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        關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞的研究進展

        2017-03-15 04:34:09王呂蘭
        當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2017年11期
        關(guān)鍵詞:栓塞癌癥血栓

        王 霞,王呂蘭

        (1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院腫瘤科,江蘇 蘇州 215000;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦科,江蘇 南京 210004)

        關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞的研究進展

        王 霞1,王呂蘭2

        (1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院腫瘤科,江蘇 蘇州 215000;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦科,江蘇 南京 210004)

        靜脈血栓栓塞(VTE)是指包括深靜脈血栓形成和肺栓塞在內(nèi)的血栓栓塞性疾病。VTE是惡性腫瘤常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,是惡性腫瘤患者的第二大死因(死于惡性腫瘤是第一大原因)。本文主要對關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓的臨床研究進展做一綜述。

        惡性腫瘤;靜脈血栓

        靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是指包括深靜脈血栓形成和肺栓塞在內(nèi)的血栓栓塞性疾病。近年來,隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展及放化療、靶向治療、免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用,惡性腫瘤患者的預(yù)后得到明顯的改善,但惡性腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率反而增高。VTE是惡性腫瘤常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,是惡性腫瘤患者的第二大死因。本文主要對惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓的臨床研究進展做一綜述。

        1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

        盡管不同種族的人群發(fā)生VTE的主要遺傳學(xué)危險因素各不相同,但其發(fā)生此病主要的獲得性危險因素類似。罹患惡性腫瘤是發(fā)生VTE最重要的獲得性危險因素。約有16%~40%的VTE患者其發(fā)病與罹患惡性腫瘤有關(guān)[1]。惡性腫瘤相關(guān)性VTE患者的病情較重,其血栓易復(fù)發(fā),易合并出血性疾病,而且死亡率較高。在維也納癌癥與血栓研究(Vienna Cancer and Thrombosis Study ,CATS)中,研究人員對癌癥患者進行19個月的病情觀察,發(fā)現(xiàn)其VTE的累積發(fā)生率為7.4%[2]。意大利癌癥登記中心報道,罹患癌癥是對VTE患者全因死亡率和肺栓塞相關(guān)死亡率影響力最強的獨立危險因素[3]。在該研究中,在癌癥患者中有3%的人其死因與發(fā)生肺栓塞有關(guān)。與未合并VTE的癌癥患者相比,合并VTE的癌癥患者1年存活率顯著降低,預(yù)后變差。此外,合并VTE的癌癥患者消耗的醫(yī)療成本可提高約40%至50%[3]。一項基于87,409名韓國胃癌手術(shù)患者的研究顯示,對患者施行胃癌根治性手術(shù)后其有癥狀VTE的發(fā)生率為0.47%,轉(zhuǎn)移性胃癌患者VTE的兩年累積發(fā)病率為24.4%[4]。來自臺灣的一項包含497,180名惡性腫瘤患者的分析數(shù)據(jù)顯示,既往有VTE病史、40至80歲的女性患VTE的風(fēng)險較高[5]。

        2 分子機制

        血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷、處于高凝狀態(tài)是導(dǎo)致VTE的三大要素。惡性腫瘤相關(guān)性VTE的發(fā)生是一個復(fù)雜、由多因素參與的過程。目前,已知的可導(dǎo)致VTE的主要分子機制如下:1)腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子(tissue factor, TF)和腫瘤前凝血物質(zhì)(cancer procoagulant, CP)半胱氨酸蛋白酶、含有TF的微顆粒(TF+)等水平異常導(dǎo)致腫瘤患者的血液處于高凝狀態(tài)。TF是一種相對分子量為47×103的跨膜糖蛋白。它能與VII因子形成大分子復(fù)合體,進而激活I(lǐng)X因子和X因子,啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)。具有高水平TF+的癌癥患者VTE的累積發(fā)生率為27%,具有低水平TF+的癌癥患者VTE的累積發(fā)病率為7%[6]。2)腫瘤細(xì)胞或宿主細(xì)胞能產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α) 、白細(xì)胞介素1β (IL-1β)等多種炎性介質(zhì),或通過其腫瘤特異性抗原活化單核一巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β。這些細(xì)胞因子能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞TF和纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達(dá),減少血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá), 增強血管壁附著白細(xì)胞和血小板的能力,促進局部凝血因子的激活和血栓的形成。3)腫瘤細(xì)胞合成和分泌的炎性介質(zhì)可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,增高急性期蛋白(包括纖維蛋白原、凝血因子VIII和血管性血友病因子)的水平,激活血小板的功能,進而可促進血栓的形成。

        3 危險因素及評估模型

        3.1 腫瘤相關(guān)性危險因素

        導(dǎo)致VTE的腫瘤相關(guān)性危險因素包括腫瘤的原發(fā)部位、病理類型、分級和疾病分期及診斷后的時間。一般來說,最常合并VTE的腫瘤是胃癌和胰腺癌[3]。與局限期腫瘤患者相比,偏晚期腫瘤患者發(fā)生VTE的幾率顯著增高。在CATS的研究中,局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者在6個月內(nèi)VTE的累積發(fā)生率分別為2.1%、6.5%[7]。低分化腫瘤患者VTE的發(fā)生率約是高級腫瘤患者的兩倍,大多數(shù)患者發(fā)生VTE的時間在其確診患有腫瘤后的3~6個月內(nèi)[8]。

