下產(chǎn)生舒張效應(yīng)，主要作用機(jī)制有：抑制外鈣內(nèi)流以及內(nèi)鈣釋放、電壓依賴性鈣離子通道、A T P敏感鉀通道、激活鉀通道等。脊髓損傷后多會(huì)出現(xiàn)自主神經(jīng)反射異常情況，而脊髓缺血再灌注損傷的典型并發(fā)癥中，最嚴(yán)重的為顱內(nèi)出血、肺水腫或死亡。石學(xué)銀等在大鼠臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能夠減輕大鼠自主神經(jīng)異常反射。

2.3 抑制凋亡

陳及非等研究表明，兔脊髓缺血再灌注損傷后支運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡的主要方式之一為細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)源性基因、酶和信號(hào)傳導(dǎo)途徑會(huì)對(duì)細(xì)胞凋亡活動(dòng)產(chǎn)生調(diào)控作用，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡的“瀑布式”激活。凋亡抑制基因以及凋亡促進(jìn)基因?yàn)榧?xì)胞凋亡的兩類相關(guān)基因。在探索脊髓缺血再灌注損傷后下肢癱瘓治療的過程中，必須要認(rèn)識(shí)到抑制細(xì)胞凋亡的重要性。相關(guān)研究表明，丙泊酚預(yù)處理能夠激活K-A T P通道，進(jìn)而減少腎臟缺血再灌注損傷中細(xì)胞凋亡。

2.4 促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)神經(jīng)元以及軸突的再生、突觸的建立、神經(jīng)元的整合均為脊髓損傷修復(fù)的主要內(nèi)容。脊髓損傷的典型問題為軸索以及長(zhǎng)傳道束的斷裂。想要避免脊髓繼發(fā)性損傷，有必要對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)環(huán)境加以調(diào)節(jié)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。針對(duì)大鼠腦缺血再灌注實(shí)施丙泊酚預(yù)處理措施，能夠有效抑制A Q P 4的過度表達(dá)，減輕腦水腫等情況。

3 丙泊酚保護(hù)脊髓研究進(jìn)展

脊髓損傷的病因不同，也應(yīng)該采取不同的治療方法。藥物治療、后期神經(jīng)功能恢復(fù)、基因治療、外科手術(shù)治療等為幾類基本的治療手段。針對(duì)有明顯脊髓受壓的不完全性脊髓傷，骨折脫位的復(fù)位、早期的脊髓減壓等外科治療手段能夠起到一定的效果，不過卻很難緩解完全性脊髓損傷。因此，研究者采用藥物或聯(lián)合用藥的方式來緩解脊髓損傷，并選取合理的預(yù)處理方法，能夠有效保護(hù)脊髓損傷。臨床試驗(yàn)表明，丙泊酚預(yù)處理有助于減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的脊髓損傷。另外，關(guān)于丙泊酚預(yù)處理對(duì)主動(dòng)脈阻斷所導(dǎo)致的脊髓損傷的保護(hù)作用，也在相關(guān)試驗(yàn)中得以證實(shí)。隨著研究工作的不斷深入，關(guān)于中醫(yī)中藥治療脊髓損傷的研究也在逐漸成熟，已經(jīng)證實(shí)人參皂甙能夠減少脊髓損傷后神經(jīng)元凋亡，有效保護(hù)脊髓損傷。另外，川穹注射液、三七注射液在此領(lǐng)域的臨床價(jià)值也初步凸顯。

4 展望

在手術(shù)中解除血管壓迫或者修復(fù)再通的過程中，往往會(huì)發(fā)生缺血損傷后的再灌注損傷。近些年來，丙泊酚處理后對(duì)脊髓損傷的保護(hù)作用逐漸得到了業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注，目前已有相關(guān)研究成果，但關(guān)于丙泊酚后處理的給藥時(shí)間、給藥方式、給藥劑量等問題尚未完全闡明。在未來一段時(shí)間內(nèi)，應(yīng)該逐步拓寬丙泊酚后處理的臨床試驗(yàn)研究寬度與廣度，積極探究丙泊酚對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)的再生與修復(fù)作用。近些年來，分子水平脊髓保護(hù)機(jī)制已經(jīng)被逐步闡明，丙泊酚在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用面也越來越寬，其臨床價(jià)值也將越來越大。

[1] Miyanjif，F(xiàn)urlan JC，Aarabi B，et al.Acule cervical traumatic spinal cord injury；MR imaging fingings correlated with neurologic outcome-prospective study with 100 consecutive patients[J].Radiology，2007，243（3）：820-827.

[2] 段興威，李亞梅，應(yīng)洪亮，等.脊髓缺血再灌注損傷中血流量變化與組織病理學(xué)相關(guān)性研究[J].中國(guó)試驗(yàn)診斷學(xué)，2009，13（11）：1531-1534.

[3] 劉碧波，劉淼，張端端，等.脊髓缺血再灌注損傷延遲性癱瘓自由基和超氧化物歧化酶動(dòng)態(tài)變化[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2007，36（3）：265-268.

Evolvement in Study of the Protect Effect of Propofol on Spinal Cord is Chemia-Reperfusion Injury

Tang Rong1，2
（1.Wuhan university basic medical school，Wuhan Hubei 430071，China；2. Hubei nationalities college affiliated to the big hospital，Enshi Hubei 445000，China）

Tissue damages caused by ischemia is a major cause leading to some fatal diseases，including MI（myocardial infarction），cerebral apoplexy，and so on. During the salvage and treatment of the ischemic diseasess，medical scientists have gradually discovered the main factor causing tissue damage is not ischemia itself. Actually after the reinstatement of blood supply，excessive free radicals attack the cells that have gained new blood supply in the tissues，which ultimately lead to tissue damages.Tissue damages are closely related to the prognosis of the patients. So is the spinal cord injury. Make the pathogenetic mechanism of SCII clear，master the latest therapies as well as the research progress，and work to improve the prognosis of patients.

spinal cord ischemic reperfusion injury（scii）；propofol

唐榕，本科，醫(yī)師，研究方向：器官保護(hù)。