        3.2 患者相關(guān)性危險因素

        發(fā)生VTE的患者相關(guān)性危險因素包括患者的年齡、種族、體力狀況、肥胖情況、血栓史和存在其他基礎(chǔ)疾病等?;仡櫺匝芯康慕Y(jié)果顯示,>65歲是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的獨立危險因素。在腫瘤患者中,有VTE病史者其VTE的復(fù)發(fā)率會相應(yīng)增高[9]。體力狀況差的患者可因長期臥床,活動能力下降,血流瘀滯而增加發(fā)生VTE的風(fēng)險。此外,遺傳性血栓形成傾向也是癌癥相關(guān)性VTE的重要危險因素[10]。

        3.3 治療相關(guān)性危險因素

        對癌癥進行治療可增加患者VTE的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn),使用含鉑及阿霉素方案的進行化療、進行抗血管生成治療(如使用貝伐珠單抗等)、使用沙利度胺、激素、促紅細(xì)胞生成素進行治療和進行輸血治療等均會增加癌癥患者VTE的發(fā)生率[11]。此外,進行中心靜脈置管、進行手術(shù)和放療也與VTE的發(fā)生相關(guān)。

        3.4 風(fēng)險評估模型

        腫瘤、患者和治療三方面的多種因素相互作用,使臨床醫(yī)生難以識別VTE高風(fēng)險患者。因此,國內(nèi)外的專家學(xué)者試圖通過對臨床病例進行回顧性及前瞻性研究,開發(fā)包括風(fēng)險因素評分和生物標(biāo)志物檢測在內(nèi)的風(fēng)險評估模型,并用此評估模型預(yù)測和識別出最需要預(yù)防VTE的患者,以改善其預(yù)后及減輕其因罹患VTE而承受的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

        4 預(yù)防管理策略

        有效地預(yù)防和治療VTE可以減少腫瘤患者靜脈疾病的發(fā) 病率及因罹患VTE而導(dǎo) 致死亡的幾率。CLOT試驗[12]比較了將LWMH與華法林用于預(yù)防癌癥患者復(fù)發(fā)性VTE的功效。在LMWH組336例患者中,有27例患者發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE。在華法林組336例患者中,有53例患者發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE。與使用華法林相比,為癌癥患者使用LWMH等低分子量肝素進行治療可使其VTE的復(fù)發(fā)率降低52%。這些研究成果使皮下注射LMWH成為治療和預(yù)防惡性腫瘤相關(guān)性VTE的一線用藥方案。2010年,中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)制定了《中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識》。2015年,在經(jīng)歷了5年多的臨床實踐后,CSCO對該指南進行了更新,更新內(nèi)容是:1)鼓勵對腫瘤住院患者進行發(fā)生VTE風(fēng)險的評估。2)對高?;颊?、無進行抗凝治療禁忌證的患者,應(yīng)將進行抗凝治療序貫在其整個住院期間。3)應(yīng)為高危腫瘤手術(shù)患者延長進行VTE預(yù)防性治療的時間。4)對于接受高凝化療的門診腫瘤患者,應(yīng)考慮對其進行VTE的預(yù)防性治療。惡性腫瘤患者一旦并發(fā)血栓,不僅會在其接受治療的過程中產(chǎn)生較多不良后果(如發(fā)生出血、多種藥物發(fā)生相互作用、治療難度增高、生活質(zhì)量下降及醫(yī)療資源消耗增多等),而且可能導(dǎo)致對患者進行抗腫瘤治療失敗、延誤其進行治療的時機、縮短其生存時間。

        5 展望

        如何確定適合進行預(yù)防性抗凝治療的患者,進而對其進行精準(zhǔn)的治療是目前臨床工作中面臨的一大挑戰(zhàn)。建立風(fēng)險評估模型可使低風(fēng)險VTE腫瘤患者避免使用不必要的藥物預(yù)防血栓或出血性并發(fā)癥,并能更及時發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險的VTE患者,進而對其進行預(yù)防性治療。從2008年起,國外已報道多個風(fēng)險分層評估模型。西方人群和我國人群惡性腫瘤的發(fā)病率、發(fā)病種類的差異及治療模式各不相同。構(gòu)建一個適合我國惡性腫瘤患者使用、臨床可操作性強、可方便快捷地從惡性腫瘤患者中篩選出VTE高危型患者的風(fēng)險評估模型,進而對其實施及時、精準(zhǔn)的干預(yù),減少其血栓形成及出血性并發(fā)癥的發(fā)生率,在降低腫瘤合并VTE患者的病死率、改善其預(yù)后方面具有重要的臨床價值。

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